Генетическая карта здоровья 9

Генетическая карта
здоровья
Пациент: 9
Пол: мужской; 1961 г.р.
Используемые термины
OR (odds ratio) – Отношение шансов. Определяется как шансы развития исхода при воздействии
фактора риска, деленные на шансы развития исхода без воздействия фактора риска. В данном
случае используется для оценки шансов развития того или иного клинического состояния в
зависимости от генотипа индивидуума. OR>1 соответствует увеличению риска развития
анализируемого исхода, OR<1 – снижению риска.
АЛЛЕЛЬ (от греч. allelon - друг друга, взаимно) - один из возможных вариантов гена. Все гены
соматических клеток, за исключением генов, расположенных в половых хромосомах, представлены
двумя аллелями, один из которых унаследован от отца, а другой – от матери. Здесь, в узком
смысле, используется для обозначения определенного варианта полиморфного гена.
ГЕН (греч. genos - род, рождение, происхождение) - материальный носитель наследственной
информации, представляющей из себя участок ДНК, несущий целостную информацию о строении
и особенностях синтеза одной молекулы белка.
ГЕНЕТИЧЕСКИЙ ПОЛИМОРФИЗМ – здесь, участок гена для которого в популяции существует
более одного варианта нуклеотидной последовательности. Наиболее часто встречаются
однонуклеотидные полиморфизмы (SNP от single nucleotide polymorphism) – замена одного
нуклеотида на другой в конкретной точке генома.
ГЕНОТИП (греч. genos - род, рождение, происхождение + typos - отпечаток, образец, тип) - (здесь,
в узком смысле) генетическая информация, содержащаяся в паре родительских аллелей какоголибо гена у данного индивидуума.
ГЕТЕРОЗИГОТНЫЙ ГЕНОТИП (ГЕТЕРОЗИГОТНОЕ СОСТОЯНИЕ ГЕНА) – генотип, содержащий
разные аллели одного гена.
Гиперергия (от греч. hyper — сверх, чрезмерно и ergon — действие), усиление реактивности
организма.
ГОМОЗИГОТНЫЙ ГЕНОТИП (ГОМОЗИГОТНОЕ СОСТОЯНИЕ ГЕНА) – генотип, содержащий
одинаковые аллели одного гена.
МУЛЬТИФАКТОРИАЛЬНЫЕ
БОЛЕЗНИ
(БОЛЕЗНИ
С
НАСЛЕДСТВЕННОЙ
ПРЕДРАСПОЛОЖЕННОСТЬЮ) — болезни, которые развиваются в результате взаимодействия
определённых генетических факторов и специфических воздействий факторов окружающей среды.
НУКЛЕОТИД - единичное звено молекулы ДНК. Существуют четыре типа нуклеотидов, сочетание
которых формирует нуклеотидную последовательность ДНК: А (аденин), G (гуанин), Т (тимин), C
(цитозин).
ФАКТОРЫ РИСКА - общее название факторов, не являющихся непосредственной причиной
определенной болезни, но увеличивающих вероятность ее возникновения. Подразделяются на
модифицируемые (поведенческие) и немодифицируемые (физиологические).
ФЕНОТИП (от греч. phainon - обнаруживающий, являющийся и typos - отпечаток) - обозначает всю
совокупность проявлений генотипа (общий облик организма), а в узком - отдельные признаки
(фены), контролируемые определёнными генами. Понятие фенотип распространяется на любые
признаки организма, начиная от первичных продуктов действия генов - молекул РНК и
полипептидов и кончая особенностями внешнего строения, физиологических процессов,
поведения и т.д. Фенотип формируется на основе взаимодействия генотипа и ряда факторов
внешней среды.
2
Формат представления результатов генетического тестирования
Генетическое тестирование проводится по т.н. «пакетам» - наборам
полиморфизмов, ассоциированных с определенной клинической ситуацией. Результаты
генетического тестирования пациента представлены в табличном виде.
В левом столбце указан анализируемый полиморфизм (вариабельный участок
гена), который обозначается следующим образом:
NR3C1: 1220 A>G (N363S), где
NR3C1 - международное обозначение гена
1220 A>G – обозначение нуклеотидной замены (т.е. замена аденина (A) на гуанин(G) в
1220 позиции от начала гена). Если в литературе встречается другое обозначение
данного полиморфизма (в данном случае по аминокислотной замене N363S, т.е. замена в
молекуле белка Аспарагина (N) на Серин (S) в 363 позиции), то оно приводится в скобках.
В графе «Генотип пациента» указан генотип пациента по данному полиморфизму,
выявленный в процессе молекулярно-генетического исследования. Генотип представлен
в виде двух аллелей, обозначаемых по нуклеотидному основанию, находящемуся в
данной позиции. Генотип AA в данном случае соответствует гомозиготному состоянию по
аллелю 1220A, т.е. генотип пациента 1220AA или просто AA. При этом аллель А (1220A)
соответствует фенотипу 363N. Это означает, что данный аллель кодирует белковую
молекулу с аспарагином в 363 позиции (363N). Таким образом, при гомозиготом генотипе
1220AA в организме будут синтезироваться только белковые молекулы 363N. Такой
фенотип обозначают как гомозигота 363NN.
В графе «особенности» знаком  отмечены варианты, которые связаны с теми
или иными фенотипическими особенностями. Полная информация об этих
полиморфизмах приведена в разделе «сведения об обнаруженных полиморфизмах».
В столбце «Комментарий» кратко представлены основные проявления, связанные
с данным вариантом генотипа, применительно к указанной проблеме. Полная
информация обо всех проявлениях данного полиморфизма при различных генотипах и
для разных групп пациентов приведена в разделе «сведения об обнаруженных
полиморфизмах».
3
Вниманию пациентов
Мы гарантируем конфиденциальность Ваших личных медицинских данных, включая
информацию, полученную в результате генетического тестирования. Обращаем Ваше
внимание, что предоставление юридической защиты в этой области является фактором
исключительной важности.
Просим учесть, что обнаруженные генетические особенности Вашего организма,
обозначенные как факторы риска, не означают наличия или отсутствия указанного
заболевания.
Персональный результат генетического исследования должен передаваться Вам
только после предварительных разъяснений и консультирования с врачом. Оценка
значимости генетических особенностей Вашего организма находится в исключительной
компетенции лечащего врача и может быть произведена только на основании всей
совокупности знаний о Вашем здоровье и образе жизни.
Только Ваш лечащий врач может ответить на вопрос: необходимы ли
дополнительные исследования (и, если да, то какие), необходимо ли изменение образа
жизни или лечение.
4
Итоговая таблица по результатам генетического тестирования
Оценка риска
Пакет исследований
Пониженный
Популяционный
Повышенный

Предрасположенность к диабету
Риск атеросклероза и ИБС,
предрасположенность к дислипидемии

Предрасположенность к гипертонии

Риск нарушений системы свертывания
крови

Предрасположенность к бронхиальной
астме

Генетическая обусловленность силы
воспалительной реакции
Высокий

Предрасположенность к остеопорозу

Предрасположенность к пародонтозу

5
Медицинский отчет
Развернутое генетическое обследование для мужчины
Полиморфизм
Генотип
VDR: 283 A>G (Bsml) (Рецептор
витамина Д)
COL2A1: C>A (Коллаген тип II
альфа 1)
COL1A1: -1997 G>T (Коллаген тип I
альфа 1)
G/A
CYP1B1:
1449
G>A
(R368H)
(Цитохром
P450,
семейство
1,
подсемейство B, полипептид 1)
IL1A: -889 C>T (Интерлейкин 1A)
G/G
Требует
внимания

Увеличение риска переломов
OR=1.5
Без особенностей

Остеопороз
Слабая ассоциация со снижением
минеральной плотности костей
Без особенностей
C/C
C/A
Без особенностей
C/C
C/C
G/A

C/C

A/G

ACE: 287 bp I/D (Ангиотензинпревращающий фермент)
Ins/Del

AGTR1: 1166 A>C (Рецептор 1-го
типа для ангиотензина II)
A/A

AGTR2: 1675 G>A (Рецептор 2-го
типа для ангиотензина II)
CYP11B2: -344 C>T (Цитохром
P450, семейство 11, подсемейство B,
полипептид
2
(Альдостерон
синтетаза))
G/G
MTHFR: 677 C>T (Ala222Val)
(Метилентетрагидрофолатредуктаза)
C/C
IL1B: 3953 C>T (Интерлейкин 1B)
IL1B: -511 C>T (Интерлейкин 1B)
SREBF2: 1784 G>C (Ala595Gly)
(Фактор
транскрипции
связи
с
элементом стерола - sterol regulatory
element-binding protein 1 )
PON1:
A>G
(Gln192Arg)
(Параоксоназа 1)
T/T
Комментарий
Без особенностей
Хронические заболевания
периодонта
Системный склероз OR=3.1
Риск раннего развития инфаркта
миокарда OR=1.63
Сердечно-сосудистые
заболевания OR=2
Риск раннего развития инфаркта
миокарда
Ишемический инсульт OR=1.58
Аневризма аорты
Эффективность ингибиторов
ангиотензин-превращающего
фермента
Ишемический инсульт OR=1.6
Устойчивость к
антигипертонической терапии
Без особенностей

Солезависимая артериальная
гипертензия OR=2.21
Раннее возникновение острого
инфаркта миокарда
Без особенностей
Повышенная потребность в
фолатах
Риск онкологических
заболеваний
Гипергомоцистеинемия OR=6.28
Риск сердечно-сосудистых
заболеваний
Гипергомоцистеинемия OR=6.28
Риск сердечно-сосудистых
заболеваний
MTHFR: 1298 A>C (Glu429Ala)
(Метилентетрагидрофолатредуктаза)
C/C

MTR:
2756
A>G
(Метионин синтетаза)
(Asp919Gly)
A/G

MTRR:
66
A>G
(Ile22Met)
(Метионин-синтетаза-редуктаза )
G/G

FGB: -455 G>A (Фибриноген betaсубъединица,
коагуляционный
фактор I)
A/A

F2: 20210 G>A
(Протромбин,
коагуляционный фактор II )
F5: 1691 G>A (Arg506Gln) Лейден
мутация (Коагуляционный фактор V)
ITGA2:
807
C>T
(F224F)
(Гликопротеин Ia (VLA-2 рецептор))
ITGB3:
1565 T>C
(Leu33Pro)
(Гликопротеин IIIa (GpIIIa), интегрин
бета-3
(тромбоцитарный рецептор
фибриногена))
FTO: T>A (IVS1) (Ген, связанный с
ожирением)
G/G
Без особенностей
G/G
Без особенностей
C/C
Без особенностей
T/T
Без особенностей
LPA:
T>C
(I4399M)
(Аполипопротеин A, Lp(a))
IL6: -174 G>C (Интерлейкин 6)
T/T
Склонность к гиперкоагуляции
Лакунарные инфаркты
церебральных сосудов (OR>2.6)
Инфаркт миокарда

Ожирение
Диабет II OR=1.3-1.4
Без особенностей
G/C

IL10: -1082 G>A (Интерлейкин 10)
G/A

PPARG: 34 C>G (Pro12Ala) (Гаммарецептор,
активируеый
пролифераторами пероксисом)
TCF7L2: C>T (IVS3) (Ядерный
рецептор
бета-катенина,
аналог
транскрипционного фактора 7)
TCF7L2: G>T (IVS4) (Ядерный
рецептор
бета-катенина,
аналог
транскрипционного фактора 7)
IL4: -589 C>T (Интерлейкин 4)
C/C
Воспалительный ответ
сбалансирован
Остеоартрит
Воспалительный ответ
сбалансирован
Склонность к Th-2 ответу
Бронхиальная астма
Ассоциация с быстрой
прогрессией гломерулонефрита
Долгожительство
Без особенностей
IL4: -33 C/T (Интерлейкин 4)
T/A
C/T

Диабет 2 типа OR=2
G/T

Диабет 2 типа OR=1.4
C/C
C/C
Без особенностей
Без особенностей
IL4R: +1902 A>G (Gln576Arg)
(Рецептор интерлейкина 4)
A/G

Атопическая бронхиальная астма
у взрослых
Тяжелая степень обструкции
OR=8.2
Заключение по результатам тестирования:









Основные проблемы, выявленные при данном исследовании:
Высокий риск сердечно-сосудистых заболеваний обусловлен сочетанием
различных
генетических
факторов
риска,
главным
образом,
предрасположенностью к атеросклерозу на фоне склонности к тромбофилии.
Имеется предрасположенность к дислипидемиям. При данном генотипе возможно
ранее развитие инфаркта миокарда.
Склонность к гипергомоцистеинемии и дефицит фолатов в пище являются
независимыми
факторами
риска
развития
сердечно-сосудистых
и
дополнительным фактором риска онкологических заболеваний.
Повышен риск развития солезависимой артериальной гипертензии, что также
является фактором риска развития сердечно-сосудистых заболеваний. В случае
развития заболевания повышен риск устойчивости к стандартной терапии.
Повышен риск развития ишемического инсульта и аневризмы аорты.
Повышенный риск тромбообразования за счет предрасположенности к
повышению уровня фибриногена. Повышен риск развития инфаркта миокарда и
лакунарного инфаркта церебральных сосудов.
Повышен риск развития атопической бронхиальной астмы, в том числе во
взрослом возрасте. В случае развития заболевания ожидается тяжелая степень
обструкции.
Курение
дополнительно
увеличивает
риск
поляризации
воспалительного ответа по Th-2 пути и связано с ухудшением функций легких при
данном генотипе.
Повышен риск развития диабета второго типа.
Незначительно повышенный риск снижения минеральной плотности костей и
увеличение риска переломов. Повышен риск системного склероза. Незначительно
повышенный риск остеоартрита.
Повышен риск хронических заболеваний периодонта. При данном генотипе
курение является дополнительным фактором риска развития пародонтита.
Воспалительный
ответ
сбалансирован.
Склонность
к
поляризации
воспалительного ответа по Th-2 пути. Имеется ассоциация с быстрой прогрессией
гломерулонефрита. При данном генотипе характерно долгожительство.
Рекомендуемые дополнительные исследования:
 Контроль артериального давления
 Контроль массы миокарда и относительной толщины стенки левого
желудочка
 Определение уровня гомоцистеина
 Определение уровня фибриногена
 Контроль уровня альдостерона
 Контроль уровня общего холестерина
 Контроль уровня глюкозы в крови
 Мониторинг биохимических маркеров костного синтеза и костной резорбции.
 Оценка функции внешнего дыхания.
 Контроль сывороточного уровня IgE
9
Практические рекомендации:
 Т.к. повышенная масса тела на фоне данного генотипа может увеличивать
риск развития диабета 2-го типа, рекомендуется контроль индекса массы
тела (ИМТ). В норме ИМТ должен быть от 20,0 до 25,9
 Богатая фолатами диета. Продукты, содержащие фолиевую кислоту: темнозеленые овощи с листьями (шпинат, салат-латук, спаржа), морковь, дрожжи,
печень, яичный желток, сыр, дыня, абрикосы, тыква, авокадо, бобы,
цельная пшеничная и темная ржаная мука.
 Существуют эпидемиологические доказательства того, что достаточное
содержание фолатов в диете уменьшает риск развития определенных
опухолей.
 Не рекомендуется вегетарианство и злоупотребление кофе (более 5 чашек
в день).
 Диета с ограничением соли при данном генотипе может благоприятно
сказываться на уровне артериального давления.
 Препараты кальция и витамина Д.
 Регулярное наблюдение у стоматолога.
 Физическая активность является протективным фактором снижения
минеральной плотности кости в данной ситуации.
 Несбалансированная диета с низким содержанием кальция и фосфора,
курение,
употребление
алкоголя
и
избыточный
вес
являются
дополнительными факторами риска снижения минеральной плотности при
данном генотипе.
 Умеренные физические нагрузки способны значительно снизить риск
развития диабета 2 типа (физические нагрузки при наличии генетической
предрасположенности к развитию сахарного диабета 2 типа способны
снизить риск заболевания на 65%, а применение гипогликемического
препарата лишь на 18%).
 Курение дополнительно увеличивает риск поляризации воспалительного
ответа по Th-2 пути и связано с ухудшением функций легких при данном
генотипе
 Не рекомендуется прием препаратов, снижающих уровень фолиевой
кислоты в сыворотке крови: аспирин, бисептол, противосудорожные
средства и др.
 При данном генотипе применение β-блокаторов и ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента повышает выживаемость при
застойной
сердечной недостаточности.
 В случае возникновения артериальной гипертензии ожидается хороший
эффект от блокаторов альдостерона.
10
Научный отчет
Данные об обнаруженных полиморфизмах.
VDR
Рецептор витамина D – внутриядерный гормон-рецептор для витамина D3. Этот рецептор
способен изменять экспрессию генов, вовлеченных в гомеостаз кальция и иммунный
ответ.
Рисунок 1. Молекулярные механизмы действия витамина D3 на организм человека [1]
Синтез остеокальцина, самого главного неколлагенового протеина костей, индуцируется
кальцитриолом, активной гормональной формой витамина Д, через рецептор к витамину
Д (VDR).
Полиморфизм: 283 A>G (Bsml)
G (b): BsmI+; A (B): BsmI-
Вариант A (обозначаемый также «B» или BsmI-) связан с повышенной экспрессией гена и
повышает сывороточный уровень 1,25(OH)2D по сравнению с вариантом G («b» или
BsmI+) [2, 3].
Данный полиморфизм имеет выраженное неравновесное сцепление с рядом других
функциональных полиморфизмов ApaI,TaqI, и poly-A
11
В европейских популяциях оба аллеля встречаются примерно с равной частотой, в
азиатской преобладает G.
По данным метаанализа генотип GG ассоциирован с повышенной хрупкостью костей [4]
Показано, что данный полиморфизм влияет на эффективность антирезорбтивной терапии
у постменопаузальных женщин [5].
Клинические проявления

Показана связь G-аллеля с низкой минеральной плотностью костей у
мужчин [6].

В гетерозиготном состоянии увеличивает общий риск переломов в 1.5
раза [7].

Аллель G является фактором риска идиопатического юношеского
сколиоза [8]. Одним из возможных механизмов является снижение
минеральной плотности костей поясничного отдела.

Ранние данные о связи полиморфизмов гена VDR с диабетом 1 типа не
нашли подтверждения в более поздних исследованиях [9].

Незначительное повышение риска рака молочной железы.

G аллель является
заболеваний почек [10]
протективным
фактором
для
хронических
COL1A1
альфа-1-цепь белка коллагена 1 типа. Коллаген представляет собой белковую основу
соединительных тканей, в том числе костной. Молекулы коллагена состоят из трёх
полипептидных цепей, закрученных в спирали. Благодаря коллагену костная ткань
сочетает твердость и прочность с гибкостью и эластичностью. Коллаген синтезируют и
секретируют многие клетки, но главными продуцентами являются клетки фибробластного
ряда соединительной ткани.
Полиморфизм Sp1: -1997 G>T
Полиморфизм находится в области прикрепления фактора транскрипции Sp1 и
определяет уровень экспрессии коллагена I-alpha.
Клинические проявления

Остеопороз: уровень доказательности В

Снижение минеральной плотности кости.
Отмечают снижение минеральной плотности кости у носителей -1997
Т [11], большинство авторов сходятся во мнении, что повышенная
12
хрупкость кости
плотности [12, 13].
является
следствием
снижения
минеральной
Дополнительные факторы риска
 низкое содержание кальция и фосфора в пище (вегетарианство,
несбалансированная диета)
 курение и употребление алкоголя
 избыточный вес
 астеничность скелета
 Недостаточная физическая активность (особенно в препубертате и
пубертате)
IL1B
IL-1b является преобладающей формой IL-1, который относится к группе
провоспалительных цитокинов. Под этим названием объединены два белка (IL-1a, IL-1b) с
молекулярной массой 17,5 кДа, секретируемые фагоцитирующими мононуклеарами
различной тканевой локализации.
IL-1b - многофункциональный цитокин с широким спектром действия, играющий ключевую
роль в развитии и регуляции неспецифической защиты и специфического иммунитета. Он
одним из первых включается в ответную защитную реакцию организма при действии
патогенных факторов. Синтезируется и выделяется преимущественно макрофагами и
моноцитами. В его продукции могут принимать участие лимфоциты, фибробласты.
Клетками-мишенями этого цитокина являются иммунокомпетентные, эндотелиальные,
эпителиальные клетки, фибробласты и др. Он стимулирует и регулирует воспалительные
и иммунные процессы, активирует нейтрофилы, Т- и В-лимфоциты, стимулирует синтез
белков острой фазы, повышает фагоцитоз, гемопоэз, проницаемость сосудистой стенки,
цитотоксическую и бактерицидную активность, стимулирует продукцию АКТГ и
высвобождение IL-2. IL-1 участвует в регуляции температуры тела, его повышенная
продукция приводит к развитию лихорадки. Действуя как местный индикатор воспаления,
IL-1 способствует выбросу гистамина, плазминогена, эйкозаноидов и свободных
радикалов клетками воспалительного инфильтрата.
Показано, что макролиды снижают продукцию IL-1B [14-16]
Полиморфизм -511 T>C
Клинические проявления

По данным мета-анализа
заболеваниями периодонта.

Системный склероз OR=3.1 для носителей T-аллеля [18].
[17]
ассоциирован
с
хроническими
13
SREBF2
Фактор транскрипции связи с элементом стерола контролирует клеточный метаболизм
холестерина и жирных кислот, играет ключевую роль в гомеостазе холестерина, путем
активации LDL- рецептор-опосредованного захвата холестерина плазмы.
Гомеостаз липидов в клетках животных осуществляется семейством транскрипционных
факторов, называемых SREBP (sterol regulatory element binding protein) [19]. SREBP
образуется из предшественника — preSREBP [20]. Скорость перехода предшественника в
активную форму зависит от концентрации холестерина, и при его высоком уровне эта
реакция подавляется [21]. Таким образом, активность генов мевалонатного пути
биосинтеза холестерина
регулируется по механизму обратной связи: чем выше
концентрация холестерина, тем ниже активность фактора SREBP.
Полиморфизм: 1784 G>C (Ala595Gly)
У европейцев аллель C(Ala) встречается с частотой 25-30%.
У пациентов с гиперхолистеринемией степень повышения общего холестерина
пропорциональна количеству аллелей C(Ala). При нормальном уровне общего
холестерина различий между гомо- и гетерозиготами по уровню холестерина не
наблюдаются [22].
Клинические проявления

Инфаркт миокарда: OR=1.63 раннего инфаркта для мужчин-носителей
1784C (595Ala)-аллеля. [23]
Дополнительные факторы риска
 Гиперхолестеринемия
Рекомендованные дополнительные исследования
 Контроль уровня общего холестерина
PON1
Параоксоназа гидролизует широкий диапазон токсических органо-фосфористых
метаболитов (нейротоксинов), включая эфиры ароматических кислот. Существует в двух
формах - свободной и мембраносвязанной. Содержание свободной параоксоназы в
плазме крови в несколько раз превосходит количество фермента в органах и тканях [24].
В организме PON1 тесно связана с комплексом липопротеидов высокой плотности ЛПВП
[25] и, обладая антиоксидантными свойствами, препятствует окислению липидов в ЛПНП
путем их гидролиза, дифференцировке моноцитов в макрофаги, захвату макрофагами
окисленных ЛПНП и превращению макрофагов в пенистые клетки [26]. Многие авторы
считают, что антиатерогенные свойства липопротеидов высокой плотности зависят
частично от антиоксидантной активности параоксоназы 1, ассоциированной с апобелками
ЛПВП ( апо A-I и апо J )[25].
У новорожденных активность PON1 ниже, чем у взрослых, что проявляется пониженной
способностью к детоксикации органофосфатов [27].
14
Среди мужчин с максимальной активностью PON1 коронарный риск на 43% ниже, чем
среди мужчин с минимальной активностью.
Полиморфизм A>G Gln192Arg (Q192R)
Замена приводит к снижению экспрессии. В европейской популяции чаще встречается
A(Q), в азиатской и африканской G(R).
Клинические проявления

Наличие варианта G (192R) приводит к почти 2-кратному увеличению
риска сердечно-сосудистых заболеваний, в частности, к увеличению
риска инфаркта миокарда в раннем возрасте [28]. Характерно
неблагоприятное теченение ишемической болезни сердца [29].

Эффективность лечения статинами.
У пациентов с генотипами GA (192QR) и GG (192RR) при лечении
статинами более выражено снижается содержание холестерина [30].
ACE
Ангиотензин-превращающий фермент играет важную роль в регуляции кровяного
давления и электролитном балансе, гидролизуя ангиотензин I в ангиотензин II.
Ангиотензин II - это потенциальный вазопрессорный и альдостерон-стимулирующий
пептид, поддерживающий кардиоваскулярный гомеостаз.
Полиморфизм Ins>Del
Делеция 288 пар оснований в 16 интроне
Генотип Del/Del ассоциируется с высоким уровнем плазменного АСЕ, что приводит к
повышению концентрации ангиотензина II. Гетерозиготы, по-видимому, практически не
отличаются от гомозигот Ins/Ins по уровню ангиотензина.
Клинические проявления

Сердечно-сосудистые заболевания [31, 32]

Ишемический инсульт OR=1.58 для носителей хотя бы одного Delаллеля [33]

Гипертония
Дополнительные факторы риска
 Для гетерозигот характерен промежуточный по силе ответ на
повышение соли в пище. [34].

Показана связь Del-аллеля и мигрени [35]
15

Аневризма аорты
[36]

Эффективность
ингибиторов
ангиотензин-превращающего
фермента пропорциональна количеству Del-аллелей в генотипе
пациента [37]
Практические рекомендации
 У носителей Del-аллеля применение β-блокаторов и ингибиторов
ангиотензин-превращающего фермента повышает выживаемость при
застойной сердечной недостаточности. При этом требуется
увеличение дозы ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента
пропорционально количеству Del-аллелей в генотипе пациента.[31, 32,
37]
AGTR1
Рецептор типа I ангиотензина-II обуславливает основные кардиоваскулярные эффекты
ангиотензина-II: вазоконстрикция, стимуляция синтеза и секреции альдостерона,
реабсорбция натрия в почечных канальцах, гипертрофия кардиомиоцитов, пролиферация
гладкомышечных
клеток
сосудистой
стенки,
усиление
периферической
норадреналинергической активности, усиление активности центрального звена
симпатической нервной системы, стимуляция высвобождения вазопрессина, снижение
почечного кровотока, торможение секреции ренина [38].
Полиморфизм: 1166 A>C
При наличии варианта C отмечается повышенная экспрессия гена и увеличение
плотности рецепторов к ангиотензину II [39]. Повышается, в основном, диастолическое
давление [40]
Клинические проявления

Ишемический инсульт OR=1.6 для AA-генотипа [33]

Имеются данные, что данный полиморфизм влияет на обмен коллагена
1 у пациентов с гипертонией [41]. Носители AA генотипа
характеризуются более высоким уровнем С-терминального пропептида
проколлагена 1 (PIP) и С-терминального телопептида коллагена 1
(CITP)

Есть данные, что гипертония у носителей аллеля A хуже поддается
терапии [42]
Практические рекомендации:


Контроль артериального давления
Контроль массы миокарда и относительной толщины стенки левого желудочка
16
CYP11B2
Альдостерон-синтетеза. Альдостерон принимает участие в регуляции обмена натрия и
сосудистого объема и, кроме того, является стимулятором клеточной гипертрофии и
фиброза в сердечно-сосудистой системе [43]. Повышенные уровни мРНК альдостеронсинтазы в сердце человека сопровождаются повышенным уровнем продукции
внутрисердечного альдостерона.
Полиморфизм -344 C>T
Исследования показали, что полиморфизм -344 C>T в промоторной области гена
сопровождается повышением базальной продукции альдостерона [44].
Клинические проявления

Солезависимая артериальная гипертензия. OR=2.21 для носителей
аллеля T [42]
Дополнителные факторы риска
 Показано, что возраст и избыточный вес влияют на систолическое
давление у пожилых людей с генотипом ТТ, но не CC [45]

Считается, что наличие данного полиморфизма имеет большее
влияния на раннее возникновение острого инфаркта миокарда, чем на
прогноз течения хронической ИБС [46].
Практические рекомендации:




Контроль артериального давления.
Контроль уровня альдостерона.
Диета с ограничением соли.
В случае возникновения артериальной гипертензии ожидается хороший
эффект от блокаторов альдостерона.
MTHFR
5,10-метилентетрагидрофолат-редуктаза является ключевым ферментом фолатного
цикла. Одной из реакций, требующих наличия 5,10-метилентетрагидрофолата и 5метилтетрагидрофолата, является синтез метионина из гомоцистеина (путь
реметилирования в обмене гомоцистеина). В этой реакции MTHFR играет ключевую роль,
восстанавливая 5,10-метилентетрагидрофолат до 5-метилтетрагидрофолата, являясь,
таким образом, катализатором единственной внутри клетки реакции образования 5метилтетрагидрофолата.
Главной формой фолата в
плазме является 5метилтетрагидрофолат, несущий на себе метильную группу, необходимую для
превращения гомоцистеина в метионин. Поскольку кобаламин (витамин B12) служит
акцептором метильной группы 5-метилтетрагидрофолата, дефицит этого витамина
приводит к "ловушке для фолата". Это тупиковый путь метаболизма, поскольку
метилтетрагидрофолат не может при этом восстанавливаться до тетрагидрофолата и
возвращаться в фолатный пул. Неспособность регенирировать метионин приводит к
истощению запаса метионина и выбросу в кровь избытка гомоцистеина [47].
17
Гомоцистеин обладает атерогенным действием и подвергается окислительновосстановительным преобразованиям в присутствии ионов металлов с переходной
валентностью, в результате чего образуются радикалы, приводящие к окислительному
разрушению липопротеинов низкой плотности. Гомоцистеин также может реагировать с
SH-группами цистеина и вызывать модификацию аполипопротеинов.
Это вещество также обладает гипертензивными свойствами и реагирует с фактором
релаксации, извлекаемым из эндотелия, с образованием S-нитрозогомоцистеина и
супероксида. Это является причиной снижения вазодилатации. Гомоцистеин также
ингибирует действие антикоагулянтов, включая синтез простациклина, активирование
протеина С, экспрессию тромбомодулина, экспрессию гепарин сульфата и фибринолиз. В
дополнение гомоцистеин активирует такие прокоагулянты как фактор V и фактор
свертывания крови в тканях.
Ему свойственны некоторые другие действия, включая пролиферацию гладкой
мускулатуры сосудов и повышение свертываемости тромбоцитов. В завершение следует
остановиться на влиянии гомоцистеина на хелатные соединения меди и ингибирование
лизилоксидазы, ослабляющей связь между коллагеном и эластином и приводящей к
возникновению аномалий в соединительных тканях. При дефиците фолиевой кислоты в
тканях организма уменьшается содержание коферментных форм фолатов, нарушается
обмен ряда аминокислот и снижается скорость биосинтеза РНК и ДНК, что четко
проявляется в состоянии тканей с интенсивным делением (слизистые оболочки, кожа,
кровь).
Фолаты необходимы для синтеза нуклеиновых кислот. В случае дефицита фолатов во
время беременности повышается риск различных дефектов у плода: Спина Бифида
(spina Bifida) [48], синдром Дауна [49], расщепленное нёбо (“волчья пасть”) [50], острый
лимфолейкоз у взрослых [51]. Также характерно тяжелое течение беременности
(преэклампсия, повторяющийся ранний выкидыш, задержка развития плода) [52].
Гомоцистеин свободно проходит через плаценту и может оказывать тератогенное и
фетотоксическое действие. Нельзя исключить прямое токсическое действие избыточного
уровня гомоцистеина на нервную систему плода.
Сочетание полиморфизмов генов фолатного цикла с низким фолатным статусом
сопряжено с большим риском развития различных патологий, чем наличие каждого из
этих двух факторов по отдельности.
В случае вегетарианской диеты без приема дополнительных витаминных препаратов
часто наблюдается дефицит витамина B12, затрудняющий усвоение фолатов [53].
Метилирование ДНК — это модификация молекулы ДНК без изменения первичной
нуклеотидной последовательности. У человека метилирование происходит в «CpGостровках», расположенных в регуляторных областях генов и обеспечивает супрессию
транскрипции [54]. Одним из наиболее характерных признаков опухолевой клетки
является тотальное деметилирование ее ДНК. Показано снижение степени
метилирования с возрастом [54], что позволяет объяснить возрастание частоты рака у
пожилых.
Метилирование отдельных регионов, таких как перицентромерный
гетерохроматин повышает структурную стабильность ДНК [55].
Существуют эпидемиологические доказательства того, что достаточное содержание
фолатов в диете уменьшает риск развития определенных опухолей [56].
18
Полиморфизм 1298 A>C (Glu429Ala)
Замена нуклеотида аденина (A) на цитозин (C) в позиции 1298. Это приводит к замене
остатка глутамина на остаток аланина в регуляторном домене фермента, что
сопровождается небольшим снижением активности. У лиц, c генотипом 1298 С/C,
отмечается снижение активности MTHFR примерно до 60% от нормы. Предполагается,
что снижение активности фермента связано с изменением регуляции фермента его
ингибитором S-аденозилметионином. В отличие от полиморфизма 677 C>T,
гетерозиготность и гомозиготность по мутации 1298 A>C не сопровождается ни
повышением концентрации общего гомоцистеина, ни снижением уровня фолата в плазме.
Однако комбинация гетерозиготности аллелей 677T и 1298C сопровождается не только
снижением активности фермента, но и повышением концентрации гомоцистеина в плазме
и снижением уровня фолата, как это бывает при гомозиготности 677T.
Максимальное влияние данный полиморфизм имеет при дефиците фолатов. Так у
небеременных женщин, гомозиготных по аллелю 1298C, фолатный дефицит может
обнаруживаться только в эритроцитах, а уровень фолатов в плазме может быть не
нарушен. Однако во время беременности, когда возрастает потребность в фолатах, у
гомозиготных женщин отмечается снижение концентрации фолатов не только внутри
эритроцитов, но и в плазме крови. Исследования показали повышение риска развития
нефропатии у беременных с сосудистыми заболеваниями. Это хорошо согласуется с
данными о влиянии высоких концентраций гомоцистеина в крови с риском развития
нефропатии у беременных. Кроме того было показано, что концентрация гомоцистеина в
крови коррелирует с концентрацией фибронектина в клетках, что указывает на важную
роль гомоцистеина в развитии эндотелиальной дисфункции при беременности.
Клинические проявления

Повышенная потребность в фолатах.

Онкология.
Влияние 677T и 1298C аллелей на развитие онкологических заболеваний
зависит от наличия дополнительных факторов риска. Так риск рака
легкого незначительно возрастает при дефиците фолатов в пище
[57].
Показано,
что
богатая
фолатами
диета
снижает
гиперметилирование генов, снижая, таким образом, риск онкологических
заболеваний [58].
Практические рекомендации
 Богатая фолатами диета
 Существуют эпидемиологические доказательства того, что достаточное
содержание фолатов в диете уменьшает риск развития определенных
опухолей.
Дополнительные факторы риска
 Дефицит фолатов в пище
 Курение
 Злоупотребление кофе (более 5 чашек в день)
19
MTR
Ферментом, непосредственно осуществляющим метилирование гомоцистеина (обратное
превращение гомоцистеина в метионин), является витамин В12-зависимая метионинсинтетаза.
Полиморфизм: 2756 A>G (Asp919Gly)
У носителей аллеля G происходит более выраженное снижение гомоцистеина в плазме в
ответ на повышение фолатов в пище. [59]
Клинические проявления

Аллель 2756G ассоциирован с гипергомоцистеинемией. Независимым
фактором риска сердечно-сосудистых заболеваний не является
Дополнительные факторы риска
 2756AG + MTRR 66GG OR=6.28 [60].

Онкология. Показано увеличение риска рака молочной железы
у
носителей мутаций генов BRCA при наличии 2756G-аллеля (OR=3.9) [61]
Дополнительные исследования
 Определение уровня гомоцистеина
Практические рекомендации:
 Богатая фолатами диета.
MTRR
Метионин синтетаза редуктаза.
Одной из функций метионин-синтетазы является обратное превращение гомоцистеина в
метионин. В качестве кофактора в этой реакции принимает участие витамин В12
(кобаламин).
Для
поддержания
активности
метионин-синтетазы
необходимо
восстановительное метилирование с помощью метионин-синтетаза-редуктазы.
Полиморфизм: 66 A>G (Ile22Met)
В результате этой замены функциональная активность фермента снижается.
Клинические проявления

Аллель 66G ассоциирован с гипергомоцистеинемией [62]. Независимым
фактором риска сердечно-сосудистых заболеваний не является [60]
 2756AG + MTRR 66GG OR=6.28 [60].
Дополнительные исследования
 Определение уровня гомоцистеина
20
Практические рекомендации:

Богатая фолатами диета
FGB
β-цепь фибриногена. Фибриноген (фактор свертывания I) - растворимый белок,
предшественник фибрина, присутствующий в плазме крови. Под влиянием фермента
тромбина из фибриногена образуется нерастворимый белок фибрин на заключительном
этапе свертывания крови. Тромбин последовательно отщепляет фибринопептиды A и В
от α- и β-цепей фибриногена, превращая его в фибрин-мономер, который затем
полимеризуется и образует основу фибринового тромба.
Выделяют дефекты фибриногена I типа (афибриногенемия и гипофибриногенемия) и II
типа (дисфибриногенемия). Описано более 95 мутаций генов FGA, FGB и FGG,
приводящих к дисфибриногенемии, из них около 22% ассоциирваны с различными
тромботическими заболеваниями [63]. Дисфибриногенемия является редкой причиной
венозных тромбозов [64].
Полиморфизм –455 G >A
Наличие аллеля -455А фибриногена бета (FGB) приводит к хронически повышенной
экспрессии гена и, соответственно, к повышенному уровню фибриногена в крови на 1030% по разным данным [65, 66]. Повышенный уровень фибриногена крови приводит к
увеличению вероятности образования тромбов и повышает риск инсульта (ишемического
или геморрагического) [67, 68].
Показана связь между носительством аллеля -455А и повышением функциональной
активности тромбоцитов.
Таблица 1. Частота встречаемости различных генотипов в русской популяции.
Аллель
A
G
Распространенность
Генотип
Распространенность
A/A
6,3
A/G
37,7
G/G
56
25,2
74,8
Распространенность данного варианта в европеоидных популяциях составляет 5-10%.
Показано наличие полного равновесия по сцеплению однонуклеотидных полиморфизмов
-455 G>A и -148 C>Т [65].
21
Клинические проявления

Склонность к гиперфибриногенемии у носителей аллеля A
Дополнительные факторы риска
 Курение [69]. При анализе уровня фибриногена у курящих и некурящих
пациентов установлено, что у курящих различия в уровне фибриногена
между гомо- и гетерозиготными носителями аллеля -455А и
гомозиготными носителями аллеля -455G достоверно больше, чем у
некурящих.

Инфаркт миокарда. По-видимому, риск инфаркта миокарда полностью
определяется уровнем фибриногена в крови.

Лакунарные инфаркты церебральных сосудов у носителей аллеля A
(OR>2.6) [70]
Дополнительные факторы риска
 Повышенное артериальное давление [67]
 Наличие других прокоагулянтных полиморфизмов [71]
Дополнительные исследования
 Определение уровня фибриногена
 Мониторинг артериального давления
FTO
Белок FTO является членом семейства диоксигеназ и регулирует количество жировой
массы в теле, не влияя на распределение жира.
Полиморфизм: T>A (IVS1)
Aллель A гена FTO называют «Геном ожирения» (Fat gene).
Обычно, индекс массы тела увеличивается в раннем возрасте (с 7 лет) и стабилизируется
в период полового созревания [72]. Возможным механизмом увеличения веса является
притупление чувства насыщения [73, 74].
Частота встречаемости генотипа, %
Популяция
AA
AT
TT
Европейская
12
66
22
Азиатская
7
20
73
Африканская
25
53
22
22
Клинические проявления

Ожирение [75]. Для мужчин OR около 1.2 при генотипа AA [76]

Для носителей аллеля A OR диабета второго типа составляет 1,3-1,4
[77, 78]
IL-6
Интерлейкин-6 (ИЛ-6) является мультифункциональным цитокином, вовлеченным в
воспаление, костный метаболизм, репродукцию, развитие нервной ткани и гематопоэз.
Интерлейкин-6 продуцируется активированными моноцитами или макрофагами,
эндотелиальными клетками, фибробластами, активированными T-клетками [79], а также
рядом клеток, не являющихся иммуноцитами. Однако основное действие ИЛ-6 связано с
его участием в качестве кофактора при дифференцировке В-лимфоцитов, их созревании
и преобразовании в плазматические клетки, секретирующие иммуноглобулины. Помимо
этого, ИЛ-6 способствует экспрессии рецептора ИЛ-2 на активированных иммуноцитах, а
также индуцирует производство ИЛ-2 Т-клетками. Этот цитокин стимулирует
пролиферацию Т-лимфоцитов и реакции гемопоэза [80].
В развитии ИБС и СД 2-го типа существенную роль играют воспалительные реакции.
Повышение в плазме уровня интерлeйкина-6 (IL-6) и ФНО-α – ключевых медиаторов
воспаления – связано с острым коронарным синдромом.
Полиморфизм: -174 G/C
Частота встречаемости обоих аллелей примерно одинаковая.
Показана ассоциация G-аллеля с высоким уровнем IL-6 в плазме [81] но низким
интерлейкиновым ответом ex vivo в ответ на введение LPS [82]. Таким образом, имеется
повышенный уровень готовности к развитию воспалительной реакции за счет
повышенного базального уровня IL-6, но в случае развития воспаления дополнительный
прирост уровня IL-6 низкий.
Клинические проявления

Остеоартрит.
Наличие G-аллеля увеличивает риск остеоартрита [83]

Септический шок
У пациентов с сепсисом шок развивается чаще при наличии C-аллеля
[82].
IL-10
Интерлейкин 10 (IL-10). Основной функцией является супрессия дифференцировки Th1-Тлимфоцитов и активированных макрофагов и поляризация иммунного ответа по Th2-пути.
Физиологически ограничивает и уменьшает воспаление, участвует в регуляции синтеза
IgE и апоптозе эозинофилов. Снижает продукцию IL-12, TNF, IFN-γ. Болезни, связанные с
возрастом, инициируются или ухудшаются при системном воспалении, наоборот,
23
генетические варианты, определяющие повышение продукции противовоспалительных
цитокинов, оказались ассоциированы с благоприятным старением [84].
Полиморфизм -1082 G>A
Затрагивает регион промотора и влияет на регуляцию уровней IL-10. Аденин (А) в точке 1082 региона промотора этого гена связан с низким, а гуанин (G) - с высоким уровнем
продукции IL-10 [85, 86]. Наиболее ярко эта закономерность проявляется у курильщиков
[87].
Клинические проявления

Бронхиальная астма ассоциирована с G-аллелем. [88]
Дополнительные факторы риска
 Показано, что G-аллель ассоциирован с ухудщением функции легких у
курильщиков вне зависимости от астматического статуса [89]

Системный ювенильный артрит связан с A-аллелем

Болезнь Паркинсона
при наличии A-аллеля отмечается более раннее начало заболевания (в
среднем на 5 лет) [90]

G-аллель ассоциирован с болезнью Крона [91]

A-аллель (GA или AA
гломерулонефрита [92]

Долгожительство характерно для носителей -1082G/A, -819 C/C, -592
C/C [84]
)
ассоциирован
с
быстрой
прогрессией
TCF7L2
transcription factor 7–like 2 - транскрипционный фактор вовлеченный в гомеостаз глюкозы.
Продукт этого гена является транскрипционным фактором, регулирующим экспрессию
гена проглюкагона и других генов, вовлеченных в углеводный гомеостаз. Это один из
ключевых генов, вовлеченных в развитие у человека сахарного диабета II типа.
Полиморфизм: C>T (IVS3)
T-аллель ассоциирован с пониженной продукцией инсулина и глюкагона на фоне
повышения продукции глюкозы печенью [93, 94]. PAR1 по диабету II типа составляет 17%28% в европейских популяциях.[95].
1
Population attributable risk (популяционный добавочный риск) - рассчитывается как
произведение добавочного риска на распространенность фактора риска в популяции. Этот
показатель отражает дополнительную заболеваемость в популяции, связанную с фактором риска.
24
Клинические проявления

OR диабета II типа около 2 для гомозигот TT [96].
Практические рекомендации
 Умеренные физические нагрузки при наличии выраженной
генетической предрасположенности к развитию сахарного
диабета 2 типа способны снизить риск заболевания на 65%, а
применение гипогликемического препарата лишь на 18% [97].
Полиморфизм G>T (IVS4)
Частота встречаемости генотипа, %
Популяция
GG
GT
TT
Европейская
63
30
7
Азиатская
96
4
Африканская
48
50
2
Клинические проявления

OR диабета II типа около 1,4 для гетерозигот [96]
Практические рекомендации
 Умеренные физические нагрузки при наличии выраженной генетической
предрасположенности к развитию сахарного диабета 2 типа способны
снизить риск заболевания на 65%, а применение гипогликемического
препарата лишь на 18% [97].
IL4R
Рецептор интерлейкина 4
Полиморфизм 1902 A>G (Gln576Arg)
Клинические проявления

Атопическая бронхиальная астма у взрослых. [98].

Для больных бронхиальной астмой наличие G (576R)-аллеля
коррелирует с тяжелой степенью обструкции (OR=8.2) [99].
Дополнительные исследованиянхиалной
 Определение уровня IgE [98]
 Оценка функции внешнего дыхания
25
Список цитируемой литературы
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
Громова, О.А. and И.Ю. Торшин, Физиологическая модель взаимосвязи
витамина D3 с онкологическими заболеваниями: данные доказательной
медицины, in TERRA MEDICA NOVA. 2009. p. 41-47.
Shakoori, A.R., et al., Variations in vitamin D receptor transcription factor
complexes associated with the osteocalcin gene vitamin D responsive element in
osteoblasts and osteosarcoma cells. J Cell Biochem, 1994. 55(2): p. 218-29.
Staal, A., et al., Distinct conformations of vitamin D receptor/retinoid X receptoralpha heterodimers are specified by dinucleotide differences in the vitamin Dresponsive elements of the osteocalcin and osteopontin genes. Mol Endocrinol,
1996. 10(11): p. 1444-56.
Ji, G.R., et al., BsmI, TaqI, ApaI and FokI polymorphisms in the vitamin D
receptor (VDR) gene and risk of fracture in Caucasians: A meta-analysis. Bone,
2010.
Palomba, S., et al., BsmI vitamin D receptor genotypes influence the efficacy of
antiresorptive treatments in postmenopausal osteoporotic women. A 1-year
multicenter, randomized and controlled trial. Osteoporos Int, 2005. 16(8): p. 94352.
Filus, A., et al., Relationship between vitamin D receptor BsmI and FokI
polymorphisms and anthropometric and biochemical parameters describing
metabolic syndrome. Aging Male, 2008. 11(3): p. 134-9.
Garnero, P., et al., Vitamin D receptor gene polymorphisms are associated with
the risk of fractures in postmenopausal women, independently of bone mineral
density. J Clin Endocrinol Metab, 2005. 90(8): p. 4829-35.
Suh, K.T., I.S. Eun, and J.S. Lee, Polymorphism in vitamin D receptor is
associated with bone mineral density in patients with adolescent idiopathic
scoliosis. Eur Spine J.
Mory, D.B., et al., Prevalence of vitamin D receptor gene polymorphisms FokI
and BsmI in Brazilian individuals with type 1 diabetes and their relation to betacell autoimmunity and to remaining beta-cell function. Hum Immunol, 2009. 70(6):
p. 447-51.
de Souza, C.M., et al., Association between vitamin D receptor gene
polymorphisms and susceptibility to chronic kidney disease and periodontitis.
Blood Purif, 2007. 25(5-6): p. 411-9.
Garcia-Giralt, N., et al., Two new single-nucleotide polymorphisms in the
COL1A1 upstream regulatory region and their relationship to bone mineral
density. J Bone Miner Res, 2002. 17(3): p. 384-93.
Mann, V. and S.H. Ralston, Meta-analysis of COL1A1 Sp1 polymorphism in
relation to bone mineral density and osteoporotic fracture. Bone, 2003. 32(6): p.
711-7.
Yazdanpanah, N., et al., The -1997 G/T and Sp1 polymorphisms in the collagen
type I alpha1 (COLIA1) gene in relation to changes in femoral neck bone mineral
density and the risk of fracture in the elderly: the Rotterdam study. Calcif Tissue
Int, 2007. 81(1): p. 18-25.
Matsuoka, N., et al., Inhibitory effect of clarithromycin on costimulatory molecule
expression and cytokine production by synovial fibroblast-like cells. Clin Exp
Immunol, 1996. 104(3): p. 501-8.
26
15.
16.
17.
18.
19.
20.
21.
22.
23.
24.
25.
26.
27.
28.
29.
30.
31.
Morikawa, K., et al., Modulatory effect of antibiotics on cytokine production by
human monocytes in vitro. Antimicrob Agents Chemother, 1996. 40(6): p. 136670.
Yoshimura, T., et al., Effects of roxithromycin on proliferation of peripheral blood
mononuclear cells and production of lipopolysaccharide-induced cytokines. Biol
Pharm Bull, 1995. 18(6): p. 876-81.
Nikolopoulos, G.K., et al., Cytokine gene polymorphisms in periodontal disease:
a meta-analysis of 53 studies including 4178 cases and 4590 controls. J Clin
Periodontol, 2008.
Mattuzzi, S., et al., Association of polymorphisms in the IL1B and IL2 genes with
susceptibility and severity of systemic sclerosis. J Rheumatol, 2007. 34(5): p.
997-1004.
Weber, L.W., M. Boll, and A. Stampfl, Maintaining cholesterol homeostasis: sterol
regulatory element-binding proteins. World J Gastroenterol, 2004. 10(21): p.
3081-7.
Wang, X., et al., SREBP-1, a membrane-bound transcription factor released by
sterol-regulated proteolysis. Cell, 1994. 77(1): p. 53-62.
Yang, T., et al., Crucial step in cholesterol homeostasis: sterols promote binding
of SCAP to INSIG-1, a membrane protein that facilitates retention of SREBPs in
ER. Cell, 2002. 110(4): p. 489-500.
Miserez, A.R., et al., Sterol-regulatory element-binding protein (SREBP)-2
contributes to polygenic hypercholesterolaemia. Atherosclerosis, 2002. 164(1): p.
15-26.
Friedlander, Y., et al., SREBP-2 and SCAP isoforms and risk of early onset
myocardial infarction. Atherosclerosis, 2008. 196(2): p. 896-904.
Aldridge, W.N., Serum esterases. II. An enzyme hydrolysing diethyl p-nitrophenyl
phosphate (E600) and its identity with the A-esterase of mammalian sera.
Biochem J, 1953. 53(1): p. 117-24.
Aviram, M., et al., Paraoxonase active site required for protection against LDL
oxidation involves its free sulfhydryl group and is different from that required for
its arylesterase/paraoxonase activities: selective action of human paraoxonase
allozymes Q and R. Arterioscler Thromb Vasc Biol, 1998. 18(10): p. 1617-24.
Watson, A.D., et al., Protective effect of high density lipoprotein associated
paraoxonase. Inhibition of the biological activity of minimally oxidized low density
lipoprotein. J Clin Invest, 1995. 96(6): p. 2882-91.
Chen, J., et al., Increased influence of genetic variation on PON1 activity in
neonates. Environ Health Perspect, 2003. 111(11): p. 1403-9.
Serrato, M. and A.J. Marian, A variant of human paraoxonase/arylesterase
(HUMPONA) gene is a risk factor for coronary artery disease. J Clin Invest, 1995.
96(6): p. 3005-8.
Ameno, K., et al., Autopsy and postmortem examination case study on genetic
risk factors for cardiac death: polymorphisms of endothelial nitric oxide synthase
gene Glu298Asp variant and T-786C mutation, human paraoxonase 1 (PON1)
gene and alpha2beta-adrenergic receptor gene. Vojnosanit Pregl, 2006. 63(4): p.
357-61; discussion 362-3.
Mirdamadi, H.Z., et al., The human paraoxonase-1 phenotype modifies the effect
of statins on paraoxonase activity and lipid parameters. Br J Clin Pharmacol,
2008. 66(3): p. 366-74.
McNamara, D.M., et al., Pharmacogenetic interactions between angiotensinconverting enzyme inhibitor therapy and the angiotensin-converting enzyme
27
32.
33.
34.
35.
36.
37.
38.
39.
40.
41.
42.
43.
44.
45.
46.
47.
48.
deletion polymorphism in patients with congestive heart failure. J Am Coll
Cardiol, 2004. 44(10): p. 2019-26.
Wu, C.K., et al., Demonstrating the pharmacogenetic effects of angiotensinconverting enzyme inhibitors on long-term prognosis of diastolic heart failure.
Pharmacogenomics J, 2009. 10(1): p. 46-53.
Mollsten, A., B. Stegmayr, and P.G. Wiklund, Genetic polymorphisms in the
renin-angiotensin system confer increased risk of stroke independently of blood
pressure: a nested case-control study. J Hypertens, 2008. 26(7): p. 1367-72.
Poch, E., et al., Molecular basis of salt sensitivity in human hypertension.
Evaluation of renin-angiotensin-aldosterone system gene polymorphisms.
Hypertension, 2001. 38(5): p. 1204-9.
Kara, I., et al., Combined effects of ACE and MMP-3 polymorphisms on migraine
development. Cephalalgia, 2007. 27(3): p. 235-43.
Thompson, A.R., et al., Candidate gene association studies in abdominal aortic
aneurysm disease: a review and meta-analysis. Eur J Vasc Endovasc Surg,
2008. 35(1): p. 19-30.
Scharplatz, M., et al., What is the impact of the ACE gene insertion/deletion (I/D)
polymorphism on the clinical effectiveness and adverse events of ACE
inhibitors?--Protocol of a systematic review. BMC Med Genet, 2004. 5: p. 23.
Unger, T., The angiotensin type 2 receptor: variations on an enigmatic theme. J
Hypertens, 1999. 17(12 Pt 2): p. 1775-86.
Martin, M.M., et al., The human angiotensin II type 1 receptor +1166 A/C
polymorphism attenuates microrna-155 binding. J Biol Chem, 2007. 282(33): p.
24262-9.
Abdi, R., et al., Angiotensin gene polymorphism as a determinant of
posttransplantation renal dysfunction and hypertension. Transplantation, 2001.
72(4): p. 726-9.
Diez, J., et al., The A1166C polymorphism of the AT1 receptor gene is
associated with collagen type I synthesis and myocardial stiffness in
hypertensives. J Hypertens, 2003. 21(11): p. 2085-92.
Freitas, S.R., et al., Analysis of renin-angiotensin-aldosterone system gene
polymorphisms in resistant hypertension. Braz J Med Biol Res, 2007. 40(3): p.
309-16.
Weber, K.T. and C.G. Brilla, Pathological hypertrophy and cardiac interstitium.
Fibrosis and renin-angiotensin-aldosterone system. Circulation, 1991. 83(6): p.
1849-65.
Paillard, F., et al., Genotype-phenotype relationships for the renin-angiotensinaldosterone system in a normal population. Hypertension, 1999. 34(3): p. 423-9.
Casiglia, E., et al., C-344T polymorphism of the aldosterone synthase gene and
blood pressure in the elderly: a population-based study. J Hypertens, 2005.
23(11): p. 1991-6.
Franco, E., et al., Renin-angiotensin-aldosterone system polymorphisms: a role
or a hole in occurrence and long-term prognosis of acute myocardial infarction at
young age. BMC Med Genet, 2007. 8: p. 27.
Yajnik, C.S., et al., Oral vitamin B12 supplementation reduces plasma total
homocysteine concentration in women in India. Asia Pac J Clin Nutr, 2007. 16(1):
p. 103-9.
van der Put, N.M., et al., Mutated methylenetetrahydrofolate reductase as a risk
factor for spina bifida. Lancet, 1995. 346(8982): p. 1070-1.
28
49.
50.
51.
52.
53.
54.
55.
56.
57.
58.
59.
60.
61.
62.
63.
64.
65.
66.
James, S.J., et al., Abnormal folate metabolism and mutation in the
methylenetetrahydrofolate reductase gene may be maternal risk factors for Down
syndrome. Am J Clin Nutr, 1999. 70(4): p. 495-501.
Mills, J.L., et al., Methylenetetrahydrofolate reductase thermolabile variant and
oral clefts. Am J Med Genet, 1999. 86(1): p. 71-4.
Skibola, C.F., et al., Polymorphisms in the methylenetetrahydrofolate reductase
gene are associated with susceptibility to acute leukemia in adults. Proc Natl
Acad Sci U S A, 1999. 96(22): p. 12810-5.
Lucock, M., Is folic acid the ultimate functional food component for disease
prevention? BMJ, 2004. 328(7433): p. 211-4.
Penney, D.S. and K.G. Miller, Nutritional counseling for vegetarians during
pregnancy and lactation. J Midwifery Womens Health, 2008. 53(1): p. 37-44.
Catania, J. and D.S. Fairweather, DNA methylation and cellular ageing. Mutat
Res, 1991. 256(2-6): p. 283-93.
Vanyushin, B.F., et al., The 5-methylcytosine in DNA of rats. Tissue and age
specificity and the changes induced by hydrocortisone and other agents.
Gerontologia, 1973. 19(3): p. 138-52.
Costello, J.F. and C. Plass, Methylation matters. J Med Genet, 2001. 38(5): p.
285-303.
Boccia, S., et al., Meta-analyses of the methylenetetrahydrofolate reductase
C677T and A1298C polymorphisms and risk of head and neck and lung cancer.
Cancer Lett, 2008.
Stidley, C.A., et al., Multivitamins, folate, and green vegetables protect against
gene promoter methylation in the aerodigestive tract of smokers. Cancer Res,
2010. 70(2): p. 568-74.
Silaste, M.L., et al., Polymorphisms of key enzymes in homocysteine metabolism
affect diet responsiveness of plasma homocysteine in healthy women. J Nutr,
2001. 131(10): p. 2643-7.
Laraqui, A., et al., Influence of methionine synthase (A2756G) and methionine
synthase reductase (A66G) polymorphisms on plasma homocysteine levels and
relation to risk of coronary artery disease. Acta Cardiol, 2006. 61(1): p. 51-61.
Beetstra, S., et al., Methionine-dependence phenotype in the de novo pathway in
BRCA1 and BRCA2 mutation carriers with and without breast cancer. Cancer
Epidemiol Biomarkers Prev, 2008. 17(10): p. 2565-71.
Barbosa, P.R., et al., Association between decreased vitamin levels and MTHFR,
MTR and MTRR gene polymorphisms as determinants for elevated total
homocysteine concentrations in pregnant women. Eur J Clin Nutr, 2008. 62(8): p.
1010-21.
Varga, E.A., B.A. Kerlin, and M.W. Wurster, Social and ethical controversies in
thrombophilia testing and update on genetic risk factors for venous
thromboembolism. Semin Thromb Hemost, 2008. 34(6): p. 549-61.
Haverkate, F. and M. Samama, Familial dysfibrinogenemia and thrombophilia.
Report on a study of the SSC Subcommittee on Fibrinogen. Thromb Haemost,
1995. 73(1): p. 151-61.
van 't Hooft, F.M., et al., Two common, functional polymorphisms in the promoter
region of the beta-fibrinogen gene contribute to regulation of plasma fibrinogen
concentration. Arterioscler Thromb Vasc Biol, 1999. 19(12): p. 3063-70.
Humphries, S.E., J.A. Henry, and H.E. Montgomery, Gene-environment
interaction in the determination of levels of haemostatic variables involved in
thrombosis and fibrinolysis. Blood Coagul Fibrinolysis, 1999. 10 Suppl 1: p. S1721.
29
67.
68.
69.
70.
71.
72.
73.
74.
75.
76.
77.
78.
79.
80.
81.
82.
83.
84.
85.
86.
Bots, M.L., et al., Level of fibrinogen and risk of fatal and non-fatal stroke.
EUROSTROKE: a collaborative study among research centres in Europe. J
Epidemiol Community Health, 2002. 56 Suppl 1: p. i14-8.
Sampaio, M.F., et al., AMI is associated with polymorphisms in the NOS3 and
FGB but not in PAI-1 genes in young adults. Clin Chim Acta, 2007. 377(1-2): p.
154-62.
Scarabin, P.Y., et al., Genetic variation at the beta-fibrinogen locus in relation to
plasma fibrinogen concentrations and risk of myocardial infarction. The ECTIM
Study. Arterioscler Thromb, 1993. 13(6): p. 886-91.
Martiskainen, M., et al., Fibrinogen gene promoter -455 A allele as a risk factor
for lacunar stroke. Stroke, 2003. 34(4): p. 886-91.
Martinelli, N., et al., Combined effect of hemostatic gene polymorphisms and the
risk of myocardial infarction in patients with advanced coronary atherosclerosis.
PLoS ONE, 2008. 3(2): p. e1523.
Hunt, S.C., et al., Association of the FTO gene with BMI. Obesity (Silver Spring),
2008. 16(4): p. 902-4.
Wardle, J., et al., Obesity Associated Genetic Variation in FTO Is Associated with
Diminished Satiety. J Clin Endocrinol Metab, 2008. 93(9): p. 3640-3.
Haupt, A., et al., Variation in the FTO gene influences food intake but not energy
expenditure. Exp Clin Endocrinol Diabetes, 2009. 117(4): p. 194-7.
Zabena, C., et al., The FTO Obesity Gene. Genotyping and Gene Expression
Analysis in Morbidly Obese Patients. Obes Surg, 2008.
Kring, S.I., et al., FTO gene associated fatness in relation to body fat distribution
and metabolic traits throughout a broad range of fatness. PLoS ONE, 2008. 3(8):
p. e2958.
Genome-wide association study of 14,000 cases of seven common diseases and
3,000 shared controls. Nature, 2007. 447(7145): p. 661-78.
Sanghera, D.K., et al., Impact of nine common type 2 diabetes risk
polymorphisms in Asian Indian Sikhs: PPARG2 (Pro12Ala), IGF2BP2, TCF7L2
and FTO variants confer a significant risk. BMC Med Genet, 2008. 9: p. 59.
Kishimoto, T., The biology of interleukin-6. Blood, 1989. 74(1): p. 1-10.
Kita, M., et al., Induction of cytokines in human peripheral blood mononuclear
cells by mycoplasmas. Microbiol Immunol, 1992. 36(5): p. 507-16.
Mysliwska, J., et al., The -174GG interleukin-6 genotype is protective from
retinopathy and nephropathy in juvenile onset type 1 diabetes mellitus. Pediatr
Res, 2009. 66(3): p. 341-5.
Tischendorf, J.J., et al., The interleukin-6 (IL6)-174 G/C promoter genotype is
associated with the presence of septic shock and the ex vivo secretion of IL6. Int
J Immunogenet, 2007. 34(6): p. 413-8.
Kamarainen, O.P., et al., Common interleukin-6 promoter variants associate with
the more severe forms of distal interphalangeal osteoarthritis. Arthritis Res Ther,
2008. 10(1): p. R21.
Naumova, E., et al., Immunological markers contributing to successful aging in
Bulgarians. Exp Gerontol, 2004. 39(4): p. 637-44.
Treszl, A., et al., Genetic variants of TNF-[FC12]a, IL-1beta, IL-4 receptor
[FC12]a-chain, IL-6 and IL-10 genes are not risk factors for sepsis in low-birthweight infants. Biol Neonate, 2003. 83(4): p. 241-5.
Schaaf, B.M., et al., Pneumococcal septic shock is associated with the
interleukin-10-1082 gene promoter polymorphism. Am J Respir Crit Care Med,
2003. 168(4): p. 476-80.
30
87.
88.
89.
90.
91.
92.
93.
94.
95.
96.
97.
98.
99.
Moscovis, S.M., et al., Interleukin-10 and sudden infant death syndrome. FEMS
Immunol Med Microbiol, 2004. 42(1): p. 130-8.
Zedan, M., et al., Gene polymorphisms of tumor necrosis factor alpha-308 and
interleukin-10-1082 among asthmatic Egyptian children. Allergy Asthma Proc,
2008. 29(3): p. 268-73.
Karjalainen, J., et al., Interleukin-10 gene promoter region polymorphism is
associated with eosinophil count and circulating immunoglobulin E in adult
asthma. Clin Exp Allergy, 2003. 33(1): p. 78-83.
Hakansson, A., et al., Investigation of genes coding for inflammatory components
in Parkinson's disease. Mov Disord, 2005. 20(5): p. 569-73.
Fernandez, L., et al., Interleukin-10 polymorphisms in Spanish patients with IBD.
Inflamm Bowel Dis, 2005. 11(8): p. 739-43.
Bantis, C., et al., Association of interleukin-10 gene G-1082A polymorphism with
the progression of primary glomerulonephritis. Kidney Int, 2004. 66(1): p. 288-94.
Lyssenko, V., et al., Mechanisms by which common variants in the TCF7L2 gene
increase risk of type 2 diabetes. J Clin Invest, 2007. 117(8): p. 2155-63.
Pilgaard, K., et al., The T allele of rs7903146 TCF7L2 is associated with impaired
insulinotropic action of incretin hormones, reduced 24 h profiles of plasma insulin
and glucagon, and increased hepatic glucose production in young healthy men.
Diabetologia, 2009.
Helgason, A., et al., Refining the impact of TCF7L2 gene variants on type 2
diabetes and adaptive evolution. Nat Genet, 2007. 39(2): p. 218-25.
Tong, Y., et al., Association between TCF7L2 gene polymorphisms and
susceptibility to type 2 diabetes mellitus: a large Human Genome Epidemiology
(HuGE) review and meta-analysis. BMC Med Genet, 2009. 10: p. 15.
Florez, J.C., et al., TCF7L2 polymorphisms and progression to diabetes in the
Diabetes Prevention Program. N Engl J Med, 2006. 355(3): p. 241-50.
Cui, T., et al., Polymorphisms of IL-4, IL-4R alpha, and AICDA genes in adult
allergic asthma. J Huazhong Univ Sci Technolog Med Sci, 2003. 23(2): p. 134-7.
Sandford, A.J., et al., Polymorphisms in the IL4, IL4RA, and FCERIB genes and
asthma severity. J Allergy Clin Immunol, 2000. 106(1 Pt 1): p. 135-40.
31