Загрузил vasilina290797

3. Ниязов

реклама
Доклинические исследования
новых лекарственных
препаратов
Определения
Доклиническое/неклиническое исследование
▪ Доклиническое исследование медицинской и экологической безопасности (ОЭСР)
- эксперимент или серия экспериментов, в которых испытуемый объект подвергают изучению в
лабораторных условиях и условиях окружающей среды, чтобы получить данные о свойствах
объекта и (или) его безопасности и представить их на рассмотрение соответствующим
уполномоченным органам
▪ Доклиническое исследование лекарственного препарата для медицинского применения
- исследование, субъектом которого является любой объект живого или неживого мира, за
исключением человека, но которое направлено на установление безопасности и эффективности
такого лекарственного препарата у человека
Цели доклинических исследований
▪ Проверка биологического действия веществ
▪ Определение биологически активных доз веществ
▪ Выбор потенциальной стартовой дозы, режима повышения дозы, диапазона
безопасных доз и режима дозирования действующего вещества в клинических
исследованиях
▪ Установление выполнимости предлагаемого клинического пути введения и его
приемлемой безопасности
▪ Обоснование критериев отбора пациентов
▪ Определение физиологических параметров, подлежащих контролю в ходе клинического
наблюдения
▪ Выявление потенциальных рисков для здоровья населения
- для населения в целом, ухаживающих лиц, членов семьи, близких и интимных контактов
FDA (2013). Guidance for Industry: Preclinical Assessment of Investigational Cellular and Gene Therapy Products
Классификация доклинических исследований (1/2)
▪ По цели
- фармакологические и токсикологические
▪ По получаемому результату
- пилотные (поисковые, разведочные) и опорные
▪ По используемой модели
- in vitro, in vivo, in silico
▪ По GLP-статусу
- соответствующие GLP и не соответствующие GLP
Классификация доклинических исследований (2/2)
▪ Фармакологические
- Фармакодинамические
› Первичная (основная) фармакодинамика
› Вторичная (второстепенная) фармакодинамика
› Фармакологическая безопасность
▪ Исследование лекарственной зависимости
› Фармакодинамические лекарственные
взаимодействия
- Фармакокинетические
›
›
›
›
›
Абсорбция
Распределение и биораспределение
Метаболизм
Выведение
Фармакокинетические лекарственные
взаимодействия
▪ Токсикологические
- Общие виды токсичности
›
›
›
›
Общетоксические свойства
Генотоксичность
Канцерогенность
Репродуктивная и онтогенетическая токсичность
- Специфические виды токсичности
›
›
›
›
›
›
Местная переносимость
Иммунотоксичность
Фотобезопасность
Эндокринотоксичность
Токсичность для неполовозрелых животных
Туморогенность и др.
- Токсикокинетика
- Исследования экологической безопасности
Классификация испытуемых материалов
▪ Действующее вещество (фармацевтическая субстанция)
▪ Метаболиты действующего вещества
▪ Примеси
▪ Вспомогательные вещества
▪ Лекарственный препарат, вводимый человеку, редко является объектом испытания в
доклинических исследованиях
Отдельные виды
доклинических
исследований
Фармакологические исследования
Фармакодинамические исследования
▪ Первичная (основная) фармакодинамика
- Изучение механизма действия: терапевтического, профилактического и диагностического при
рассматриваемом показании к применению
▪ Вторичная (второстепенная) фармакодинамика
- Изучение остальных рецептор-опосредованных действий лекарственного препарата, не связанных
с его показанием к применению
▪ Фармакологическая безопасность
- Изучение безопасности избыточного рецептор-опосредованного действия
▪ Фармакодинамические лекарственные взаимодействия
- Изучение совместного влияния нескольких лекарственных препаратов на фармакологическое
действие
Исследования фармакологической безопасности
▪ Цели
- выявление нежелательных фармакодинамических свойств
вещества, которые могут оказаться значимыми для
безопасности человека
- оценка нежелательных фармакодинамических и (или)
патофизиологических эффектов вещества, выявленных в ходе
токсикологических и (или) клинических исследований
- изучение механизма реализации наблюдавшихся и (или)
подозреваемых нежелательных фармакодинамических
эффектов
▪ Основная батарея тестов
- центральная нервная система
- сердечно-сосудистая система
- дыхательная системы
▪ Дополнительные исследования
- мочевыделительная система
- автономная нервная система
- пищеварительная система и др.
Фармакокинетические исследования
▪ Исследования абсорбции и биофармацевтических
свойств
▪ Исследования распределения
▪ Исследования метаболизма
▪ Исследования выведения
▪ Исследования фармакокинетических лекарственных
взаимодействий
Отдельные виды
доклинических
исследований
Стандартные токсикологические испытания
Исследования общетоксических свойств
▪ Острая токсичность
- вводится 1 доза
▪ Токсичность при многократном введении
- Подострая токсичность
› 14-28 дней (4 недели)
- Субхроническая токсичность
› 29-90 дней (13 недель)
- Хроническая токсичность
› более 90 дней (>13 недель)
Исследования острой токсичности
▪ Исследования токсичности при однократном
введения проводятся с целью качественной и
количественной характеристики токсических реакций,
возникающих после однократного введения вещества
или комбинации веществ
▪ Сведения получают в экспериментах с
использованием, по меньшей мере, двух видов
животных
▪ Если информацию об острых реакциях можно
получить в других токсикологических исследованиях,
то самостоятельные исследования острой
токсичности не проводят
Токсичность при многократном введении
▪ Направлены на выявление всех
физиологических и анатомо-патологических
изменений, обусловленных многократным
введением испытуемого вещества или
комбинации вещества, а также для
установления, каким образом указанные
изменения соотносятся с дозой
▪ Изучают токсические, а не терапевтические
дозы
▪ Продолжительность определяется
длительностью клинического применения
лекарственного препарата, а также
нахождением действующего вещества и его
метаболитов в организме человека
▪ Исследования токсичности при многократном
Исследования генотоксичности
▪ In vitro и in vivo испытания, направленные на
обнаружение соединений, индуцирующих
повреждение генетического материала за счет
различных механизмов
▪ Позволяют выявить вред в отношении повреждения
ДНК и ее репарации
▪ Генотоксичные вещества могут приводить к
канцерогенезу и наследственным нарушениям, если
поражается ДНК генеративных линий
▪ Классификация
- исследования мутагенности
- исследования кластогенности
- исследования анеуплоидии
Исследования канцерогенности
▪ Исследования канцерогенности проводятся для
выявления туморогенного потенциала у животных и
оценки соответствующего риска у человека
▪ Данный вид исследований необходим для
лекарственных препаратов, планируемых для
длительного применения (непрерывно в течение 6
месяцев), либо принимаемых повторными курсами,
например, при лечении хронических заболеваний
- аллергический ринит, депрессия, тревога
▪ Стандартные исследования проводятся в течение 2
лет на грызунах
Онтогенетическая и репродуктивная токсичность
▪ Цель проведения исследований репродуктивной
токсичности – обнаружение любого влияния одного
или более действующих веществ на репродукцию
млекопитающих
▪ Шесть стадий развития по ICH от A до F
▪ Три основных вида исследований
- фертильность и раннее эмбриональное развитие перед
имплантацией: стадии A и B
- изучение влияния на пре- и постнатальное развитие,
включая материнскую функцию: стадии C-F
- изучение влияния на эмбрио-фетальное развитие: стадии C
иD
Отдельные виды
доклинических
исследований
Исследования специфических видов токсичности
Исследование местной переносимости
▪ Неудачный синоним – местнораздражающее
действие
▪ Разновидность исследования специфической
токсичности
▪ Лекарственные препараты, принимаемые внутрь, не
подлежат изучению в испытании на местную
переносимость
▪ Конечные точки местной переносимости
целесообразно изучать в рамках исследований
общетоксических свойств
Иммунотоксичность
▪ Основные проявления иммунотоксичности
- Иммунодепрессия
› Снижение резистентности к инфекционным и опухолевым заболеваниям
- Иммуноактивация
› Аутоиммунные заболевания
› Гиперчувствительность
▪ В случае иммуномодуляторов (иммунодепрессантов и
иммуностимуляторов) реакции иммунотоксичности
являются проявлениями фармакодинамических свойств
▪ Предварительный анализ потенциального нежелательного
влияния на иммунную систему проводится в рамках
исследований общетоксических свойств
▪ В случае выявления сигнала в исследованиях
общетоксических свойств проводятся прицельные
испытания на иммунотоксичности
Фотобезопасность
▪ Классификация фотосенсибилизирующих эффектов, связанных со светом
- Фототоксичность (фотораздражение)
› острая вызванная светом реакция на фотореактивное химическое соединение
- Фотоаллергенность
› иммунологически опосредованная реакция на химическое соединение, инициированное образованием
фотопродуктов после фотохимической реакции
- Фотогенотоксичность и фотоканцерогенность
› испытания в отношении лекарственных препаратов в настоящее время признаны нецелесообразными
▪ Целесообразность и сроки проведения испытания на фотобезопасность определяются
-
фотохимическими свойствами молекулы
сведениями о фототоксическом потенциале химически родственных соединений
распределением в тканях
клиническими или доклиническими проявлениями, свидетельствующими о фототоксичности
Прочие виды токсичности
▪ Эндокринотоксичность
▪ Токсичность для неполовозрелых животных
▪ Туморогенность
▪ Потенциал лекарственной зависимости
- Разновидность фармакологической безопасности
▪ Офтальмотоксичность
▪ Изучение безопасности метаболитов
▪ Антигенность
▪ Квалификация примесей
Токсикокинетический анализ
▪ Достижение токсических доз – обязательное условие
проведения доклинических исследований безопасности
▪ При введении токсических доз системная токсическая
экспозиция может не достигаться. Причины
-
половые различия между особями
низкое качество исследуемого материала
недостаточная абсорбция при планируемом пути введения
выраженный метаболизм
высокая иммуногенность и другими причинами
▪ Доклинические исследования безопасности должны
предусматривать токсикокинетический анализ
▪ Токсикокинетический анализ позволяет убедить в
достаточной биодоступности испытуемого материала
▪ Биоаналитические методы токсикокинетического анализа
подлежат валидации
Отдельные группы
лекарственных
препаратов
Биологические препараты и комбинированные препараты
Биотехнологические лекарственные препараты
▪ Токсическое действие опосредуется избыточными
фармакодинамическими эффектами и
иммуногенностью
▪ Токсикологические исследования только на
релевантных видах животных
- возможны трансгенные, knock-out’ные и knock-in’ные
животные, а также ксенотрансплантатные модели
▪ Фармакологическая безопасность изучается в рамках
исследований общетоксических свойств
▪ Обязательная оценка иммуногенности
▪ Изучать генотоксичность не требуется
Комбинированные лекарственные препараты
▪ Виды комбинаций
- фиксированная комбинация
- набор
- комбинированный режим дозирования
▪ Изученность комбинации
- два или более вещества, находящихся на поздней стадии разработки
› соединения со значительным опытом клинического применения, т.е. III фаза исследований и (или)
зарегистрированные
- одно или более веществ, находящихся на поздней стадии разработки, и одно или более веществ,
находящихся на ранней стадии разработки
› соединения с ограниченным клиническим опытом, т.е. II фаза и меньше
- несколько веществ, находящихся на ранней стадии разработки
Иллюстративный пример
Вортиоксетин
Вортиоксетин
▪ Антидепрессант для лечения большого
депрессивного расстройства у взрослых
▪ Фармакологические свойства
- прямая модуляция активности серотониновых рецепторов
- ингибирование переносчика серотонина
▪ Профиль связывания с рецепторами в ЦНС
-
антагонист 5-HT3, 5-HT7 и 5-HT1D-серотониновых рецептов
частичный агонист 5-HT1B-серотониновых рецептов
агонист 5-HT1A-серотониновых рецептов
ингибитор переносчика серотонина
Фармакологические исследования
▪ Первичная фармакодинамика
- in vitro исследования на рекомбинантных клеточных линиях
человека и крысы
- in vivo исследования поведения
› 9 моделей, 2 вида животных
▪ Вторичная фармакодинамика
- 4 модели, 2 вида животных
▪ Фармакологическая безопасность
- in vitro испытания
- In vivo исследования
▪ Фармакодинамические лекарственные
взаимодействия
- не проводились
Фармакокинетические исследования
▪ In vitro исследования
- материал от 3 видов животных
▪ In vivo исследования
- использовались 3 вида животных, отличных от in vitro
исследований
▪ Исследуемые объекты
- вортиоксетин, 2 метаболита
▪ Исследования абсорбции и биодоступности
- 2 вида животных
▪ Исследования распределения
Токсикологические исследования
▪ Основные виды животных
- крысы (грызуны) и собаки (не-грызуны)
▪ Общетоксические свойства
- острая токсичность, 2-, 4-, 13-, 26- и 52-недельные
исследования
▪ Генотоксичность
▪ Канцерогенность
▪ Репродуктивная токсичность
▪ Ювенильная токсичность
▪ Исследования экологической безопасности
Спасибо!
Скачать