Беременность

Генетическая карта
здоровья
Пациент: 3
1969 г.р.; Рост 156 см; Вес 70 кг; ИМТ=28.8; Не курит
Используемые термины
OR (odds ratio) – Отношение шансов. Определяется как шансы развития исхода при воздействии
фактора риска, деленные на шансы развития исхода без воздействия фактора риска. В данном
случае используется для оценки шансов развития того или иного клинического состояния в
зависимости от генотипа индивидуума. OR>1 соответствует увеличению риска развития
анализируемого исхода, OR<1 – снижению риска.
АЛЛЕЛЬ (от греч. allelon - друг друга, взаимно) - один из возможных вариантов гена. Все гены
соматических клеток, за исключением генов, расположенных в половых хромосомах, представлены
двумя аллелями, один из которых унаследован от отца, а другой – от матери. Здесь, в узком
смысле, используется для обозначения определенного варианта полиморфного гена.
ГЕН (греч. genos - род, рождение, происхождение) - материальный носитель наследственной
информации, представляющей из себя участок ДНК, несущий целостную информацию о строении
и особенностях синтеза одной молекулы белка.
ГЕНЕТИЧЕСКИЙ ПОЛИМОРФИЗМ – здесь, участок гена для которого в популяции существует
более одного варианта нуклеотидной последовательности. Наиболее часто встречаются
однонуклеотидные полиморфизмы (SNP от single nucleotide polymorphism) – замена одного
нуклеотида на другой в конкретной точке генома.
ГЕНОТИП (греч. genos - род, рождение, происхождение + typos - отпечаток, образец, тип) - (здесь,
в узком смысле) генетическая информация, содержащаяся в паре родительских аллелей какоголибо гена у данного индивидуума.
ГЕТЕРОЗИГОТНЫЙ ГЕНОТИП (ГЕТЕРОЗИГОТНОЕ СОСТОЯНИЕ ГЕНА) – генотип, содержащий
разные аллели одного гена.
Гиперергия (от греч. hyper — сверх, чрезмерно и ergon — действие), усиление реактивности
организма.
ГОМОЗИГОТНЫЙ ГЕНОТИП (ГОМОЗИГОТНОЕ СОСТОЯНИЕ ГЕНА) – генотип, содержащий
одинаковые аллели одного гена.
МУЛЬТИФАКТОРИАЛЬНЫЕ
БОЛЕЗНИ
(БОЛЕЗНИ
С
НАСЛЕДСТВЕННОЙ
ПРЕДРАСПОЛОЖЕННОСТЬЮ) — болезни, которые развиваются в результате взаимодействия
определённых генетических факторов и специфических воздействий факторов окружающей среды.
НУКЛЕОТИД - единичное звено молекулы ДНК. Существуют четыре типа нуклеотидов, сочетание
которых формирует нуклеотидную последовательность ДНК: А (аденин), G (гуанин), Т (тимин), C
(цитозин).
ФАКТОРЫ РИСКА - общее название факторов, не являющихся непосредственной причиной
определенной болезни, но увеличивающих вероятность ее возникновения. Подразделяются на
модифицируемые (поведенческие) и немодифицируемые (физиологические).
ФЕНОТИП (от греч. phainon - обнаруживающий, являющийся и typos - отпечаток) - обозначает всю
совокупность проявлений генотипа (общий облик организма), а в узком - отдельные признаки
(фены), контролируемые определёнными генами. Понятие фенотип распространяется на любые
признаки организма, начиная от первичных продуктов действия генов - молекул РНК и
полипептидов и кончая особенностями внешнего строения, физиологических процессов,
поведения и т.д. Фенотип формируется на основе взаимодействия генотипа и ряда факторов
внешней среды.
2
Формат представления результатов генетического тестирования
Генетическое тестирование проводится по т.н. «пакетам» - наборам
полиморфизмов, ассоциированных с определенной клинической ситуацией. Результаты
генетического тестирования пациента представлены в табличном виде.
В левом столбце указан анализируемый полиморфизм (вариабельный участок
гена), который обозначается следующим образом:
NR3C1: 1220 A>G (N363S), где
NR3C1 - международное обозначение гена
1220 A>G – обозначение нуклеотидной замены (т.е. замена аденина (A) на гуанин(G) в
1220 позиции от начала гена). Если в литературе встречается другое обозначение
данного полиморфизма (в данном случае по аминокислотной замене N363S, т.е. замена в
молекуле белка Аспарагина (N) на Серин (S) в 363 позиции), то оно приводится в скобках.
В графе «Генотип пациента» указан генотип пациента по данному полиморфизму,
выявленный в процессе молекулярно-генетического исследования. Генотип представлен
в виде двух аллелей, обозначаемых по нуклеотидному основанию, находящемуся в
данной позиции. Генотип AA в данном случае соответствует гомозиготному состоянию по
аллелю 1220A, т.е. генотип пациента 1220AA или просто AA. При этом аллель А (1220A)
соответствует фенотипу 363N. Это означает, что данный аллель кодирует белковую
молекулу с аспарагином в 363 позиции (363N). Таким образом, при гомозиготом генотипе
1220AA в организме будут синтезироваться только белковые молекулы 363N. Такой
фенотип обозначают как гомозигота 363NN.
В графе «особенности» знаком  отмечены варианты, которые связаны с теми
или иными фенотипическими особенностями. Полная информация об этих
полиморфизмах приведена в разделе «сведения об обнаруженных полиморфизмах».
В столбце «Комментарий» кратко представлены основные проявления, связанные
с данным вариантом генотипа, применительно к указанной проблеме. Полная
информация обо всех проявлениях данного полиморфизма при различных генотипах и
для разных групп пациентов приведена в разделе «сведения об обнаруженных
полиморфизмах».
3
Вниманию пациентов
Мы гарантируем конфиденциальность Ваших личных медицинских данных,
включая информацию, полученную в результате генетического тестирования.
Обращаем Ваше внимание, что предоставление юридической защиты в этой
области является фактором исключительной важности.
Просим учесть, что обнаруженные генетические особенности Вашего
организма, обозначенные как факторы риска, не означают наличия или отсутствия
указанного заболевания.
Персональный результат генетического исследования должен передаваться Вам
только после предварительных разъяснений и консультирования с врачом. Оценка
значимости генетических особенностей Вашего организма находится в
исключительной компетенции лечащего врача и может быть произведена только
на основании всей совокупности знаний о Вашем здоровье и образе жизни.
Только Ваш лечащий врач может ответить на вопрос: необходимы ли
дополнительные исследования (и, если да, то какие), необходимо ли изменение
образа жизни или лечение.
4
Итоговая таблица по результатам генетического тестирования
Оценка риска
Пакет исследований
Пониженный
Риск осложнений беременности и
патологии плода
Популяционный
Повышенный
Высокий

.
5
Медицинский отчет

Риск осложнений беременности и патологии плода
Полиморфизм
AGT:
704
T>C
(Ангиотензиноген)
(Met235Thr)
Генотип
Требует
внимания
C/C

Комментарий
Ассоциация с гипертонией при
беременности OR=1.43
Преэклампсия OR>1.5
NOS3: -786 T>C (Эндотелиальная
синтаза оксида азота (eNOS))
NOS3:
894
G>T
(Glu298Asp)
(Эндотелиальная синтаза оксида азота
(eNOS))
MTHFR:
677
C>T
(Ala222Val)
(Метилентетрагидрофолатредуктаза)
MTHFR:
1298
A>C
(Glu429Ala)
(Метилентетрагидрофолатредуктаза)
Без особенностей
T/T
G/T

Без особенностей
C/C
C/C
Усиление влияния других
факторов риска на развитие
преэклампсии

Повышенная потребность в
фолатах
Риск привычного
невынашивания беременности
Пороки развития плода
При приеме антагонистов
фолиевой кислоты в I
триместре - повышенный риск
пороков развития плода
(OR=2.43), особенно нервной
трубки (OR=6.5) или сердечнососудистых дефектов (OR=1.76)
MTRR: 66 A>G (Ile22Met) (Метионинсинтетаза-редуктаза )
G/G

Дефекты нервной трубки у
плода
Ассоциация с низким уровнем
B12 в плазме

FGB: -455 G>A (Фибриноген betaсубъединица, коагуляционный фактор I)
G/A
F2: 20210 G>A
(Протромбин,
коагуляционный фактор II )
F5: 1691 G>A (Arg506Gln) Лейден
мутация (Коагуляционный фактор V)
SERPINE1 (PAI-1): -675 5G>4G
(Ингибитор активатора плазминогена
типа I)
G/G
Без особенностей
G/G
Без особенностей
IL6: -174 G>C (Интерлейкин 6)
F13A1: G>T (Val34Leu)
(Коагуляционный фактор XIII)
5G/4G

Склонность к
гиперфибриногенемии
Снижение фибринолитической
активности крови
Преэклампсия OR=1.49
G/G

Повышенный риск развития
бронхиальной астмы у ребенка
при унаследовании данного
генотипа
G/T

Привычное невынашивание
беременности
Повышенный риск отсроченных
кровотечений
Уменьшение риска венозного
тромбоза OR=0.7-0.8
Заключение по результатам тестирования:




Выявленные полиморфизмы генов фолатного цикла связаны с резко
повышенной потребностью в фолиевой кислоте, витаминах B6 и B12. За счет
склонности к гипергомоцистеинемии и при дефиците фолатов в пище повышен
риск раннего выкидыша, привычного невынашивания беременности и пороков
развития плода, в том числе дефектов нервной трубки (высокий риск при
приеме антагонистов фолиевой кислоты в I триместре).
Имеется генетическая предрасположенность к снижению в плазме уровня XIII
фактора свертывания (фибриназа, плазменная трансглутаминаза), что может
быть причиной кровотечений при беременности (в том числе из пупочной вены),
привычного невынашивания беременности, особенно у пациенток с эпизодами
серьезных кровотечений; но в то же время имеется склонность к
гиперфибриногенемии и снижению фибринолитической активности крови, что
может стабилизировать гемостатический дисбаланс.
Повышен риск развития гипертонии при беременности и преэклампсии.
Повышен риск развития бронхиальной астмы у ребенка, если он унаследует
гомозиготный генотип -174 GG в гене IL6.
Рекомендованные дополнительные исследования:
 Контроль фолатного статуса при беременности
 Контроль сывороточного уровня витамина B12
 Определение уровня XIII фактора свертывания крови до наступления
беременности и контроль в течение беременности.
 Контроль артериального давления на протяжении беременности.
 Определение уровня фибриногена
 Активность ингибитора активатора плазминогена.
 Активность плазминогена.
 Контроль уровня ренина (ангиотензина I)
 Обследование ребенка на IgE, при развитии атопии и аллергии
консультация аллерголога-иммунолога (имеется повышенный риск развития
бронхиальной астмы у ребенка при унаследовании генотипа IL6: -174 G/G).
Практические рекомендации
Следует учесть, что необходимо уделять внимание данным рекомендациям в
течение всей жизни, но особенно следует учитывать при подготовке и в течение
беременности.
 Рекомендуется богатая фолатами диета. Продукты, содержащие фолиевую
кислоту: темно-зеленые овощи с листьями (шпинат, салат-латук, спаржа),
морковь, дрожжи, печень, яичный желток, сыр, дыня, абрикосы, тыква, авокадо,
бобы, цельная пшеничная и темная ржаная мука.
 Не рекомендуется вегетарианство, курение и злоупотребление кофе.
 В период предгравидарной подготовки и на протяжении беременности
обязателен прием препаратов фолиевой кислоты, витаминов В6, В12 (до 4 мг
фолиевой кислоты в сутки). Во время приема фолиевой кислоты может
проявляться относительный дефицит витамина B12, поэтому назначение
фолиевой кислоты необходимо сочетать с приемом витаминов B12 и B6.
 С осторожностью применять препараты, влияющие на метаболизм фолатов.
Уровень фолиевой кислоты в сыворотке крови снижает ряд препаратов:
аспирин, бисептол, противосудорожные средства, эстрогены, контрацептивы и
др.
 При беременности не рекомендованы ингибиторы дигидрофолатредуктазы,
блокирующие фолиевую кислоту от преобразования в её активную форму
(например, триметоприм, сульфасалазин и метотрексат) и другие антагонисты
фолиевой кислоты (например, карбамазепин, фенитоин, вальпроевая кислота и
холестирамин). У женщин, принимающих антагонисты фолиевой кислоты в I
триместре, высокий риск дефектов нервной трубки плода, повышен риск других
пороков развития и сердечно-сосудистых дефектов плода.
 Для профилактики кровотечений хороший эффект дает применение
криопреципитата плазмы, обогащенной фактором XIII.
Научный отчет
Данные об обнаруженных полиморфизмах.
AGT
Ангиотензиноген – важнейший компонент ренин-ангиотензиновой системы,
предшественник ангиотензина-2. Была установлена строгая корреляция между
концентрацией ангиотензиногена в плазме крови и давлением [1]. Ангиотензиноген
секретируется печенью в кровяное русло. Понижение кровяного давления приводит к
секреции ренина почками. Ренин отщепляет от ангиотензиногена декапептид
(ангиотензин-1), из которого затем образуется ангиотензин-2 после удаления дипептида.
Полиморфизм 704 T>C (Met235Thr)
Частота встречаемости C (Thr)-аллеля в европейских популяциях около 40%.
Было обнаружено, что наличие одного или двух C(Тhr) аллелей приводило к
существенному повышению уровня AGT в плазме (У представителей европеоидной расы
отмечалось повышение концентрации на 5% у гетерозигот и на 11% у гомозигот), что
ведет к увеличению содержания ангиотензина II, чем многие авторы объясняют
ассоциацию этого полиморфизма с артериальной гипертензией [2, 3].
Клинические проявления

Артериальная гипертензия. Ассоциация проявляется cильнее у женщин,
чем у мужчин. Гомозиготные CC-женщины имеют OR=1.29 [4, 5]. У
гомозиготных пациентов гипертония развивается на 10 лет раньше [6]

Беременность.
У беременных риск развития осложнений, связанных с гипертензией, для
генотипа C/C составляет 1,43 [7].

Преэклампсия
OR>1.5 [8]

Ишемическая болезнь сердца.
Считается, что повышение риска ИБС и инфаркта миокарда обусловлено
повышением артериального давления [4, 5]
Дополнительные факторы риска
 Полиморфизм ACE Ins>Del Intron 16
В японской популяции риск развития ИМ повышен в 4 раза у гомозигот по
D аллелю, в 2 раза - у гомозигот по 235Т аллелю и в 11 раз - у носителей
DDТТ генотипа [9, 10].
Практические рекомендации:
 Контроль артериального давления.
 Контроль уровня ренина (ангиотензина I)
NOS3
Ген NOS3 кодирует синтетазу оксида азота эндотелиальных клеток (eNOS). Этот фермент
участвует в синтезе оксида азота (NO) эндотелием и, следовательно, в регуляции
сосудистого тонуса, кровотока и артериального давления, т.к. оксид азота явлется
мощным сосудорасширяющим агентом, модулирует освобождение вазоактивных
медиаторов, ингибирует адгезию лейкоцитов (угнетает экспрессию VCAM-1, ICAM-1, Еселектина, снижает стабильность мРНК моноцитарного хемотаксического фактора).
Возможно участие NOS3 и в патогенезе ИБС, поскольку NO угнетает пролиферацию
гладкомышечных клеток, а также обладает протекторным эффектом в отношении
агрегации тромбоцитов и ингибирует адгезию лейкоцитов к эндотелию. Одним из
возможных механизмов влияния гиперхолистеринемии на атеросклероз является
нарушение функционирования системы NOS [11].
Биологическая активность эндотелиальной NO-синтазы регулируется Ca-кальмодулином,
а экспрессия в клетках эндотелия происходит непрерывно, в отличие от NO-синтазы
макрофагов.
Подавление или снижение активности NOS3 приводит к недостатку оксида азота и
проявляется дисфункцией эндотелия, ведущей к развитию атерогенеза и атеротромбоза
[12, 13]
Полиморфизм 894 G>T (Glu298Asp)
Клинические проявления

Артериальная гипертензия
Дополнительные факторы риска
 Гиперхолестеринемия [14]
Предполагается, что гиперхолестеринемия способна снижать продукцию
оксида азота посредством трех основных механизмов. Во-первых,
увеличением продукции свободных радикалов путем модуляции
активности НАДФ-оксидазы, что приводит к повышенной деградации
синтезируемого NO. Во-вторых, свободные радикалы индуцируют
окисление ЛПНП, которые, в свою очередь, снижают транскрипционный
потенциал
NO-синтетазы
и
уменьшают
внутриклеточную
стабильность мРНК. В-третьих, аккумуляция липидов в сосудистой
стенке способствует увеличению тканевого пула диметиларгинина,
который является естественным аналогом L-аргинина и ингибирует его
конвертацию в оксид азота.
Увеличение плазменного пула общего холестерина плазмы крови выше
209
мг/дл
способствует
повышению
индивидуального
риска
манифестации АГ в два раза, а у лиц с Glu298Asp — в три раза по
сравнению с популяционным уровнем. С другой стороны, риск
возникновения АГ в когортах лиц с плазменным пулом холестерина менее
209 мг/дл не зависел от наличия или отсутствия полиморфизма eNOS
Glu298Asp [15].

Преэклампсия
Метаанализ
не
подтвердил
изолированного
влияния
данного
полиморфизма на развитие преэклампсии [16], однако может являться
фактором риска в сочетаниях с другими полиморфизмами [17]
Дополнительные факторы риска
 Сочетание -786C и 894T (298Asp) может быть связано с преэклампсией и
гипертензией у беременных [17].

Неблагоприятное течение ишемической болезни сердца у носителей Tаллеля [18]
Практические рекомендации
 Контроль липидного профиля
 Контроль потребления соли
MTHFR
5,10-метилентетрагидрофолат-редуктаза является ключевым ферментом фолатного
цикла. Одной из реакций, требующих наличия 5,10-метилентетрагидрофолата и 5метилтетрагидрофолата, является синтез метионина из гомоцистеина (путь
реметилирования в обмене гомоцистеина). В этой реакции MTHFR играет ключевую роль,
восстанавливая 5,10-метилентетрагидрофолат до 5-метилтетрагидрофолата, являясь,
таким образом, катализатором единственной внутри клетки реакции образования 5метилтетрагидрофолата.
Главной формой фолата в
плазме является 5метилтетрагидрофолат, несущий на себе метильную группу, необходимую для
превращения гомоцистеина в метионин. Поскольку кобаламин (витамин B12) служит
акцептором метильной группы 5-метилтетрагидрофолата, дефицит этого витамина
приводит к "ловушке для фолата". Это тупиковый путь метаболизма, поскольку
метилтетрагидрофолат не может при этом восстанавливаться до тетрагидрофолата и
возвращаться в фолатный пул. Неспособность регенирировать метионин приводит к
истощению запаса метионина и выбросу в кровь избытка гомоцистеина.
Гомоцистеин обладает атерогенным действием и подвергается окислительновосстановительным преобразованиям в присутствии ионов металлов с переходной
валентностью, в результате чего образуются радикалы, приводящие к окислительному
разрушению липопротеинов низкой плотности. Гомоцистеин также может реагировать с
SH-группами цистеина и вызывать модификацию аполипопротеинов.
Это вещество также обладает гепертензивными свойствами и реагирует с фактором
релаксации, извлекаемым из эндотелия, с образованием S-нитрозогомоцистеина и
супероксида. Это является причиной снижения вазодилатации. Гомоцистеин также
ингибирует действие антикоагулянтов, включая синтез простациклина, активирование
протеина С, экспрессию тромбомодулина, экспрессию гепарин сульфата и фибринолиз. В
дополнение гомоцистеин активирует такие прокоагулянты как фактор V и фактор
свертывания крови в тканях.
Ему свойственны некоторые другие действия, включая пролиферацию гладкой
мускулатуры сосудов и повышение свертываемости тромбоцитов. В завершение следует
остановиться на влиянии гомоцистеина на хелатные соединения меди и ингибирование
лизилоксидазы, ослабляющей связь между коллагеном и эластином и приводящей к
возникновению аномалий в соединительных тканях.
Фолаты необходимы для синтеза нуклеиновых кислот. В случае дефицита фолатов во
время беременности повышается риск различных дефектов у плода: Спина Бифида
(spina Bifida) [19], синдром Дауна [20], расщепленное нёбо (“волчья пасть”) [21], острый
лимфолейкоз у взрослых [22]. Также характерно тяжелое течение беременности
(преэклампсия, повторяющийся ранний выкидыш, задержка развития плода) [23]
Сочетание полиморфизмов генов фолатного цикла с низким фолатным статусом
сопряжено с большим риском развития различных патологий, чем наличие каждого из
этих двух факторов по отдельности.
Метилирование ДНК — это модификация молекулы ДНК без изменения первичной
нуклеотидной последовательности. У человека метилирование происходит в «CpGостровках», расположенных в регуляторных областях генов и обеспечивает супрессию
транскрипции [24]. Одним из наиболее характерных признаков опухолевой клетки
является тотальное деметилирование ее ДНК. Показано снижение степени
метилирования с возрастом [24], что позволяет объяснить возрастание частоты рака у
пожилых.
Метилирование отдельных регионов, таких как перицентромерный
гетерохроматин повышает структурную стабильность ДНК [25].
Существуют эпидемиологические доказательства того, что достаточное содержание
фолатов в диете уменьшает риск развития определенных опухолей [26].
Полиморфизм 1298 A>C (Glu429Ala)
Замена нуклеотида аденина (A) на цитозин (C) в позиции 1298. Это приводит к замене
остатка глутамина на остаток аланина в регуляторном домене фермента, что
сопровождается небольшим снижением активности. У лиц, c генотипом 1298 С/C,
отмечается снижение активности MTHFR примерно до 60% от нормы. Предполагается,
что снижение активности фермента связано с изменением регуляции фермента его
ингибитором S-аденозилметионином. В отличие от полиморфизма 677 C>T,
гетерозиготность и гомозиготность по мутации 1298 A>C не сопровождается ни
повышением концентрации общего гомоцистеина, ни снижением уровня фолата в плазме.
Однако комбинация гетерозиготности аллелей 677T и 1298C сопровождается не только
снижением активности фермента, но и повышением концентрации гомоцистеина в плазме
и снижением уровня фолата, как это бывает при гомозиготности 677T.
Максимальное влияние данный полиморфизм имеет при дефиците фолатов. Так у
небеременных женщин, гомозиготных по аллелю 1298C, фолатный дефицит может
обнаруживаться только в эритроцитах, а уровень фолатов в плазме может быть не
нарушен. Однако во время беременности, когда возрастает потребность в фолатах, у
гомозиготных женщин отмечается снижение концентрации фолатов не только внутри
эритроцитов, но и в плазме крови. Исследования показали повышение риска развития
нефропатии у беременных с сосудистыми заболеваниями. Это хорошо согласуется с
данными о влиянии высоких концентраций гомоцистеина в крови с риском развития
нефропатии у беременных. Кроме того было показано, что концентрация гомоцистеина в
крови коррелирует с концентрацией фибронектина в клетках, что указывает на важную
роль гомоцистеина в развитии эндотелиальной дисфункции при беременности.
Клинические проявления

Повышенная потребность в фолатах.

Показано повышение риска привычного невынашивания беременности при
гомозиготном генотипе C/C [27, 28]

Пороки развития плода
Дополнительные факторы риска
 Женщины, принимающие антагонисты фолиевой кислоты в I триместре
имеют повышенный риск пороков развития плода (OR=2.43), особенно
нервной трубки (OR=6.5) или сердечно-сосудистых дефектов (OR=1.76)
[29]

Онкология.
Влияние 677T и 1298C аллелей на развитие онкологических заболеваний
зависит от наличия дополнительных факторов риска. Так риск рака легкого
незначительно возрастает при дефиците фолатов в пище [30]. Показано,
что богатая фолатами диета снижает гиперметилирование генов, снижая,
таким образом, риск онкологических заболеваний [31].
Дополнительные исследования:
 Контроль сывороточного уровня витамина B12
 Контроль фолатного статуса при беременности
Практические рекомендации
 Богатая фолатами диета
Дополнительные факторы риска
 Дефицит фолатов в пище
 Курение
 Злоупотребление кофе (более 5 чашек в день)
MTRR
Метионин синтетаза редуктаза.
Одной из функций метионин-синтетазы является обратное превращение гомоцистеина в
метионин. В качестве кофактора в этой реакции принимает участие витамин В12
(кобаламин).
Для
поддержания
активности
метионин-синтетазы
необходимо
восстановительное метилирование с помощью метионин-синтетаза-редуктазы.
Полиморфизм: 66 A>G (Ile22Met)
В результате этой замены функциональная активность фермента снижается.
Клинические проявления

Аллель 66G ассоциирован с гипергомоцистеинемией [32]. Независимым
фактором риска сердечно-сосудистых заболеваний не является [33]
Дополнительные факторы риска
 Генотип MTR 2756A/G
66A/G +2756A/G OR=2.75 [33].
 Генотип MTR 2756A/G
66G/G +2756A/G OR=6.28 [33].
 Беременность.
Показано, что у беременных гипергомоцистеинемия ассоциирована с
низким уровнем B12 в плазме и наличием одного из полиморфизмов генов
фолатного цикла (MTHFR: C677T, MTHFR: A1298C или MTRR A66G) [32]

Дефекты нервной трубки у плода [34, 35]
Дополнительные факторы риска
 Низкий уровень витамина B12 OR=4.8 [34]
Дополнительные исследования
 Определение уровня гомоцистеина
Практические рекомендации:

Богатая фолатами диета

При
беременности
не
рекомендованы
ингибиторы
дигидрофолатредуктазы,
блокирующие
фолиевую
кислоту
от
преобразования в её активную форму (например, триметоприм,
сульфасалазин и метотрексат) и другие антагонисты фолиевой кислоты
(например,
карбамазепин,
фенитоин,
вальпроевая
кислота
и
холестирамин).
FGB
β-цепь фибриногена. Фибриноген (фактор свертывания I) - растворимый белок,
предшественник фибрина, присутствующий в плазме крови. Под влиянием фермента
тромбина из фибриногена образуется нерастворимый белок фибрин на заключительном
этапе свертывания крови. Тромбин последовательно отщепляет фибринопептиды A и В
от α- и β-цепей фибриногена, превращая его в фибрин-мономер, который затем
полимеризуется и образует основу фибринового тромба.
Выделяют дефекты фибриногена I типа (афибриногенемия и гипофибриногенемия) и II
типа (дисфибриногенемия). Описано более 95 мутаций генов FGA, FGB и FGG,
приводящих к дисфибриногенемии, из них около 22% ассоциирваны с различными
тромботическими заболеваниями [36]. Дисфибриногенемия является редкой причиной
венозных тромбозов [37].
Полиморфизм –455 G >A
Наличие аллеля -455А фибриногена бета (FGB) приводит к хронически повышенной
экспрессии гена и, соответственно, к повышенному уровню фибриногена в крови на 10-
30% по разным данным [38, 39]. Повышенный уровень фибриногена крови приводит к
увеличению вероятности образования тромбов и повышает риск инсульта (ишемического
или геморрагического) [40, 41].
Показана связь между носительством аллеля -455А и повышением функциональной
активности тромбоцитов.
Таблица 1. Частота встречаемости различных генотипов в русской популяции.
Аллель
A
Распространенность
Генотип
Распространенность
A/A
6,3
A/G
37,7
G/G
56
25,2
G
74,8
Распространенность данного варианта в европеоидных популяциях составляет 5-10%.
Показано наличие полного равновесия по сцеплению однонуклеотидных полиморфизмов
-455 G>A и -148 C>Т [38].
Клинические проявления

Склонность к гиперфибриногенемии у носителей аллеля A
Дополнительные факторы риска
 Курение [42]. При анализе уровня фибриногена у курящих и некурящих
пациентов установлено, что у курящих различия в уровне фибриногена
между гомо- и гетерозиготными носителями аллеля -455А и
гомозиготными носителями аллеля -455G достоверно больше, чем у
некурящих.

Инфаркт миокарда. По-видимому, риск инфаркта миокарда полностью
определяется уровнем фибриногена в крови.

Лакунарные инфаркты церебральных сосудов у носителей аллеля A
(OR>2.6) [43]
Дополнительные факторы риска
 Повышенное артериальное давление [40]
 Наличие других прокоагулянтных полиморфизмов [44]
Дополнительные исследования
 Определение уровня фибриногена
 Мониторинг артериального давления
SERPINE1 (PAI-1)
Ингибитор активатора плазминогена 1 является одним из основных компонентов
антисвертывающей системы крови. Ингибитор активатора плазминогена образуется в
эндотелиальных клетках, гепатоцитах, депонируется в тромбоцитах в неактивной форме.
Основная
функция
ингибитора
активатора
плазминогена
1
–
ограничить
фибринолитическую активность местом расположения гемостатической пробки за счет
ингибирования тканевого активатора плазминогена. Это выполняется за счет большего
содержания его в сосудистой стенке по сравнению с тканевым активатором
плазминогена. Таким образом, на месте повреждения активированные тромбоциты
выделяют избыточное количество ингибитора активатора плазминогена 1, предотвращая
преждевременный лизис фибрина.
Концентрация PAI-1 зависит как от внешних (уровень триглицеридов [45], курение [46]),
так и внутренних (генетических) факторов.
PAI является белком острой фазы [47]. Его активность возрастает после больших
операций, тяжелых травм, инфаркта миокарда. После введения в организм
кортикостероидов, эндотоксина (бактериальный LPS) активность PAI нарастает. Статины
вызывают снижение экспрессии гена PAI-1 [47].
Выявлено повышенное содержание PAI-1 в тучных клетках, что подтверждает участие
этого белка в патогенезе бронхиальной астмы и других IgE-опосредованных
аллергических заболеваниях [48]. Также показано участие PAI-1 в ремоделировании
дыхательных путей.
Активность PAI в течение беременности постепенно нарастает, и в третьем триместре
концентрация PAI-2 повышается до 100 мкг/мл (определяется иммунологическим
методом), особенно при действии отягощающих беременность факторов, а после родов
возвращается к норме.
У больных инфарктом миокарда отмечено повышение активности PAI и снижение
содержания и активности тканевого активатора. Часто активность PAI повышается у
больных венозными тромбозами. Повышение PAI у таких больных в предоперационном
периоде угрожает послеоперационным тромбозом.
PAI-1 участвует в ремоделировании сосудов и репарации тканей [49]. Показано, что
высокий уровень PAI-1 тормозит образование intima media артерий [50].
Полиморфизм -675 5G>4G.
Полиморфный вариант 4G затрагивает промоторную область и сопровождается
повышенной экспрессией гена и повышением уровня PAI-1 в крови [51]. В результате
снижается активность тромболитической системы.
Различия в фенотипических проявлениях генотипа PAI-1 обусловлены тем, что с
промотором гена 5G может связываться как активатор, так и репрессор, а с промотором
гена 4G - только активатор. Поэтому ген 5G, легко включается и легко выключается, а ген
4G легко включается, но плохо выключается (Рисунок 1) [48, 49].
Рисунок 1. Регуляция экспрессии гена PAI-1 [49]
По-видимому, на фенотипическое проявление данного полиморфизма существенное
влияние оказывает генетический фон, т.к. имеются существенные различия в
зависимости от расы и пола [52, 53]. У китайцев 4G аллель сильнее влияет на уровень
PAI-1 у женщин, чем у мужчин.
Частота встречаемости генотипа, %
Популяция
5G/5G
5G/4G
4G/4G
Европейская
35
39
26
Африканская
58
33
9
Клинические проявления

Риск тромбообразования возрастает примерно в 1,7 раза [54] как у
гомозигот, так и у гетерозигот.

Сердечно-сосудистые заболевания
Для гетерозиготного состояния данного полиморфизма (4G/5G) риск
сердечно-сосудистых заболеваний возрастает незначительно [41].
Дополнительные факторы риска:
 ITGB3: 1565C-вариант
женщин – 4,5 [55]
OR инфаркта миокарда для мужчин =6,4, для
 Ожирение
 Гипертриглицеридемия
Максимальный риск сердечно-сосудистой патологии
наблюдается при гипертриглицеридемии [51].
у
гомозигот
 Резистентность к инсулину

Восстановление после эпизодов сердечно-сосудистых заболеваний
Носители аллеля 4G имеют повышенный риск ишемии и неблагоприятного
исхода вне зависимости от этиологии первичного эпизода (ишемический
или геморрагический) [56].

Преэклампсия 5G/4G OR=1.49 [57]

Бронхиальная астма [58, 59]. Для носителей 4G аллеля характерно
снижение объема форсированного выдоха и повышение чувствительности
бронхов к гистамину у пациентов с аллергией на домашнюю пыль.
У гетерозигот 5G/4G повышен риск развития бронхиальной астмы при
аллергии на домашнюю пыль (OR=2.81) [60].
Дополнительные факторы риска:
 Генотип CD14: -159 C/C [60]
Рекомендованные дополнительные исследования
 Активность ингибитора активатора плазминогена.
 Активность плазминогена.
 Уровень триглицеридов
 Индекс атерогенности
 Уровень протеина S
IL6
Интерлейкин-6 (ИЛ-6) является мультифункциональным цитокином, вовлеченным в
воспаление, костный метаболизм, репродукцию, развитие нервной ткани и гематопоэз.
Интерлейкин-6 продуцируется активированными моноцитами или макрофагами,
эндотелиальными клетками, фибробластами, активированными T-клетками [61], а также
рядом клеток, не являющихся иммуноцитами. Однако основное действие ИЛ-6 связано с
его участием в качестве кофактора при дифференцировке В-лимфоцитов, их созревании
и преобразовании в плазматические клетки, секретирующие иммуноглобулины. Помимо
этого, ИЛ-6 способствует экспрессии рецептора ИЛ-2 на активированных иммуноцитах, а
также индуцирует производство ИЛ-2 Т-клетками. Этот цитокин стимулирует
пролиферацию Т-лимфоцитов и реакции гемопоэза [62].
В развитии ИБС и СД 2-го типа существенную роль играют воспалительные реакции.
Повышение в плазме уровня интерлeйкина-6 (IL-6) и ФНО-α – ключевых медиаторов
воспаления – связано с острым коронарным синдромом.
Полиморфизм: -174 G/C
Частота встречаемости обоих аллелей примерно одинаковая.
Показана ассоциация G-аллеля с высоким уровнем IL-6 в плазме [63] но низким
интерлейкиновым ответом ex vivo в ответ на введение LPS [64]. Таким образом, имеется
повышенный уровень готовности к развитию воспалительной реакции за счет
повышенного базального уровня IL-6, но в случае развития воспаления дополнительный
прирост уровня IL-6 низкий.
Клинические проявления

Инфаркт миокарда.
Установлено, что -174G>C полиморфизм при генотипе GG является
независимым предиктором возникновения сердечно-сосудистой смерти
после острого коронарного синдрома среди мужчин [65, 66].

Остеоартрит.
Наличие G-аллеля увеличивает риск остеоартрита [67]

Бронхиальная астма у детей
OR=3.2 при генотипе GG [68]

Синдром внезапной смерти внешне здорового ребенка при генотипе GG
F13A1
Коагуляционный
фактор
XIII
(плазменная
трансглутаминаза,
фибриназа,
фибринстабилизирующий фактор) участвует в образовании нерастворимого фибрина,
представляющего собой основу кровяного сгустка [69]. В плазме находится в виде
профермента, соединенного с фибриногеном. Будучи активирован посредством
протеолиза с участием тромбина в присутствии кальция, фактор XIII (приобретает
активность трансглутаминазы (фибринoлигазы), формируя ковалентные связи между
специфическими остатками глутаминовой кислоты и лизина смежных мономеров
фибрина, стабилизируя, таким образом, тромб. Вызывает превращение нестабильного
фибринполимера в стабильный. Биологически активная форма состоит из глобул двух
типов: альфа и бета.
Стабилизация фибринового сгустка заключается как в повышении его механической
прочности [70], так и в защите от лизиса [71]
Для поддержания гемостатического равновесия при беременности важная роль
принадлежит фибриновому слою. Плацентарно-децидуальная поверхность выстлана
слоем фибрина, вырабатываемым организмом матери [72]. Существенную роль в
стабилизации этого слоя играют фибронектин и фактор XIII [73].
Полиморфизм 103(163) G>T (Val34Leu)
Полиморфизм изменяет каталитическую активность фактора XIII [74]. Показано, что у
гомозигот T/T снижается уровень XIII фактора в плазме [75]. В результате, при наличии
варианта T(34Leu) наблюдается нарушение структуры и свойств фибриного сгустка [70,
74], что может быть причиной кровотечений [76], особенно при беременности [77] (в том
числе из пупочной вены [78]), привычного невынашивания беременности, особенно у
пациентов с эпизодами серьезных кровотечений в анамнезе [76, 79, 80]
Частота встречаемости генотипа, %
Популяция
GG
GT
TT
Европейская
57
40
3
Азиатская
98
2
-
Африканская
78
20
2
Клинические проявления

Уменьшение риска венозного тромбоза (OR=0.7-0.8) [81, 82].

Уменьшение риска инфаркта миокарда и инсульта [8]. В большей степени
протективный эффект проявляется при высоком уровне фибриногена [83,
84].

Повышенный риск кровотечений, как правило, отсроченных [85, 86].

Субарахноидальные кровотечения у носителей T-аллеля [87]

Привычное невынашивание беременности [27, 88] даже в гетерозиготном
состоянии [28, 83]

Данные о влиянии данного полиморфизма на
риск венозной
тромбоэмболии при ГЗТ и ОК практически отсутствуют. По-видимому,
большее влияние на возникновение тромбоза в этой ситуации имеет
снижение естественных антикоагулянтов и курение [89, 90].
Дополнительные исследования
 Определение уровня XIII фактора свертывания крови
Практические рекомендации:
 Для профилактики кровотечений хороший эффект дает применение
криопреципитата плазмы, обогащенной фактором XIII [78].
 Описаны случаи успешной беременности у женщины с наследственным
дефицитом фактора XIII на фоне инфузии 300-450 мл плазмы каждые
14 дней или 500 единиц концентрата плацентарного фактора XIII
каждые 21 день [88]
Список цитируемой литературы
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
17.
Walker, W.G., et al., Relation between blood pressure and renin, renin substrate,
angiotensin II, aldosterone and urinary sodium and potassium in 574 ambulatory
subjects. Hypertension, 1979. 1(3): p. 287-91.
Sethi, A.A., et al., Angiotensinogen single nucleotide polymorphisms, elevated
blood pressure, and risk of cardiovascular disease. Hypertension, 2003. 41(6): p.
1202-11.
Winkelmann, B.R., et al., Angiotensinogen M235T polymorphism is associated
with plasma angiotensinogen and cardiovascular disease. Am Heart J, 1999.
137(4 Pt 1): p. 698-705.
Sethi, A.A., et al., Angiotensinogen polymorphisms and elevated blood pressure
in the general population: the Copenhagen City Heart Study. Hypertension, 2001.
37(3): p. 875-81.
Sethi, A.A., et al., Angiotensinogen mutations and risk for ischemic heart disease,
myocardial infarction, and ischemic cerebrovascular disease. Six case-control
studies from the Copenhagen City Heart Study. Ann Intern Med, 2001. 134(10):
p. 941-54.
Pilbrow, A.P., et al., Angiotensinogen M235T and T174M gene polymorphisms in
combination doubles the risk of mortality in heart failure. Hypertension, 2007.
49(2): p. 322-7.
Zafarmand, M.H., et al., The M235T variant of the angiotensinogen gene is
related to development of self-reported hypertension during pregnancy: the
Prospect-EPIC cohort study. Hypertens Res, 2008. 31(7): p. 1299-305.
Medica, I., A. Kastrin, and B. Peterlin, Genetic polymorphisms in vasoactive
genes and preeclampsia: a meta-analysis. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol,
2007. 131(2): p. 115-26.
Kamitani, A., et al., Enhanced predictability of myocardial infarction in Japanese
by combined genotype analysis. Hypertension, 1995. 25(5): p. 950-3.
Vasku, A., et al., Angiotensin I-converting enzyme and angiotensinogen gene
interaction and prediction of essential hypertension. Kidney Int, 1998. 53(6): p.
1479-82.
Anderson, T.J., Assessment and treatment of endothelial dysfunction in humans.
J Am Coll Cardiol, 1999. 34(3): p. 631-8.
Harrison, D.G., Cellular and molecular mechanisms of endothelial cell
dysfunction. J Clin Invest, 1997. 100(9): p. 2153-7.
Jeerooburkhan, N., et al., Genetic and environmental determinants of plasma
nitrogen oxides and risk of ischemic heart disease. Hypertension, 2001. 38(5): p.
1054-61.
Pereira, T.V., et al., Three endothelial nitric oxide (NOS3) gene polymorphisms in
hypertensive and normotensive individuals: meta-analysis of 53 studies reveals
evidence of publication bias. J Hypertens, 2007. 25(9): p. 1763-74.
Trochu, J.N., [Should statins be part of the treatment of heart failure?]. Ann
Cardiol Angeiol (Paris), 2004. 53(4): p. 209-16.
Yu, C.K., et al., Endothelial nitric oxide synthase gene polymorphism
(Glu298Asp) and development of pre-eclampsia: a case-control study and a
meta-analysis. BMC Pregnancy Childbirth, 2006. 6: p. 7.
Sandrim, V.C., et al., eNOS haplotypes associated with gestational hypertension
or preeclampsia. Pharmacogenomics, 2008. 9(10): p. 1467-73.
18.
19.
20.
21.
22.
23.
24.
25.
26.
27.
28.
29.
30.
31.
32.
33.
34.
35.
36.
Ameno, K., et al., Autopsy and postmortem examination case study on genetic
risk factors for cardiac death: polymorphisms of endothelial nitric oxide synthase
gene Glu298Asp variant and T-786C mutation, human paraoxonase 1 (PON1)
gene and alpha2beta-adrenergic receptor gene. Vojnosanit Pregl, 2006. 63(4): p.
357-61; discussion 362-3.
van der Put, N.M., et al., Mutated methylenetetrahydrofolate reductase as a risk
factor for spina bifida. Lancet, 1995. 346(8982): p. 1070-1.
James, S.J., et al., Abnormal folate metabolism and mutation in the
methylenetetrahydrofolate reductase gene may be maternal risk factors for Down
syndrome. Am J Clin Nutr, 1999. 70(4): p. 495-501.
Mills, J.L., et al., Methylenetetrahydrofolate reductase thermolabile variant and
oral clefts. Am J Med Genet, 1999. 86(1): p. 71-4.
Skibola, C.F., et al., Polymorphisms in the methylenetetrahydrofolate reductase
gene are associated with susceptibility to acute leukemia in adults. Proc Natl
Acad Sci U S A, 1999. 96(22): p. 12810-5.
Lucock, M., Is folic acid the ultimate functional food component for disease
prevention? BMJ, 2004. 328(7433): p. 211-4.
Catania, J. and D.S. Fairweather, DNA methylation and cellular ageing. Mutat
Res, 1991. 256(2-6): p. 283-93.
Vanyushin, B.F., et al., The 5-methylcytosine in DNA of rats. Tissue and age
specificity and the changes induced by hydrocortisone and other agents.
Gerontologia, 1973. 19(3): p. 138-52.
Costello, J.F. and C. Plass, Methylation matters. J Med Genet, 2001. 38(5): p.
285-303.
Goodman, C.S., et al., Which thrombophilic gene mutations are risk factors for
recurrent pregnancy loss? Am J Reprod Immunol, 2006. 56(4): p. 230-6.
Yenicesu, G.I., et al., A prospective case-control study analyzes 12 thrombophilic
gene mutations in Turkish couples with recurrent pregnancy loss. Am J Reprod
Immunol, 2009. 63(2): p. 126-36.
Matok, I., et al., Exposure To Folic Acid Antagonists During The First Trimester of
Pregnancy and the Risk of Major Malformations. British Journal of Clinical
Pharmacology, 2009. Early View, Date: September 2009.
Boccia, S., et al., Meta-analyses of the methylenetetrahydrofolate reductase
C677T and A1298C polymorphisms and risk of head and neck and lung cancer.
Cancer Lett, 2008.
Stidley, C.A., et al., Multivitamins, folate, and green vegetables protect against
gene promoter methylation in the aerodigestive tract of smokers. Cancer Res,
2010. 70(2): p. 568-74.
Barbosa, P.R., et al., Association between decreased vitamin levels and MTHFR,
MTR and MTRR gene polymorphisms as determinants for elevated total
homocysteine concentrations in pregnant women. Eur J Clin Nutr, 2008. 62(8): p.
1010-21.
Laraqui, A., et al., Influence of methionine synthase (A2756G) and methionine
synthase reductase (A66G) polymorphisms on plasma homocysteine levels and
relation to risk of coronary artery disease. Acta Cardiol, 2006. 61(1): p. 51-61.
Wilson, A., et al., A common variant in methionine synthase reductase combined
with low cobalamin (vitamin B12) increases risk for spina bifida. Mol Genet
Metab, 1999. 67(4): p. 317-23.
Zhu, H., et al., Homocysteine remethylation enzyme polymorphisms and
increased risks for neural tube defects. Mol Genet Metab, 2003. 78(3): p. 216-21.
Varga, E.A., B.A. Kerlin, and M.W. Wurster, Social and ethical controversies in
thrombophilia testing and update on genetic risk factors for venous
thromboembolism. Semin Thromb Hemost, 2008. 34(6): p. 549-61.
37.
38.
39.
40.
41.
42.
43.
44.
45.
46.
47.
48.
49.
50.
51.
52.
53.
54.
Haverkate, F. and M. Samama, Familial dysfibrinogenemia and thrombophilia.
Report on a study of the SSC Subcommittee on Fibrinogen. Thromb Haemost,
1995. 73(1): p. 151-61.
van 't Hooft, F.M., et al., Two common, functional polymorphisms in the promoter
region of the beta-fibrinogen gene contribute to regulation of plasma fibrinogen
concentration. Arterioscler Thromb Vasc Biol, 1999. 19(12): p. 3063-70.
Humphries, S.E., J.A. Henry, and H.E. Montgomery, Gene-environment
interaction in the determination of levels of haemostatic variables involved in
thrombosis and fibrinolysis. Blood Coagul Fibrinolysis, 1999. 10 Suppl 1: p. S1721.
Bots, M.L., et al., Level of fibrinogen and risk of fatal and non-fatal stroke.
EUROSTROKE: a collaborative study among research centres in Europe. J
Epidemiol Community Health, 2002. 56 Suppl 1: p. i14-8.
Sampaio, M.F., et al., AMI is associated with polymorphisms in the NOS3 and
FGB but not in PAI-1 genes in young adults. Clin Chim Acta, 2007. 377(1-2): p.
154-62.
Scarabin, P.Y., et al., Genetic variation at the beta-fibrinogen locus in relation to
plasma fibrinogen concentrations and risk of myocardial infarction. The ECTIM
Study. Arterioscler Thromb, 1993. 13(6): p. 886-91.
Martiskainen, M., et al., Fibrinogen gene promoter -455 A allele as a risk factor
for lacunar stroke. Stroke, 2003. 34(4): p. 886-91.
Martinelli, N., et al., Combined effect of hemostatic gene polymorphisms and the
risk of myocardial infarction in patients with advanced coronary atherosclerosis.
PLoS ONE, 2008. 3(2): p. e1523.
Panahloo, A., et al., Determinants of plasminogen activator inhibitor 1 activity in
treated NIDDM and its relation to a polymorphism in the plasminogen activator
inhibitor 1 gene. Diabetes, 1995. 44(1): p. 37-42.
Simpson, A.J., et al., The effects of chronic smoking on the fibrinolytic potential of
plasma and platelets. Br J Haematol, 1997. 97(1): p. 208-13.
Kruithof, E.K., Regulation of plasminogen activator inhibitor type 1 gene
expression by inflammatory mediators and statins. Thromb Haemost, 2008.
100(6): p. 969-75.
Ma, Z., D. Paek, and C.K. Oh, Plasminogen activator inhibitor-1 and asthma: role
in the pathogenesis and molecular regulation. Clin Exp Allergy, 2009. 39(8): p.
1136-44.
Kohler, H.P. and P.J. Grant, Plasminogen-activator inhibitor type 1 and coronary
artery disease. N Engl J Med, 2000. 342(24): p. 1792-801.
Carmeliet, P., et al., Inhibitory role of plasminogen activator inhibitor-1 in arterial
wound healing and neointima formation: a gene targeting and gene transfer study
in mice. Circulation, 1997. 96(9): p. 3180-91.
Wiklund, P.G., et al., Plasminogen activator inhibitor-1 4G/5G polymorphism and
risk of stroke: replicated findings in two nested case-control studies based on
independent cohorts. Stroke, 2005. 36(8): p. 1661-5.
Naran, N.H., N. Chetty, and N.J. Crowther, The influence of metabolic syndrome
components on plasma PAI-1 concentrations is modified by the PAI-1 4G/5G
genotype and ethnicity. Atherosclerosis, 2008. 196(1): p. 155-63.
Jeng, J.R., Association of PAI-1 gene promoter 4g/5g polymorphism with plasma
PAI-1 activity in Chinese patients with and without hypertension. Am J Hypertens,
2003. 16(4): p. 290-6.
Balta, G., C. Altay, and A. Gurgey, PAI-1 gene 4G/5G genotype: A risk factor for
thrombosis in vessels of internal organs. Am J Hematol, 2002. 71(2): p. 89-93.
55.
56.
57.
58.
59.
60.
61.
62.
63.
64.
65.
66.
67.
68.
69.
70.
71.
72.
73.
Pastinen, T., et al., Array-based multiplex analysis of candidate genes reveals
two independent and additive genetic risk factors for myocardial infarction in the
Finnish population. Hum Mol Genet, 1998. 7(9): p. 1453-62.
Vergouwen, M.D., et al., Plasminogen activator inhibitor-1 4G allele in the 4G/5G
promoter polymorphism increases the occurrence of cerebral ischemia after
aneurysmal subarachnoid hemorrhage. Stroke, 2004. 35(6): p. 1280-3.
Yamada, N., et al., The 4G/5G polymorphism of the plasminogen activator
inhibitor-1 gene is associated with severe preeclampsia. J Hum Genet, 2000.
45(3): p. 138-41.
Cho, S.H., C.H. Ryu, and C.K. Oh, Plasminogen activator inhibitor-1 in the
pathogenesis of asthma. Exp Biol Med (Maywood), 2004. 229(2): p. 138-46.
Buckova, D., L. Izakovicova Holla, and J. Vacha, Polymorphism 4G/5G in the
plasminogen activator inhibitor-1 (PAI-1) gene is associated with IgE-mediated
allergic diseases and asthma in the Czech population. Allergy, 2002. 57(5): p.
446-8.
Kowal, K., et al., Analysis of -675 4G/5G SERPINE1 and C-159T CD14
polymorphisms in house dust mite-allergic asthma patients. J Investig Allergol
Clin Immunol, 2008. 18(4): p. 284-92.
Kishimoto, T., The biology of interleukin-6. Blood, 1989. 74(1): p. 1-10.
Kita, M., et al., Induction of cytokines in human peripheral blood mononuclear
cells by mycoplasmas. Microbiol Immunol, 1992. 36(5): p. 507-16.
Mysliwska, J., et al., The -174GG interleukin-6 genotype is protective from
retinopathy and nephropathy in juvenile onset type 1 diabetes mellitus. Pediatr
Res, 2009. 66(3): p. 341-5.
Tischendorf, J.J., et al., The interleukin-6 (IL6)-174 G/C promoter genotype is
associated with the presence of septic shock and the ex vivo secretion of IL6. Int
J Immunogenet, 2007. 34(6): p. 413-8.
Antonicelli, R., et al., The interleukin-6 -174 G>C promoter polymorphism is
associated with a higher risk of death after an acute coronary syndrome in male
elderly patients. Int J Cardiol, 2005. 103(3): p. 266-71.
Balding, J., et al., The IL-6 G-174C polymorphism may be associated with
ischaemic stroke in patients without a history of hypertension. Ir J Med Sci, 2004.
173(4): p. 200-3.
Kamarainen, O.P., et al., Common interleukin-6 promoter variants associate with
the more severe forms of distal interphalangeal osteoarthritis. Arthritis Res Ther,
2008. 10(1): p. R21.
Settin, A., et al., Gene polymorphisms of IL-6(-174) G/C and IL-1Ra VNTR in
asthmatic children. Indian J Pediatr, 2008. 75(10): p. 1019-23.
Naski, M.C., L. Lorand, and J.A. Shafer, Characterization of the kinetic pathway
for fibrin promotion of alpha-thrombin-catalyzed activation of plasma factor XIII.
Biochemistry, 1991. 30(4): p. 934-41.
Lorand, L., Sol Sherry Lecture in Thrombosis : research on clot stabilization
provides clues for improving thrombolytic therapies. Arterioscler Thromb Vasc
Biol, 2000. 20(1): p. 2-9.
Sakata, Y. and N. Aoki, Significance of cross-linking of alpha 2-plasmin inhibitor
to fibrin in inhibition of fibrinolysis and in hemostasis. J Clin Invest, 1982. 69(3): p.
536-42.
Iwaki, T., et al., Fibrinogen stabilizes placental-maternal attachment during
embryonic development in the mouse. Am J Pathol, 2002. 160(3): p. 1021-34.
Asahina, T., et al., Studies on the role of adhesive proteins in maintaining
pregnancy. Horm Res, 1998. 50 Suppl 2: p. 37-45.
74.
75.
76.
77.
78.
79.
80.
81.
82.
83.
84.
85.
86.
87.
88.
89.
90.
Ariens, R.A., et al., The factor XIII V34L polymorphism accelerates thrombin
activation of factor XIII and affects cross-linked fibrin structure. Blood, 2000.
96(3): p. 988-95.
Bereczky, Z., et al., Decreased factor XIII levels in factor XIII A subunit Leu34
homozygous patients with coronary artery disease. Thromb Res, 2008. 121(4): p.
469-76.
Hsieh, L. and D. Nugent, Factor XIII deficiency. Haemophilia, 2008. 14(6): p.
1190-200.
Koseki-Kuno, S., et al., Factor XIII A subunit-deficient mice developed severe
uterine bleeding events and subsequent spontaneous miscarriages. Blood, 2003.
102(13): p. 4410-2.
Castaman, G., Prophylaxis of bleeding episodes and surgical interventions in
patients with rare inherited coagulation disorders. Blood Transfus, 2008. 6 Suppl
2: p. s39-44.
Dargaud, Y., et al., An unusual clinical presentation of factor XIII deficiency and
issues relating to the monitoring of factor XIII replacement therapy. Blood Coagul
Fibrinolysis, 2008. 19(5): p. 447-52.
Inbal, A. and L. Muszbek, Coagulation factor deficiencies and pregnancy loss.
Semin Thromb Hemost, 2003. 29(2): p. 171-4.
Renner, W., et al., Prothrombin G20210A, factor V Leiden, and factor XIII
Val34Leu: common mutations of blood coagulation factors and deep vein
thrombosis in Austria. Thromb Res, 2000. 99(1): p. 35-9.
Gohil, R., G. Peck, and P. Sharma, The genetics of venous thromboembolism. A
meta-analysis involving approximately 120,000 cases and 180,000 controls.
Thromb Haemost, 2009. 102(2): p. 360-70.
Coulam, C.B., et al., Comparison of thrombophilic gene mutations among
patients experiencing recurrent miscarriage and deep vein thrombosis. Am J
Reprod Immunol, 2008. 60(5): p. 426-31.
de la Red, G., et al., Factor XIII-A subunit Val34Leu polymorphism is associated
with the risk of thrombosis in patients with antiphospholipid antibodies and high
fibrinogen levels. Thromb Haemost, 2009. 101(2): p. 312-6.
Mutch, N.J., et al., Model thrombi formed under flow reveal the role of factor XIIImediated cross-linking in resistance to fibrinolysis. J Thromb Haemost, 2010.
Anwar, R. and K.J. Miloszewski, Factor XIII deficiency. Br J Haematol, 1999.
107(3): p. 468-84.
Ladenvall, C., et al., Association between factor XIII single nucleotide
polymorphisms and aneurysmal subarachnoid hemorrhage. J Neurosurg, 2009.
110(3): p. 475-81.
Rodeghiero, F., et al., Successful pregnancy in a woman with congenital factor
XIII deficiency treated with substitutive therapy. Report of a second case. Blut,
1987. 55(1): p. 45-8.
Cushman, M., The role of imflammation in Cardiovascular disease and effect of
hormon replasment, in Материалы V международного симпозиума по
проблемам здоровья женщин и менопаузе. 2004: Италия.
Макацария, А.Д., В.О. Бицадзе, and С.В. Акиньшина, Профилактика и
лечение тромбоэмболических осложнений в акушерстве, in Тромбозы и
тромбоэмболии
в
акушерско-гинекологической
клинике.
2007,
Медицинское информационное агенство: М. p. 1064.