Генетическая карта здоровья 2

Генетическая карта
здоровья
Пациент: 2
Пол: женский; 1982 г.р.
1
Используемые термины
OR (odds ratio) – Отношение шансов. Определяется как шансы развития исхода при воздействии
фактора риска, деленные на шансы развития исхода без воздействия фактора риска. В данном
случае используется для оценки шансов развития того или иного клинического состояния в
зависимости от генотипа индивидуума. OR>1 соответствует увеличению риска развития
анализируемого исхода, OR<1 – снижению риска.
АЛЛЕЛЬ (от греч. allelon - друг друга, взаимно) - один из возможных вариантов гена. Все гены
соматических клеток, за исключением генов, расположенных в половых хромосомах, представлены
двумя аллелями, один из которых унаследован от отца, а другой – от матери. Здесь, в узком
смысле, используется для обозначения определенного варианта полиморфного гена.
ГЕН (греч. genos - род, рождение, происхождение) - материальный носитель наследственной
информации, представляющей из себя участок ДНК, несущий целостную информацию о строении
и особенностях синтеза одной молекулы белка.
ГЕНЕТИЧЕСКИЙ ПОЛИМОРФИЗМ – здесь, участок гена для которого в популяции существует
более одного варианта нуклеотидной последовательности. Наиболее часто встречаются
однонуклеотидные полиморфизмы (SNP от single nucleotide polymorphism) – замена одного
нуклеотида на другой в конкретной точке генома.
ГЕНОТИП (греч. genos - род, рождение, происхождение + typos - отпечаток, образец, тип) - (здесь,
в узком смысле) генетическая информация, содержащаяся в паре родительских аллелей какоголибо гена у данного индивидуума.
ГЕТЕРОЗИГОТНЫЙ ГЕНОТИП (ГЕТЕРОЗИГОТНОЕ СОСТОЯНИЕ ГЕНА) – генотип, содержащий
разные аллели одного гена.
Гиперергия (от греч. hyper — сверх, чрезмерно и ergon — действие), усиление реактивности
организма.
ГОМОЗИГОТНЫЙ ГЕНОТИП (ГОМОЗИГОТНОЕ СОСТОЯНИЕ ГЕНА) – генотип, содержащий
одинаковые аллели одного гена.
МУЛЬТИФАКТОРИАЛЬНЫЕ
БОЛЕЗНИ
(БОЛЕЗНИ
С
НАСЛЕДСТВЕННОЙ
ПРЕДРАСПОЛОЖЕННОСТЬЮ) — болезни, которые развиваются в результате взаимодействия
определённых генетических факторов и специфических воздействий факторов окружающей среды.
НУКЛЕОТИД - единичное звено молекулы ДНК. Существуют четыре типа нуклеотидов, сочетание
которых формирует нуклеотидную последовательность ДНК: А (аденин), G (гуанин), Т (тимин), C
(цитозин).
ФАКТОРЫ РИСКА - общее название факторов, не являющихся непосредственной причиной
определенной болезни, но увеличивающих вероятность ее возникновения. Подразделяются на
модифицируемые (поведенческие) и немодифицируемые (физиологические).
ФЕНОТИП (от греч. phainon - обнаруживающий, являющийся и typos - отпечаток) - обозначает всю
совокупность проявлений генотипа (общий облик организма), а в узком - отдельные признаки
(фены), контролируемые определёнными генами. Понятие фенотип распространяется на любые
признаки организма, начиная от первичных продуктов действия генов - молекул РНК и
полипептидов и кончая особенностями внешнего строения, физиологических процессов,
поведения и т.д. Фенотип формируется на основе взаимодействия генотипа и ряда факторов
внешней среды.
2
Формат представления результатов генетического тестирования
Генетическое тестирование проводится по т.н. «пакетам» - наборам
полиморфизмов, ассоциированных с определенной клинической ситуацией. Результаты
генетического тестирования пациента представлены в табличном виде.
В левом столбце указан анализируемый полиморфизм (вариабельный участок
гена), который обозначается следующим образом:
NR3C1: 1220 A>G (N363S), где
NR3C1 - международное обозначение гена
1220 A>G – обозначение нуклеотидной замены (т.е. замена аденина (A) на гуанин(G) в
1220 позиции от начала гена). Если в литературе встречается другое обозначение
данного полиморфизма (в данном случае по аминокислотной замене N363S, т.е. замена в
молекуле белка Аспарагина (N) на Серин (S) в 363 позиции), то оно приводится в скобках.
В графе «Генотип пациента» указан генотип пациента по данному полиморфизму,
выявленный в процессе молекулярно-генетического исследования. Генотип представлен
в виде двух аллелей, обозначаемых по нуклеотидному основанию, находящемуся в
данной позиции. Генотип AA в данном случае соответствует гомозиготному состоянию по
аллелю 1220A, т.е. генотип пациента 1220AA или просто AA. При этом аллель А (1220A)
соответствует фенотипу 363N. Это означает, что данный аллель кодирует белковую
молекулу с аспарагином в 363 позиции (363N). Таким образом, при гомозиготом генотипе
1220AA в организме будут синтезироваться только белковые молекулы 363N. Такой
фенотип обозначают как гомозигота 363NN.
В графе «особенности» знаком  отмечены варианты, которые связаны с теми
или иными фенотипическими особенностями. Полная информация об этих
полиморфизмах приведена в разделе «сведения об обнаруженных полиморфизмах».
В столбце «Комментарий» кратко представлены основные проявления, связанные
с данным вариантом генотипа, применительно к указанной проблеме. Полная
информация обо всех проявлениях данного полиморфизма при различных генотипах и
для разных групп пациентов приведена в разделе «сведения об обнаруженных
полиморфизмах».
3
Вниманию пациентов
Мы гарантируем конфиденциальность Ваших личных медицинских данных, включая
информацию, полученную в результате генетического тестирования. Обращаем Ваше
внимание, что предоставление юридической защиты в этой области является фактором
исключительной важности.
Просим учесть, что обнаруженные генетические особенности Вашего организма,
обозначенные как факторы риска, не означают наличия или отсутствия указанного
заболевания.
Персональный результат генетического исследования должен передаваться Вам
только после предварительных разъяснений и консультирования с врачом. Оценка
значимости генетических особенностей Вашего организма находится в исключительной
компетенции лечащего врача и может быть произведена только на основании всей
совокупности знаний о Вашем здоровье и образе жизни.
Только Ваш лечащий врач может ответить на вопрос: необходимы ли
дополнительные исследования (и, если да, то какие), необходимо ли изменение образа
жизни или лечение.
4
Итоговая таблица по результатам генетического тестирования
Оценка риска
Пакет исследований
Пониженный
Популяционный
Повышенный
Риск нарушений системы свертывания
крови
Дефекты ферментов фолатного цикла
Высокий


.
5
Медицинский отчет

Риск нарушений системы свертывания крови
Генотип
Полиморфизм
FGB:
-455
G/A
(Фактор
Фибриноген beta-субъединица, F1)
I,
G/A
Требует
внимания

Комментарий
Выраженная склонность к
гиперфибриногенемии
Инфаркт миокарда
Лакунарные инфаркты
церебральных сосудов (OR>2.6)
F2: 20210 G/A (Фактор II, тромбин )
G/A

Потеря плода в первом
триместре OR=4.6
Венозные тромбозы OR=2.5-3.8
(Венозные тромбозы в III
триместре и 3 месяца после
родов OR=30)
Гипотрофия плода
Привычное невынашивание
беременности
Пролапс тазовых органов
Ишемический инсульт OR =1.4
F5: Лейден мутация,
(Arg506Gln) (Фактор V)
1691
G/A
SERPINE1 (PAI-1): -675 4G/5G
(Ингибитор активатора плазминогена
типа I )
Без особенностей
G/G
5G/4G

Снижение фибринолитической
активности крови
Склонность к гиперкоагуляции
OR=1.7
Cердечно-сосудистые
заболевания OR=1.5
Преэклампсия OR=1.49
ITGA2:
807
C/T
(F224F)
(Гликопротеин Ia (VLA-2 receptor))
T/T

Гиперагрегация тромбоцитов
Cердечно-сосудистые
заболевания OR=3
Резистентность к аспирину
OR=3.76
Риск потери плода на ранних
сроках
ITGB3:
1565
T>C
(L33P)
(Гликопротеин IIIa (GpIIIa), интегрин
бета-3
(тромбоцитарный рецептор
фибриногена))
T/T
Без особенностей





Заключение по результатам тестирования:
Высокий риск тромбообразования за счет предрасположенности к повышению
уровня протромбина и фибриногена в крови, а также к гиперагрегации
тромбоцитов на фоне снижения фибринолитической активности крови.
Высокий риск развития сердечно-сосудистых заболеваний, венозных
тромбозов, повышен риск инфаркта миокарда и ишемического инсульта. Прием
оральных контрацептивов или гормонозаместительная терапия значительно
увеличивает риск венозных тромбозов.
За счет повышения уровня протромбина в крови: экстремально высокий риск
развития венозных тромбозов в III триместре и 3 месяца после родов, высокий
риск потери плода в первом триместре, повышен риск привычного
невынашивания беременности и гипотрофии плода.
Также повышен риск ранних потерь плода за счет предрасположенности к
гиперагрегации тромбоцитов.
Незначительно повышен риск преэклампсии.
Рекомендованные дополнительные исследования:








Мониторинг артериального давления
Определение уровня протромбина в крови
Определение уровня фибриногена в крови
Контроль адгезивно-агрегационной функции тромбоцитов
Контроль уровня протеина S
Активность ингибитора активатора плазминогена.
Активность плазминогена.
Уровень триглицеридов
Практические рекомендации:
 Противопоказаны
оральные
контрацептивы,
гормональная
заместительная терапия.
 При длительном приеме КОК рекомендуется контроль количества и
функциональной активности тромбоцитов.
 Низкомолекулярные гепарины при беременности. После беременности
может быть рассмотрен вопрос о назначении варфарина.
 В случае наличия в анамнезе тромбозов любой локализации
необходимо решение вопроса о пожизненной антикоагулянтной
терапии.
 В случае варикозного расширения вен нижних конечностей
рекомендуется компрессионное белье.
 Обследование родственников I-II степени родства.
 Антиагрегантный эффект аспирина может быть снижен. В качестве
антиагрегантного препарата может быть рекомендован курантил.

Дефекты ферментов фолатного цикла
Полиморфизм
Требует
Генотип внимания
MTHFR: 677 C>T (Ala222Val)
(Метилентетрагидрофолатредуктаза)
C/C
MTHFR: 1298 A>C (Glu429Ala)
(Метилентетрагидрофолатредуктаза)
A/C
Комментарий
Без особенностей

Повышенная потребность в
фолатах
Пороки развития плода
При приеме антагонистов
фолиевой кислоты в I триместре повышенный риск пороков
развития плода (OR=2.43),
особенно нервной трубки (OR=6.5)
или сердечно-сосудистых
дефектов (OR=1.76)
MTR: 2756 A>G (Asp919Gly)
(Метионин синтетаза)
A/G

Риск онкологических заболеваний
Гипергомоцистеинемия OR=2.75
Риск сердечно-сосудистых
заболеваний
Акушерские формы патологии
Ассоциация с фетоплацентарной
недостаточностью при дефиците
В12
Ассоциация с незаращением
костномозгового канала,
синдромом Дауна
MTRR: 66 A>G (Ile22Met)
(Метионин-синтетаза-редуктаза )
A/G

Увеличение риска рака молочной
железы у носителей мутаций
генов BRCA OR=3.9
Гипергомоцистеинемия OR=2.75
Риск сердечно-сосудистых
заболеваний
Дефекты нервной трубки у плода
Ассоциация с низким уровнем B12 в
плазме


Заключение по результатам тестирования:
Выявленные полиморфизмы генов фолатного цикла связаны с резко
повышенной потребностью в фолиевой кислоте, витаминах B6 и B12. Имеется
склонность к гипергомоцистеинемии, что может усугубить течение
тромбофилических состояний и явиться дополнительным фактором риска
сердечно-сосудистых заболеваний, а также дополнительным фактором риска
онкологических заболеваний.
Недостаток фолатов в рационе и склонность к гипергомоцистеинемии при
беременности может быть причиной различных акушерских осложнений и
пороков развития, в том числе дефектов нервной трубки плода (высокий риск
при приеме антагонистов фолиевой кислоты в I триместре).
Практические рекомендации:
 Рекомендуется богатая фолатами диета. Продукты, содержащие фолиевую
кислоту: темно-зеленые овощи с листьями (шпинат, салат-латук, спаржа),
свекла, морковь, брюссельская капуста, брокколи, томатный сок, дрожжи,
печень, яичный желток, сыр, дыня, абрикосы, тыква, авокадо, бобы, цельная
пшеничная и темная ржаная мука.
 Существуют эпидемиологические доказательства того, что достаточное
содержание фолатов в диете уменьшает риск развития определенных
опухолей.
 Не рекомендуется вегетарианство, курение и злоупотребление кофе.
 Периодические курсы препаратов фолиевой кислоты, витаминов В6, В12.
 Контроль гомоцистеина, сывороточного уровня витамина B12 и фолатного
статуса при беременности.
 В период предгравидарной подготовки и на протяжении беременности
обязателен прием препаратов фолиевой кислоты, витаминов В6, В12 (до 4 мг
фолиевой кислоты в сутки). Во время приема фолиевой кислоты может
проявляться относительный дефицит витамина B12, поэтому назначение
фолиевой кислоты необходимо сочетать с приемом витаминов B12 и B6.
 С осторожностью применять препараты, влияющие на метаболизм
фолатов.(Уровень фолиевой кислоты в сыворотке крови снижает ряд
препаратов: аспирин, бисептол, противосудорожные средства, эстрогены,
контрацептивы и др.)
 При беременности не рекомендованы ингибиторы дигидрофолатредуктазы,
блокирующие фолиевую кислоту от преобразования в её активную форму
(например, триметоприм, сульфасалазин и метотрексат) и другие антагонисты
фолиевой кислоты (например, карбамазепин, фенитоин, вальпроевая кислота
и холестирамин). У женщин, принимающих антагонисты фолиевой кислоты в I
триместре, высокий риск дефектов нервной трубки плода, повышен риск
других пороков развития и сердечно-сосудистых дефектов плода.
Научный отчет
Данные об обнаруженных полиморфизмах.
FGB
β-цепь фибриногена. Фибриноген (фактор свертывания I) - растворимый белок,
предшественник фибрина, присутствующий в плазме крови. Под влиянием фермента
тромбина из фибриногена образуется нерастворимый белок фибрин на заключительном
этапе свертывания крови. Тромбин последовательно отщепляет фибринопептиды A и В
от α- и β-цепей фибриногена, превращая его в фибрин-мономер, который затем
полимеризуется и образует основу фибринового тромба.
Выделяют дефекты фибриногена I типа (афибриногенемия и гипофибриногенемия) и II
типа (дисфибриногенемия). Описано более 95 мутаций генов FGA, FGB и FGG,
приводящих к дисфибриногенемии, из них около 22% ассоциирваны с различными
тромботическими заболеваниями [1]. Дисфибриногенемия является редкой причиной
венозных тромбозов [2].
Полиморфизм –455 G >A
Наличие аллеля -455А фибриногена бета (FGB) приводит к хронически повышенной
экспрессии гена и, соответственно, к повышенному уровню фибриногена в крови на 1030% по разным данным [3, 4]. Повышенный уровень фибриногена крови приводит к
увеличению вероятности образования тромбов и повышает риск инсульта (ишемического
или геморрагического) [5, 6].
Показана связь между носительством аллеля -455А и повышением функциональной
активности тромбоцитов.
Таблица 1. Частота встречаемости различных генотипов в русской популяции.
Аллель
A
G
Распространенность
Генотип
Распространенность
A/A
6,3
A/G
37,7
G/G
56
25,2
74,8
Распространенность данного варианта в европеоидных популяциях составляет 5-10%.
Показано наличие полного равновесия по сцеплению однонуклеотидных полиморфизмов
-455 G>A и -148 C>Т [3].
Клинические проявления

Склонность к гиперфибриногенемии у носителей аллеля A

Инфаркт миокарда. По-видимому, риск инфаркта миокарда полностью
определяется уровнем фибриногена в крови.

Лакунарные инфаркты церебральных сосудов у носителей аллеля A
(OR>2.6) [7]
Дополнительные факторы риска
 Повышенное артериальное давление [5]
 Наличие других прокоагулянтных полиморфизмов [8]
 Курение [9]. При анализе уровня фибриногена у курящих и некурящих
пациентов установлено, что у курящих различия в уровне фибриногена
между гомо- и гетерозиготными носителями аллеля -455А и
гомозиготными носителями аллеля -455G достоверно больше, чем у
некурящих.
Дополнительные исследования
 Определение уровня фибриногена
 Мониторинг артериального давления
F2 (Протромбин)
Протромбин или фактор II свертывания крови – это предшественник тромбина (белка,
стимулирующего образование тромба). Протромбин синтезируется в печени при участии
витамина К.
Полиморфизм 20210 G>A
Aутосомно-доминантный тип наследования.
Несмотря на то, что замена нуклеотида располагается в 3’-нетранслируемом участке гена
(Рисунок 1), уровень протромбина в плазме носителей 20210A –аллеля может быть
повышен на 30% у гетерозигот и до 70% у гомозигот. Вероятной причиной этого является
более стабильное состояние мутантной мРНК [10, 11].
Рисунок 1. Локализация полиморфизма 20210 G>A
Поскольку протромбин является конечным субстратом каскада свертывания крови, его
повышение непосредственно приводит к увеличению образования тромбина и
обуславливает тромбофилию [11].
Клинические проявления

Ишемический инсульт OR =1.4 [12] Для детей OR>4 [13]

Венозные тромбозы OR=2.5-3.8 [14-16]

Потеря плода у носителей 20210A как правило проявляется в первом
триместре OR=4.6 [17]. Дополнительным фактором риска является
носительство 677T MHTFR.

Гипотрофия плода [18]

Привычное невынашивание
состоянии [19, 20]
беременности
даже
в
гетерозиготном
Дополнительные факторы риска венозных тромбозов:
 Курение
 Лишний вес. [21]. Лишний вес как изолированный фактор является
незначительным фактором риска (OR=1.3 (95% CI, 0.9-1.9) [22] но резко
увеличивает риск при наличии генетических факторов)
 Дефицит протеина S
 Прием оральных контрацептивов или гормонозаместительная терапия.
У женщин, принимающих оральные контрацептивы, OR венозного
тромбоза на фоне приема ОК составляет 2,9 [14], а у носителей 20210A
–аллеля OR достигает 7 [14]
 Беременность. У носителей 20210A–аллеля риск венозных тромбозов
особенно увеличивается в III триместре (OR=30 по сравнению с
небеременными женщинами без полиморфизма) и сохраняется, по
меньшей мере, в течение трех месяцев после родов [23].

Пролапс тазовых органов у GA гетерозигот [24]
Рекомендуемые дополнительные исследования:
 Определение уровня протромбина в крови
Практические рекомендации
 НМГ при беременности. После беременности может быть рассмотрен
вопрос о назначении варфарина.
 Противопоказаны
оральные
контрацептивы,
гормональная
заместительная терапия.
 В случае наличия в анамнезе тромбозов любой локализации
необходимо решение вопроса о пожизненной антикоагулянтной терапии
[25]
 В случае варикозного расширения вен нижних конечностей
рекомендуется компрессионное белье.
 Обследование родственников I-II степени родства.
SERPINE1 (PAI-1)
Ингибитор активатора плазминогена 1 является одним из основных компонентов
антисвертывающей системы крови. Ингибитор активатора плазминогена образуется в
эндотелиальных клетках, гепатоцитах, депонируется в тромбоцитах в неактивной форме.
Время полужизни активной молекулы в кровотоке – около 2 часов [26]. Основная функция
ингибитора активатора плазминогена 1 – ограничить фибринолитическую активность
местом расположения гемостатической пробки за счет ингибирования тканевого
активатора плазминогена. Это выполняется за счет большего содержания его в
сосудистой стенке по сравнению с тканевым активатором плазминогена. Таким образом,
на месте повреждения активированные тромбоциты выделяют избыточное количество
ингибитора активатора плазминогена 1, предотвращая преждевременный лизис фибрина.
Редко встречающися дефицит PAI-1 вызывает усиление фибринолиза и сопровождается
кровотечениями [27-29].
Концентрация PAI-1 зависит как от внешних (уровень триглицеридов [30], курение [31]),
так и внутренних (генетических) факторов.
PAI является белком острой фазы [32]. Его активность возрастает после больших
операций, тяжелых травм, инфаркта миокарда. После введения в организм
кортикостероидов, эндотоксина (бактериальный LPS) активность PAI нарастает. Статины
вызывают снижение экспрессии гена PAI-1 [32]. Уровень тканевого активатора
плазминогена в плазме пострадавших с травматическим шоком уменьшается в 2—3 раза,
а его ингибитора в 1,8—2 раза [33].
Выявлено повышенное содержание PAI-1 в тучных клетках, что подтверждает участие
этого белка в патогенезе бронхиальной астмы и других IgE-опосредованных
аллергических заболеваниях [34]. Также показано участие PAI-1 в ремоделировании
дыхательных путей.
Активность PAI в течение беременности постепенно нарастает, и в третьем триместре
концентрация PAI-2 повышается до 100 мкг/мл (определяется иммунологическим
методом), особенно при действии отягощающих беременность факторов, а после родов
возвращается к норме.
У больных инфарктом миокарда отмечено повышение активности PAI и снижение
содержания и активности тканевого активатора. Часто активность PAI повышается у
больных венозными тромбозами. Повышение PAI у таких больных в предоперационном
периоде угрожает послеоперационным тромбозом.
PAI-1 участвует в ремоделировании сосудов и репарации тканей [35]. Показано, что
высокий уровень PAI-1 тормозит образование intima media артерий [36].
Полиморфизм -675 5G>4G.
Полиморфный вариант 4G затрагивает промоторную область и сопровождается
повышенной экспрессией гена и повышением уровня PAI-1 в крови [37]. В результате
снижается активность тромболитической системы.
Различия в фенотипических проявлениях генотипа PAI-1 обусловлены тем, что с
промотором гена 5G может связываться как активатор, так и репрессор, а с промотором
гена 4G - только активатор. Поэтому ген 5G, легко включается и легко выключается, а ген
4G легко включается, но плохо выключается (Рисунок 2) [34, 35].
Рисунок 2. Регуляция экспрессии гена PAI-1 [35]
По-видимому, на фенотипическое проявление данного полиморфизма существенное
влияние оказывает генетический фон, т.к. имеются существенные различия в
зависимости от расы и пола [38, 39]. У китайцев 4G аллель сильнее влияет на уровень
PAI-1 у женщин, чем у мужчин.
Частота встречаемости генотипа, %
Популяция
5G/5G
5G/4G
4G/4G
Европейская
35
39
26
Африканская
58
33
9
Клинические проявления

Снижение фибринолитической активности крови

Риск тромбообразования возрастает примерно в 1,7 раза [40] как у
гомозигот, так и у гетерозигот.
Дополнительные факторы риска:
 Избыточная масса тела [41]
 Гипертриглицеридемия [41]

Сердечно-сосудистые заболевания
Для гетерозиготного состояния данного полиморфизма (4G/5G) риск
сердечно-сосудистых заболеваний возрастает незначительно [6].
Дополнительные факторы риска:
 Ожирение
 Гипертриглицеридемия
Максимальный риск сердечно-сосудистой патологии
наблюдается при гипертриглицеридемии [37].
у
гомозигот
 Резистентность к инсулину

Восстановление после эпизодов сердечно-сосудистых заболеваний
Носители аллеля 4G имеют повышенный риск ишемии и неблагоприятного
исхода вне зависимости от этиологии первичного эпизода (ишемический
или геморрагический) [42].

Преэклампсия 5G/4G OR=1.49 [43]

Бронхиальная астма [44, 45]. Для носителей 4G аллеля характерно
снижение объема форсированного выдоха и повышение чувствительности
бронхов к гистамину у пациентов с аллергией на домашнюю пыль.
У гетерозигот 5G/4G повышен риск развития бронхиальной астмы при
аллергии на домашнюю пыль (OR=2.81) [46].
Дополнительные факторы риска:
 Генотип CD14: -159 C/C [46]

Данные о связи 4G аллеля с повышением риска венозной тромбоэмболии
при ГЗТ и ОК практически отсутствуют. По-видимому, большее влияние на
возникновение тромбоза в этой ситуации имеет снижение естественных
антикоагулянтов и курение [47, 48].
Рекомендованные дополнительные исследования





Активность ингибитора активатора плазминогена.
Активность плазминогена.
Уровень триглицеридов
Индекс атерогенности
Уровень протеина S
ITGA2
α-2 интегрин (тромбоцитарный рецептор к коллагену) является специализированным
рецептором
тромбоцитов,
обеспечивающий
взаимодействие
тромбоцитов
с
поврежденной стенкой сосудов, что является необходимым условием включения
последующих звеньев свертывающей системы крови. Благодаря взаимодействию
молекул адгезии субэндотелия с рецепторами Ia/IIa и особенно Ib образуется монослой
тромбоцитов на поверхности поврежденной атеросклеротической бляшки или
поврежденного сосуда.
Полиморфизм 807 C>T (F224F)
В случае варианта Т изменение первичной структуры субъединицы вызывает изменение
свойств рецепторов и отмечается увеличение скорости адгезии тромбоцитов, что может
приводить к повышенному риску тромбофилии.
Клинические проявления

Гиперагрегация тромбоцитов

Гомозиготные женщины с генотипом TT имеют повышенный риск потери
плода на ранних сроках [49]

Повышенный риск сердечно-сосудистых заболеваний (OR около 3),
выявленный в ранних исследованиях [50], по-видимому, опосредован
увеличением адгезии тромбоцитов [51, 52]

T-аллель ассоциирован с резистентностью к аспирину OR=3.76 [53]

Для пациентов с диабетом 2 показано, что T-аллель ассоциирован с
уменьшением толщины интимы медиа сонной артерии и является
протективным фактором в отношении атеросклероза (OR=0.48). У
здоровых людей такой ассоциации не наблюдается [54].
Практические рекомендации:
 Антиагрегантный эффект аспирина может быть снижен. В качестве
антиагрегантного препарата может быть рекомендован курантил.
 В процессе предгравидарной подготовки и в первой половине
беременности может быть рекомендована антиагрегантная терапия.
 При длительном приеме КОК рекомендуется контроль количества и
функциональной активности тромбоцитов.
 Отказ от курения. Moschos C. и соавт. (1976) в опытах на собаках
констатировали, что под влиянием курения усиливаются адгезивные
свойства тромбоцитов.
Дополнительные исследования
 Контроль адгезивно-агрегационной функции тромбоцитов
MTHFR
5,10-метилентетрагидрофолат-редуктаза является ключевым ферментом фолатного
цикла. Одной из реакций, требующих наличия 5,10-метилентетрагидрофолата и 5метилтетрагидрофолата, является синтез метионина из гомоцистеина (путь
реметилирования в обмене гомоцистеина). В этой реакции MTHFR играет ключевую роль,
восстанавливая 5,10-метилентетрагидрофолат до 5-метилтетрагидрофолата, являясь,
таким образом, катализатором единственной внутри клетки реакции образования 5метилтетрагидрофолата.
Главной формой фолата в
плазме является 5метилтетрагидрофолат, несущий на себе метильную группу, необходимую для
превращения гомоцистеина в метионин. Поскольку кобаламин (витамин B12) служит
акцептором метильной группы 5-метилтетрагидрофолата, дефицит этого витамина
приводит к "ловушке для фолата". Это тупиковый путь метаболизма, поскольку
метилтетрагидрофолат не может при этом восстанавливаться до тетрагидрофолата и
возвращаться в фолатный пул. Неспособность регенирировать метионин приводит к
истощению запаса метионина и выбросу в кровь избытка гомоцистеина [55].
Гомоцистеин обладает атерогенным действием и подвергается окислительновосстановительным преобразованиям в присутствии ионов металлов с переходной
валентностью, в результате чего образуются радикалы, приводящие к окислительному
разрушению липопротеинов низкой плотности. Гомоцистеин также может реагировать с
SH-группами цистеина и вызывать модификацию аполипопротеинов.
Это вещество также обладает гепертензивными свойствами и реагирует с фактором
релаксации, извлекаемым из эндотелия, с образованием S-нитрозогомоцистеина и
супероксида. Это является причиной снижения вазодилатации. Гомоцистеин также
ингибирует действие антикоагулянтов, включая синтез простациклина, активирование
протеина С, экспрессию тромбомодулина, экспрессию гепарин сульфата и фибринолиз. В
дополнение гомоцистеин активирует такие прокоагулянты как фактор V и фактор
свертывания крови в тканях.
Ему свойственны некоторые другие действия, включая пролиферацию гладкой
мускулатуры сосудов и повышение свертываемости тромбоцитов. В завершение следует
остановиться на влиянии гомоцистеина на хелатные соединения меди и ингибирование
лизилоксидазы, ослабляющей связь между коллагеном и эластином и приводящей к
возникновению аномалий в соединительных тканях.
Фолаты необходимы для синтеза нуклеиновых кислот. В случае дефицита фолатов во
время беременности повышается риск различных дефектов у плода: Спина Бифида
(spina Bifida) [56], синдром Дауна [57], расщепленное нёбо (“волчья пасть”) [58], острый
лимфолейкоз у взрослых [59]. Также характерно тяжелое течение беременности
(преэклампсия, повторяющийся ранний выкидыш, задержка развития плода) [60]
Сочетание полиморфизмов генов фолатного цикла с низким фолатным статусом
сопряжено с большим риском развития различных патологий, чем наличие каждого из
этих двух факторов по отдельности.
В случае вегетарианской диеты без приема дополнительных витаминных препаратов
часто наблюдается дефицит витамина B12, затрудняющий усвоение фолатов [61].
Метилирование ДНК — это модификация молекулы ДНК без изменения первичной
нуклеотидной последовательности. У человека метилирование происходит в «CpGостровках», расположенных в регуляторных областях генов и обеспечивает супрессию
транскрипции [62]. Одним из наиболее характерных признаков опухолевой клетки
является тотальное деметилирование ее ДНК. Показано снижение степени
метилирования с возрастом [62], что позволяет объяснить возрастание частоты рака у
пожилых.
Метилирование отдельных регионов, таких как перицентромерный
гетерохроматин повышает структурную стабильность ДНК [63].
Существуют эпидемиологические доказательства того, что достаточное содержание
фолатов в диете уменьшает риск развития определенных опухолей [64].
Полиморфизм 1298 A>C (Glu429Ala)
Замена нуклеотида аденина (A) на цитозин (C) в позиции 1298. Это приводит к замене
остатка глутамина на остаток аланина в регуляторном домене фермента, что
сопровождается небольшим снижением активности. У лиц, c генотипом 1298 С/C,
отмечается снижение активности MTHFR примерно до 60% от нормы. Предполагается,
что снижение активности фермента связано с изменением регуляции фермента его
ингибитором S-аденозилметионином. В отличие от полиморфизма 677 C>T,
гетерозиготность и гомозиготность по мутации 1298 A>C не сопровождается ни
повышением концентрации общего гомоцистеина, ни снижением уровня фолата в плазме.
Однако комбинация гетерозиготности аллелей 677T и 1298C сопровождается не только
снижением активности фермента, но и повышением концентрации гомоцистеина в плазме
и снижением уровня фолата, как это бывает при гомозиготности 677T.
Максимальное влияние данный полиморфизм имеет при дефиците фолатов. Так у
небеременных женщин, гомозиготных по аллелю 1298C, фолатный дефицит может
обнаруживаться только в эритроцитах, а уровень фолатов в плазме может быть не
нарушен. Однако во время беременности, когда возрастает потребность в фолатах, у
гомозиготных женщин отмечается снижение концентрации фолатов не только внутри
эритроцитов, но и в плазме крови. Исследования показали повышение риска развития
нефропатии у беременных с сосудистыми заболеваниями. Это хорошо согласуется с
данными о влиянии высоких концентраций гомоцистеина в крови с риском развития
нефропатии у беременных. Кроме того было показано, что концентрация гомоцистеина в
крови коррелирует с концентрацией фибронектина в клетках, что указывает на важную
роль гомоцистеина в развитии эндотелиальной дисфункции при беременности.
Клинические проявления

Повышенная потребность в фолатах.

Пороки развития плода
Дополнительные факторы риска
 Женщины, принимающие антагонисты фолиевой кислоты в I
триместре имеют повышенный риск пороков развития плода (OR=2.43),
особенно нервной трубки (OR=6.5) или сердечно-сосудистых дефектов
(OR=1.76) [65]

Онкология.
Влияние 677T и 1298C аллелей на развитие онкологических заболеваний
зависит от наличия дополнительных факторов риска. Так риск рака легкого
незначительно возрастает при дефиците фолатов в пище [66]. Показано,
что богатая фолатами диета снижает гиперметилирование генов, снижая,
таким образом, риск онкологических заболеваний [67].
Дополнительные исследования:
 Контроль сывороточного уровня витамина B12
 Контроль фолатного статуса при беременности
Практические рекомендации
 Богатая фолатами диета
Дополнительные факторы риска
 Дефицит фолатов в пище
 Курение
 Злоупотребление кофе (более 5 чашек в день)
MTR
Ферментом, непосредственно осуществляющим метилирование гомоцистеина (обратное
превращение гомоцистеина в метионин), является витамин В12-зависимая метионинсинтетаза.
Полиморфизм: 2756 A>G (Asp919Gly)
У носителей аллеля G происходит более выраженное снижение гомоцистеина в плазме в
ответ на повышение фолатов в пище. [68]
Клинические проявления

Аллель 2756G ассоциирован с гипергомоцистеинемией. Независимым
фактором риска сердечно-сосудистых заболеваний не является
Дополнительные факторы риска
 2756AG + MTRR 66AG OR=2.75. [69].

Показана ассоциация с незаращением костномозгового канала, синдромом
Дауна и акушерскими формами патологи при наличии полиморфизма у
матери.

В случае дефицита витамина B12 2756G-вариант у матери ассоциирован c
фетоплацентарной недостаточностью. Еще
большее значение этот
генотип имеет для плода [70].

Онкология. Показано увеличение риска рака молочной железы
у
носителей мутаций генов BRCA при наличии 2756G-аллеля (OR=3.9) [71]
Дополнительные исследования
 Определение уровня гомоцистеина
Практические рекомендации:
 Богатая фолатами диета.
MTRR
Метионин синтетаза редуктаза.
Одной из функций метионин-синтетазы является обратное превращение гомоцистеина в
метионин. В качестве кофактора в этой реакции принимает участие витамин В12
(кобаламин).
Для
поддержания
активности
метионин-синтетазы
необходимо
восстановительное метилирование с помощью метионин-синтетаза-редуктазы.
Полиморфизм: 66 A>G (Ile22Met)
В результате этой замены функциональная активность фермента снижается.
Клинические проявления

Аллель 66G ассоциирован с гипергомоцистеинемией [72]. Независимым
фактором риска сердечно-сосудистых заболеваний не является [69]
Дополнительные факторы риска
 2756AG + MTRR 66AG OR=2.75. [69].
 Беременность.
Показано, что у беременных гипергомоцистеинемия ассоциирована с
низким уровнем B12 в плазме и наличием одного из полиморфизмов генов
фолатного цикла (MTHFR: C677T, MTHFR: A1298C или MTRR A66G) [72]

Дефекты нервной трубки у плода [73, 74]
Дополнительные факторы риска
 Низкий уровень витамина B12 OR=4.8 [73]
Дополнительные исследования
 Определение уровня гомоцистеина
Практические рекомендации:

Богатая фолатами диета

При
беременности
не
рекомендованы
ингибиторы
дигидрофолатредуктазы,
блокирующие
фолиевую
кислоту
от
преобразования в её активную форму (например, триметоприм,
сульфасалазин и метотрексат) и другие антагонисты фолиевой кислоты
(например,
карбамазепин,
фенитоин,
вальпроевая
кислота
и
холестирамин).
Список цитируемой литературы
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
Varga, E.A., B.A. Kerlin, and M.W. Wurster, Social and ethical controversies in
thrombophilia testing and update on genetic risk factors for venous
thromboembolism. Semin Thromb Hemost, 2008. 34(6): p. 549-61.
Haverkate, F. and M. Samama, Familial dysfibrinogenemia and thrombophilia.
Report on a study of the SSC Subcommittee on Fibrinogen. Thromb Haemost,
1995. 73(1): p. 151-61.
van 't Hooft, F.M., et al., Two common, functional polymorphisms in the promoter
region of the beta-fibrinogen gene contribute to regulation of plasma fibrinogen
concentration. Arterioscler Thromb Vasc Biol, 1999. 19(12): p. 3063-70.
Humphries, S.E., J.A. Henry, and H.E. Montgomery, Gene-environment
interaction in the determination of levels of haemostatic variables involved in
thrombosis and fibrinolysis. Blood Coagul Fibrinolysis, 1999. 10 Suppl 1: p. S1721.
Bots, M.L., et al., Level of fibrinogen and risk of fatal and non-fatal stroke.
EUROSTROKE: a collaborative study among research centres in Europe. J
Epidemiol Community Health, 2002. 56 Suppl 1: p. i14-8.
Sampaio, M.F., et al., AMI is associated with polymorphisms in the NOS3 and
FGB but not in PAI-1 genes in young adults. Clin Chim Acta, 2007. 377(1-2): p.
154-62.
Martiskainen, M., et al., Fibrinogen gene promoter -455 A allele as a risk factor
for lacunar stroke. Stroke, 2003. 34(4): p. 886-91.
Martinelli, N., et al., Combined effect of hemostatic gene polymorphisms and the
risk of myocardial infarction in patients with advanced coronary atherosclerosis.
PLoS ONE, 2008. 3(2): p. e1523.
Scarabin, P.Y., et al., Genetic variation at the beta-fibrinogen locus in relation to
plasma fibrinogen concentrations and risk of myocardial infarction. The ECTIM
Study. Arterioscler Thromb, 1993. 13(6): p. 886-91.
Poort, S.R., et al., A common genetic variation in the 3'-untranslated region of the
prothrombin gene is associated with elevated plasma prothrombin levels and an
increase in venous thrombosis. Blood, 1996. 88(10): p. 3698-703.
Kyrle, P.A., et al., Clinical studies and thrombin generation in patients
homozygous or heterozygous for the G20210A mutation in the prothrombin gene.
Arterioscler Thromb Vasc Biol, 1998. 18(8): p. 1287-91.
Casas, J.P., et al., Meta-analysis of genetic studies in ischemic stroke: thirty-two
genes involving approximately 18,000 cases and 58,000 controls. Arch Neurol,
2004. 61(11): p. 1652-61.
Kenet, G., et al., Factor V Leiden and antiphospholipid antibodies are significant
risk factors for ischemic stroke in children. Stroke, 2000. 31(6): p. 1283-8.
Emmerich, J., et al., Combined effect of factor V Leiden and prothrombin 20210A
on the risk of venous thromboembolism--pooled analysis of 8 case-control
studies including 2310 cases and 3204 controls. Study Group for PooledAnalysis in Venous Thromboembolism. Thromb Haemost, 2001. 86(3): p. 809-16.
Renner, W., et al., Prothrombin G20210A, factor V Leiden, and factor XIII
Val34Leu: common mutations of blood coagulation factors and deep vein
thrombosis in Austria. Thromb Res, 2000. 99(1): p. 35-9.
Gohil, R., G. Peck, and P. Sharma, The genetics of venous thromboembolism. A
meta-analysis involving approximately 120,000 cases and 180,000 controls.
Thromb Haemost, 2009. 102(2): p. 360-70.
17.
18.
19.
20.
21.
22.
23.
24.
25.
26.
27.
28.
29.
30.
31.
32.
33.
34.
35.
Foka, Z.J., et al., Factor V leiden and prothrombin G20210A mutations, but not
methylenetetrahydrofolate reductase C677T, are associated with recurrent
miscarriages. Hum Reprod, 2000. 15(2): p. 458-62.
Abu-Skeen, I.A., et al., Factor V Leiden and prothrombin G20210A gene
mutations in women with a history of thrombosis during pregnancy. Relation to
pregnancy outcomes for mother and fetus. Saudi Med J, 2010. 31(2): p. 123-9.
Yenicesu, G.I., et al., A prospective case-control study analyzes 12 thrombophilic
gene mutations in Turkish couples with recurrent pregnancy loss. Am J Reprod
Immunol, 2009. 63(2): p. 126-36.
Goodman, C.S., et al., Which thrombophilic gene mutations are risk factors for
recurrent pregnancy loss? Am J Reprod Immunol, 2006. 56(4): p. 230-6.
Juul, K., et al., Factor V Leiden and the risk for venous thromboembolism in the
adult Danish population. Ann Intern Med, 2004. 140(5): p. 330-7.
Eichinger, S., et al., Overweight, obesity, and the risk of recurrent venous
thromboembolism. Arch Intern Med, 2008. 168(15): p. 1678-83.
Pomp, E.R., et al., Pregnancy, the postpartum period and prothrombotic defects:
risk of venous thrombosis in the MEGA study. J Thromb Haemost, 2008. 6(4): p.
632-7.
Chen, H.Y., et al., Estrogen receptor alpha polymorphism is associated with
pelvic organ prolapse risk. Int Urogynecol J Pelvic Floor Dysfunct, 2008. 19(8): p.
1159-63.
Prandoni, P., The optimal duration of anticoagulant therapy in patients with
venous thromboembolism, in Pathophysiology of haemostasis and thrombosis.
Abstracts from the 21st International Congress on trombosis. Milan, Italy, July 69, 2010, P.M. Mannucci, Editor. 2010, Karger: Basel.
Jankun, J., et al., Systemic or topical application of plasminogen activator
inhibitor with extended half-life (VLHL PAI-1) reduces bleeding time and total
blood loss. Int J Mol Med, 2010. 26(4): p. 501-4.
Mehta, R. and A.D. Shapiro, Plasminogen activator inhibitor type 1 deficiency.
Haemophilia, 2008. 14(6): p. 1255-60.
Kuhli, C., et al., Massive subhyaloidal hemorrhage associated with severe PAI-1
deficiency. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol, 2005. 243(10): p. 963-6.
Agren, A., B. Wiman, and S. Schulman, Laboratory evidence of hyperfibrinolysis
in association with low plasminogen activator inhibitor type 1 activity. Blood
Coagul Fibrinolysis, 2007. 18(7): p. 657-60.
Panahloo, A., et al., Determinants of plasminogen activator inhibitor 1 activity in
treated NIDDM and its relation to a polymorphism in the plasminogen activator
inhibitor 1 gene. Diabetes, 1995. 44(1): p. 37-42.
Simpson, A.J., et al., The effects of chronic smoking on the fibrinolytic potential of
plasma and platelets. Br J Haematol, 1997. 97(1): p. 208-13.
Kruithof, E.K., Regulation of plasminogen activator inhibitor type 1 gene
expression by inflammatory mediators and statins. Thromb Haemost, 2008.
100(6): p. 969-75.
Витковский, Ю.А., К.Г. Шаповалов, and П.В. Громов, Коллагенсвязывающая
активность
фактора
Виллебранда,
концентрация
тканевого
активатора плазминогена и его ингибитора у больных с механической
травмой, in Общая реаниматология. 2009. p. 21-23.
Ma, Z., D. Paek, and C.K. Oh, Plasminogen activator inhibitor-1 and asthma: role
in the pathogenesis and molecular regulation. Clin Exp Allergy, 2009. 39(8): p.
1136-44.
Kohler, H.P. and P.J. Grant, Plasminogen-activator inhibitor type 1 and coronary
artery disease. N Engl J Med, 2000. 342(24): p. 1792-801.
36.
37.
38.
39.
40.
41.
42.
43.
44.
45.
46.
47.
48.
49.
50.
51.
52.
53.
Carmeliet, P., et al., Inhibitory role of plasminogen activator inhibitor-1 in arterial
wound healing and neointima formation: a gene targeting and gene transfer study
in mice. Circulation, 1997. 96(9): p. 3180-91.
Wiklund, P.G., et al., Plasminogen activator inhibitor-1 4G/5G polymorphism and
risk of stroke: replicated findings in two nested case-control studies based on
independent cohorts. Stroke, 2005. 36(8): p. 1661-5.
Naran, N.H., N. Chetty, and N.J. Crowther, The influence of metabolic syndrome
components on plasma PAI-1 concentrations is modified by the PAI-1 4G/5G
genotype and ethnicity. Atherosclerosis, 2008. 196(1): p. 155-63.
Jeng, J.R., Association of PAI-1 gene promoter 4g/5g polymorphism with plasma
PAI-1 activity in Chinese patients with and without hypertension. Am J Hypertens,
2003. 16(4): p. 290-6.
Balta, G., C. Altay, and A. Gurgey, PAI-1 gene 4G/5G genotype: A risk factor for
thrombosis in vessels of internal organs. Am J Hematol, 2002. 71(2): p. 89-93.
Segui, R., et al., PAI-1 promoter 4G/5G genotype as an additional risk factor for
venous thrombosis in subjects with genetic thrombophilic defects. Br J Haematol,
2000. 111(1): p. 122-8.
Vergouwen, M.D., et al., Plasminogen activator inhibitor-1 4G allele in the 4G/5G
promoter polymorphism increases the occurrence of cerebral ischemia after
aneurysmal subarachnoid hemorrhage. Stroke, 2004. 35(6): p. 1280-3.
Yamada, N., et al., The 4G/5G polymorphism of the plasminogen activator
inhibitor-1 gene is associated with severe preeclampsia. J Hum Genet, 2000.
45(3): p. 138-41.
Cho, S.H., C.H. Ryu, and C.K. Oh, Plasminogen activator inhibitor-1 in the
pathogenesis of asthma. Exp Biol Med (Maywood), 2004. 229(2): p. 138-46.
Buckova, D., L. Izakovicova Holla, and J. Vacha, Polymorphism 4G/5G in the
plasminogen activator inhibitor-1 (PAI-1) gene is associated with IgE-mediated
allergic diseases and asthma in the Czech population. Allergy, 2002. 57(5): p.
446-8.
Kowal, K., et al., Analysis of -675 4G/5G SERPINE1 and C-159T CD14
polymorphisms in house dust mite-allergic asthma patients. J Investig Allergol
Clin Immunol, 2008. 18(4): p. 284-92.
Cushman, M., The role of imflammation in Cardiovascular disease and effect of
hormon replasment, in Материалы V международного симпозиума по
проблемам здоровья женщин и менопаузе. 2004: Италия.
Макацария, А.Д., В.О. Бицадзе, and С.В. Акиньшина, Профилактика и
лечение тромбоэмболических осложнений в акушерстве, in Тромбозы и
тромбоэмболии
в
акушерско-гинекологической
клинике.
2007,
Медицинское информационное агенство: М. p. 1064.
Gerhardt, A., et al., The polymorphism of platelet membrane integrin alpha2beta1
(alpha2807TT) is associated with premature onset of fetal loss. Thromb
Haemost, 2005. 93(1): p. 124-9.
Moshfegh, K., et al., Association of two silent polymorphisms of platelet
glycoprotein Ia/IIa receptor with risk of myocardial infarction: a case-control
study. Lancet, 1999. 353(9150): p. 351-4.
Tsantes, A.E., et al., Lack of association between the platelet glycoprotein Ia
C807T gene polymorphism and coronary artery disease: a meta-analysis. Int J
Cardiol, 2007. 118(2): p. 189-96.
Nikolopoulos, G.K., et al., Integrin, alpha 2 gene C807T polymorphism and risk of
ischemic stroke: a meta-analysis. Thromb Res, 2007. 119(4): p. 501-10.
Su, G., Z. Wang, and Y. Ding, Association of the platelet membrane glycoprotein
I a C807T gene polymorphism with aspirin resistance. J Huazhong Univ Sci
Technolog Med Sci, 2007. 27(6): p. 664-7.
54.
55.
56.
57.
58.
59.
60.
61.
62.
63.
64.
65.
66.
67.
68.
69.
70.
71.
72.
Maeno, T., et al., The 807T allele in alpha2 integrin is protective against
atherosclerotic arterial wall thickening and the occurrence of plaque in patients
with type 2 diabetes. Diabetes, 2002. 51(5): p. 1523-8.
Yajnik, C.S., et al., Oral vitamin B12 supplementation reduces plasma total
homocysteine concentration in women in India. Asia Pac J Clin Nutr, 2007. 16(1):
p. 103-9.
van der Put, N.M., et al., Mutated methylenetetrahydrofolate reductase as a risk
factor for spina bifida. Lancet, 1995. 346(8982): p. 1070-1.
James, S.J., et al., Abnormal folate metabolism and mutation in the
methylenetetrahydrofolate reductase gene may be maternal risk factors for Down
syndrome. Am J Clin Nutr, 1999. 70(4): p. 495-501.
Mills, J.L., et al., Methylenetetrahydrofolate reductase thermolabile variant and
oral clefts. Am J Med Genet, 1999. 86(1): p. 71-4.
Skibola, C.F., et al., Polymorphisms in the methylenetetrahydrofolate reductase
gene are associated with susceptibility to acute leukemia in adults. Proc Natl
Acad Sci U S A, 1999. 96(22): p. 12810-5.
Lucock, M., Is folic acid the ultimate functional food component for disease
prevention? BMJ, 2004. 328(7433): p. 211-4.
Penney, D.S. and K.G. Miller, Nutritional counseling for vegetarians during
pregnancy and lactation. J Midwifery Womens Health, 2008. 53(1): p. 37-44.
Catania, J. and D.S. Fairweather, DNA methylation and cellular ageing. Mutat
Res, 1991. 256(2-6): p. 283-93.
Vanyushin, B.F., et al., The 5-methylcytosine in DNA of rats. Tissue and age
specificity and the changes induced by hydrocortisone and other agents.
Gerontologia, 1973. 19(3): p. 138-52.
Costello, J.F. and C. Plass, Methylation matters. J Med Genet, 2001. 38(5): p.
285-303.
Matok, I., et al., Exposure To Folic Acid Antagonists During The First Trimester of
Pregnancy and the Risk of Major Malformations. British Journal of Clinical
Pharmacology, 2009. Early View, Date: September 2009.
Boccia, S., et al., Meta-analyses of the methylenetetrahydrofolate reductase
C677T and A1298C polymorphisms and risk of head and neck and lung cancer.
Cancer Lett, 2008.
Stidley, C.A., et al., Multivitamins, folate, and green vegetables protect against
gene promoter methylation in the aerodigestive tract of smokers. Cancer Res,
2010. 70(2): p. 568-74.
Silaste, M.L., et al., Polymorphisms of key enzymes in homocysteine metabolism
affect diet responsiveness of plasma homocysteine in healthy women. J Nutr,
2001. 131(10): p. 2643-7.
Laraqui, A., et al., Influence of methionine synthase (A2756G) and methionine
synthase reductase (A66G) polymorphisms on plasma homocysteine levels and
relation to risk of coronary artery disease. Acta Cardiol, 2006. 61(1): p. 51-61.
Furness, D.L., et al., One-carbon metabolism enzyme polymorphisms and
uteroplacental insufficiency. Am J Obstet Gynecol, 2008. 199(3): p. 276 e1-8.
Beetstra, S., et al., Methionine-dependence phenotype in the de novo pathway in
BRCA1 and BRCA2 mutation carriers with and without breast cancer. Cancer
Epidemiol Biomarkers Prev, 2008. 17(10): p. 2565-71.
Barbosa, P.R., et al., Association between decreased vitamin levels and MTHFR,
MTR and MTRR gene polymorphisms as determinants for elevated total
homocysteine concentrations in pregnant women. Eur J Clin Nutr, 2008. 62(8): p.
1010-21.
73.
74.
Wilson, A., et al., A common variant in methionine synthase reductase combined
with low cobalamin (vitamin B12) increases risk for spina bifida. Mol Genet
Metab, 1999. 67(4): p. 317-23.
Zhu, H., et al., Homocysteine remethylation enzyme polymorphisms and
increased risks for neural tube defects. Mol Genet Metab, 2003. 78(3): p. 216-21.