Церебролизин - Общество фармакоэкономических исследований

Председателю
Формулярного комитета РАМН
Академику РАН и РАМН
А.И. Воробьеву
ПРЕДЛОЖЕНИЕ
О ВКЛЮЧЕНИИ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА ЦЕРЕБРОЛИЗИН
В ПЕРЕЧЕНЬ ЖИЗНЕННО НЕОБХОДИМЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ
ФОРМУЛЯРНОГО КОМИТЕТА РАМН
1. Непатентованное наименование или заменяющее его наименование
государственному информационному стандарту лекарственного средства.
согласно
Отсутствует; объяснение компании-производителя прилагается.
2. Перечень основных синонимов согласно
стандарту лекарственного средства.
государственному
информационному
Церебролизин раствор для инъекций.
3. Лекарственные формы.
Раствор для инъекций (ампулы темного стекла) 1 мл, 5 мл, 10 мл; (флаконы темного
стекла) 30 мл.
4. Показания к применению с точки зрения жизненной необходимости и важности
лекарственного средства.
Ишемический инсульт и хроническая цереброваскулярная недостаточность; болезнь
Альцгеймера и синдром деменции различного генеза; травматические повреждения головного
и спинного мозга; задержка умственного развития у детей и расстройства, связанные с
дефицитом внимания у детей; комплексная терапия эндогенной депрессии, резистентной к
антидепрессантам.
5. Фармакотерапевтическая группа согласно
важнейших лекарственных средств.
Перечню
жизненно
необходимых
и
Средства, влияющие на центральную нервную систему (Психостимуляторы и ноотропные
препараты) N06BX.
6. Сведения о действенности и эффективности с указанием источника (копии работ
прилагаются).
Эффективность Церебролизина в лечении ишемического инсульта была доказана в
рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании Церебролизина
при ишемическом инсульте Ladurner et al., 2005 [12], в которое было включено 146 больных
(78 получали 50 мл Церебролизина и 68 – плацебо). В ходе исследования было выявлено: при
применении высоких (50 мл) доз препарата отмечались достоверно более полный регресс
двигательных нарушений к 21-м суткам и через 3 месяца от начала заболевания, а также
улучшение восстановления когнитивных функций, что приводило к достоверно более полной
степени функционального восстановления. В рандомизированном двойном слепом плацебоконтролируемом исследовании Muresanu 2011 [13] был зафиксирован статистически
значимый положительный эффект церебролизина на двигательную функцию верхних
конечностей (ARAT: 18.56±16.19 vs. 11.03±12.66 плацебо), способность к ходьбе (GV: 16.8±23.1 vs. -10.6±16.2 плацебо), неврологические функции (NIHSS: - 5.75±2.31 vs. 4.00±5.01 плацебо), уровень повседневной активности (BI: 49.18±27.63 vs. 33.37±22.18
плацебо, Modified Rankin Scale: -1.97±1.08 vs. -1.07±0.90 плацебо), степень нарушения речи
(GKS: 0.48±0.61 vs. 0.26±0.82 плацебо), уровень депрессии (GDS: -1.6±4.0 vs. 0.6±4.2
плацебо).
В рандомизированном, плацебо контролируемом исследовании Guekht A.В. et al, 2009 [14],
проведенном на 242 пациентах с диагнозом сосудистой деменции, установлено:
Церебролизин улучшил клинический исход у пациентов, страдающих сосудистой деменцией
легкой или умеренной степени тяжести, как со стороны когнитивной сферы, так и со стороны
общего клинического функционирования. Результаты данного исследования
продемонстрировали эффективность и безопасность применения Церебролизина в дозе 20 мл
1 раз в сутки при лечении пациентов, страдающих сосудистой деменцией легкой и умеренной
степени тяжести. Церебролизин обеспечивал улучшение когнитивной сферы и общего
клинического функционирования. Эти положительные эффекты наблюдали на протяжении
не менее 6 месяцев. Учитывая тот факт, что улучшение сохранялось на протяжении до 8
недель после завершения активной терапии, можно сделать вывод о том, что Церебролизин
оказывает не только симптоматический положительный эффект, но также и болезньмодифицирующее действие. Результаты настоящего
исследования подтвердили данные
предшествующих клинических исследований, проводившихся среди пациентов с сосудистой
деменцией. Церебролизин продемонстрировал свою эффективность при наиболее частых
формах деменции, и поэтому он представляет собой терапевтический подход, который может
быть эффективным при лечении пациентов со смешанной деменцией, то есть при
одновременном наличии сосудистой деменции и БА.
7. Для воспроизведенных лекарственных средств - указание о биоэквивалентности с
указанием источников (копии работ или отчетов прилагаются).
Воспроизведенные лекарственные средства отсутствуют.
8. Сведения о безопасности с указанием источника (копии работ прилагаются).
Последний периодический отчет по безопасности (PSUR) на препарат Церебролизин
предоставляет информацию, полученную за отчетный период с 01 января 2004 года по 31
декабря 2008 года. Общее количество Церебролизина, распределенного на протяжении
данного отчетного периода, составляет 726454803 мл. Это соответствует приблизительно
544841 пациенту с деменцией и 1695061 пациенту, перенесшему инсульт (в целом 2239902
пациента), получившим терапию данным препаратом [10].
Всего поступили сообщения о 32 случаях нежелательных явлений, связанных с применением
Церебролизина.
Десять
случаев
были
классифицированы
как
серьезные
незарегистрированные, семь – как серьезные зарегистрированные, четыре – как несерьезные
незарегистрированные и одиннадцать – как несерьезные зарегистрированные. Большинство
сообщений о случаях, полученных за данный отчетный период, описывали явления, уже
включенные в действующую CDS; явления, классифицированные как незарегистрированные
вследствие более значительной степени тяжести/специфичности, по сравнению с явлениями,
уже зарегистрированными в CDS; а также явления, развитие которых можно было объяснить
альтернативной причиной [10].
9. Сведения о терапевтической эквивалентности лекарственного средства
Сравнительных клинических исследований Церебролизина с другими препаратами группы
N06BX, проведенных в соответствии с правилами надлежащей клинической практики (GCP)
не проводилось.
10. Срок окончания
прилагаются).
регистрации
(фотокопии
регистрационных
удостоверений
Рег. уд. ПN013827/01. Дата регистрации 08.07.2007, срок регистрации – бессрочно.
11. Результаты фармакоэкономических исследований и расчетов с указанием отчетов о них
(копии работ прилагаются).
Средняя оптовая стоимость упаковки препарата Церебролизин рассчитывалась на основании
анализа цен из прайс-листов региональных дистрибьюторов. В результате среднеоптовая
стоимость препарата составила 1538,59рублей (ампулы 10 мл №10). Источник информации:
БД «Оптовый фармрынок» (http://fbr.info/db/pr/). Дата проведения расчетов 12.05.2011. С
учетом способа применения и дозы препарата (10 мл/сут в течение 20 дней) стоимость курса
терапии с применением препарата Церебролизин при ишемическом инсульте составляет
3077,18 рублей.
Клинико-экономические
особенности
применения
препарата
Церебролизин
в
восстановительном лечении ишемического инсульта были изучены на кафедре неврологии и
нейрохирургии ГОУ ВПО РГМУ Росздрава [6]. Для оценки экономической эффективности
использовался основной метод клинико-экономического анализа по критерию «затратыэффективность». В ходе фармакоэкономического анализа учитывались только прямые
медицинские затраты, связанные с оказанием стационарной медицинской помощи.
Включенные в исследование пациенты были разделены на 3 группы: 2 основные в которых к
стандартной антиагрегантной и антигипертензивной терапии был добавлен церебролизин и
контрольная группа, в которой препарат в дополнении к стандартной терапии не назначался.
В качестве критериев эффективности использовались показатель неврологического дефицита
по шкале B. Lindmark, показатель повседневной жизнедеятельности по шкале D. Barthel,
показатель состояния высших психических функций по шкале Minimentalstateexamination
(MMSE) и показатель депрессивных нарушений по шкале Гамильтона. Для пациентов 1
группы средняя суммарная стоимость диагностики и лечения за период наблюдения в расчете
на 1 пациента составила 7 985,5±234,1 рублей; для пациентов 2 группы – 11 896,9±171,1
рублей; в контрольной группе – 4767,0±244,6 рублей.
Анализ «затраты –эффективность» показал, что стоимость одного балла прироста по шкале
B. Lindmark у больных 1 группы составила 226,6±57,5 рублей, у пациентов 2
группы – 310,8±122,10 рублей; в контрольной группе 333,1±122,10 рублей. Стоимость одного
бала прироста по шкале D. Barthel у больных 1 группы составила 341,2±101,4 рублей; у
больных 2 группы -480,1±109.4 рубля; в контрольной группе – 428,9±114,3 рублей.
В результате исследования была выявлена достоверно более значительная положительная
динамика восстановления нарушенных функций у больных, получивших церебролизин, чем у
пациентов контрольной группы. Общая стоимость в группах больных, получавших препарат,
была выше, чем в контрольной группе; в то же время, стоимость такого лечения на единицу
эффективности была меньше либо сопоставима в группе пациентов, получавших
церебролизин, и в контрольной группе. Доза церебролизина 10 мл при достаточно
длительном курсе является клинически и фармакоэкономически оправданной. Отмечена
тенденция к более значительному улучшению при применении препарата в дозе 20 мл\сут.
Фармакоэкономические
аспекты
фармакотерапии
пациентов
с
хронической
недостаточностью мозгового кровообращения были изучены в сравнительном анализе
эффективности Церебролизина при лечении пациентов с цереброваскулярной
недостаточностью на различных стадиях [7]. Исследование проводилось на кафедре
неврологии и нейрохирургии ГОУ ВПО РГМУ Росздрава. Для оценки экономической
эффективности
применялся
метод
клинико-экономического
анализа
«затратыэффективность». В исследовании проводилась оценка прямых медицинских затрат (без учета
расходов на лечение сопутствующих заболеваний) и немедицинских затрат.Для детальной
оценки неврологического статуса в исследовании использовались: шкалыMFI-20, MCA:FMA
(Motor Club Assessment: Functional Movement Activities), шкалы Тиннетти (Functional Mobility
Assessment in Elderly Patients), шкалы тревоги Спилбергера (State-Trait Anxiety Inventory),
шкалы Гамильтона (Hamilton Depression Rating Scale), скрининг-оценки умственного
состояния (Mini Mental State Examination MMSE), опросника «Восстановление Локуса
Контроля» (Recovery Locus of Control).
Сравнительные
показатели фармакоэкономического анализа затраты-эффективность
представлены в таблице 1.
Таблица 1. Сравнительные показатели фармакоэкономического анализа «затратыэффективность»
Сравнение стоимости ДЭ у пациентов контрольной группы, получающих «базовую
терапию» и у пациентов основной группы, получавших церебролизин и «базовую
терапию»
Стадия
Контрольная группа
Церебролизин и «базовая терапия»
ДЭI
2105,4
5 мл
1062,3
10 мл
1058,7
ДЭ II
2912,0
5 мл
1399,7
10 мл
ДЭ III
3152,2
5 мл
1448,3
10 мг
1616,3
ДЭ – дисциркуляторная энцефалопатия
По результатам исследования было показано, что назначение церебролизина в дополнение к
«базовой терапии» при всех режимах дозирования, несмотря на значительную стоимость
нейропротективной терапии, оказалось более экономически выгодно, по сравнению со
стоимостью ведения пациентов, получавших только «базовую терапию», направленную на
коррекцию факторов риска развития цереброваскулярной патологии. Это связано со
снижением темпов прогрессирования и возникновения обострений течения заболевания развития транзиторных ишемических атак и инсультов, как первичных, так и повторных.
Клинико-экономический анализ терапии сосудистой деменции Церебролизином [8]
показал, что препарат эффективен в лечении сосудистой деменции не только с
клинической точки зрения (таб. 2), но и с экономической точки зрения (таб. 3)
Таблица 2. Эффективность применения Церебролизина в лечении сосудистой деменции
Группасравнения
ADAS-cog+
Баллы
Церебролизин
Контроль
Разница в пользу
Церебролизина
10,6
4,4
6,2
Показатели эффективности
CIBIC+
Ответ на
лечение, %
82,1
52,2
29,9
Баллы
2,84
3,68
0,84
Ответ на
лечение, %
75,3
37,4
37,9
Обобщѐнный
результат ответивших
67,5
на лечение, %
27,0
40,5
Таблица 3. Показатели CER, руб.
Расчѐт коэффициентов CER
Общие затраты на курс, руб. (дисконтированные)
Эффективность, % ответивших на
лечение (дисконтированные)
CER, руб.
CER, руб. разница в пользу Церебролизина
Контроль
25 071
26,06
Церебролизин
53 743
65,14
96 222
82 504
(доминирует)
13 718
Исследование клинической эффективности и фармакоэкономики лечения пациентов с
острым ишемическим инсультом препаратом Церебролизин [9] показало, что применение
Церебролизина по схеме 20 мл в/в ежедневно в течение 10 дней двумя курсами в год
снижает общую стоимость ведения одного пациента с инсультом в течение года на 728
условных единиц (у.е., 1 у.е. = 1 доллар США), увеличивает «годы дожития» больных на 7
лет, показатель QALY (год жизни с учетом его качества) на 7,1
Сравнение фармакоэкономической эффективности терапии Церебролизином, Ривастигмином
и Галантамином болезни Альцгеймера (проф. Елисеева Е.В., 2011, неопубликованные
данные) показало, что наиболее затратно-эффективным является использование
Церебролизина в режиме 10 мл/сутки. Препарат Церебролизин (10 мл/сутки) при лечении
больных с болезнью Альцгеймера легкой
и
средней
степени
с
позиций
фармакоэкономического подхода представляется наиболее предпочтительным по сравнению
с другими исследуемыми препаратами по совокупности следующих факторов:
1.
Высокая эффективность и сравнительно низкая стоимость препарата.
2.
Хорошая переносимость препарата, в том числе и у пациентов старших возрастных
групп.
3.
Незначительный процент побочных эффектов.
В другом исследовании изучалась фармакоэкономическая эффективность Церебролизина в
лечении болезни Альцгеймера путем определения показателя ЧБНЛ [11]. Полученные
результаты характеризовали высокую частоту неблагоприятных исходов в группе контроля
(у
пациентов,
не
получавших церебролизин), по сравнению с группой пациентов,
получавших церебролизин соответственно 58% и 33% (p < 0,001). Снижение относительного
риска: 43% при колебании 95% ДИ от 31% до 54%. Снижение абсолютного риска — 25% при
95% 95% ДИ от 18 до 32%. Число больных, которых необходимо лечить, чтобы предупредить
один неблагоприятный исход (отсутствие ответа на лечение) равно 4 95% ДИ от 3 до 6.
Отношение шансов 0,35 при 95% ДИ 0,26 — 0,48. Высокие значения показателей САР и
СОР характеризуют клиническую значимость полученных результатов. Показатели ЧБНЛ и
ОШ позволяют утверждать, что назначение церебролизина у каждого четвертого и пятого
пациента дают возможность избежать неблагоприятного исхода (отсутствия ответа на
лечение по данным оценки CGI/C (CIBI/C).
12. Дополнительные сведения, обосновывающие необходимость включения (исключения)
лекарственного средства в Перечень жизненно необходимых и важнейших
лекарственных средств.
Острые нарушения мозгового кровообращения остаются в настоящее время огромной
проблемой медицинской и социальной значимости вследствие значительной частоты их
развития, высокого процента инвалидизации и смертности [В.И. Скворцова с соавт., 2006].
Ежегодно в России происходит более 450 тыс. инсультов, при этом наиболее частой формой
инсульта является ишемический инсульт. [3].На долю ишемических инсультов в среднем
приходится 80% всех инсультов, на долю внутримозговых кровоизлияний -17%, на долю
субарахноидальных кровоизлияний - 3%[4] Инвалидизация после перенесенного инсульта
достигает показателя 3,2 на 1 тыс. населения, занимая первое место среди всех причин
первичной инвалидности [Е.И. Гусев, 2003], при этом из 80% больных, перенесших инсульт и
ставших инвалидами, 10% становятся тяжелыми инвалидами и нуждаются в постоянной
посторонней помощи, примерно 55% пострадавших не удовлетворены качеством своей
жизни, и лишь менее 15% выживших пациентов могут вернуться к своей работе.
Наиболее частыми последствиями инсульта являются двигательные расстройства в виде
параличей и парезов, чаще всего односторонних гемипарезов различной степени
выраженности. По данным Регистра инсульта НИИ неврологии РАМН, к концу острого
периода инсульта гемипарезы наблюдались у 81,2% выживших больных, в том числе
гемиплегия – у 11,2%, грубый и выраженный гемипарез – у 11,1%, легкий и умеренный
гемипарез – у 58,9% (Кадыков А.С., Шахпаронова Н.В., 2003). По данным Folkes с соавт.,
собравшим большой банк данных по инсульту, двигательные расстройства наблюдались у
88% больных. Среди пациентов, перенесших инсульт, к концу года умирает 35–40%;
вследствие стойкой инвалидности в постоянной медико-социальной поддержке нуждается40–
45% [Виленский Б.С. 2010].
Смертность от инсульта в Российской Федерации одна из наиболее высоких в мире (175 на
100 тыс. населения ежегодно). В структуре общей смертности доля острых нарушений
мозгового кровообращения занимает второе место и составляет 21,6%, уступая лишь
смертности от сердечно-сосудистых заболеваний. Ранняя летальность составляет 40,4 % [Е.И.
Гусев, В.И. Скворцова, Л.В. Стаховская, 2003], а в течение года умирают примерно 50%
больных, т.е. каждый второй [Н.В. Верещагин, Ю.А. Варакин, 2001].Смертность от инсульта
среди лиц трудоспособного возраста увеличилась за последние 10 лет более чем на 30% (41
на 100 тыс. населения) [Алфимова Г.Ю., Маслова Н.Н., 2008].
По ряду причин, масштабных эпидемиологических исследований деменции в нашей стране
не проводилось, имеются лишь локальные эпидемиологические данные. Наиболее
репрезентативное исследование было проведено Калыном Я.Б. [5]. Результаты этого
популяционного клинико-эпидемиологического исследования показали, что состояния
деменции различного генеза выявляются у 10,4% обследованного населения в возрасте 60
лет и старше, причем легкая СД установлена у 1,4%, а умеренно выраженная – у 2%;
состояния лѐгкой и умеренно выраженной деменции сочетанного (сосудистоальцгеймеровского) генеза диагностируются у 0,8%. Учитывая глубину и тщательность
проведения эпидемиологического исследования Калыном Я.Б., можно экстраполировать
результаты на демографию жителей РФ старше 60 лет в 2010 г. (25,378 млн. чел.), при этом
мы получим, что с лѐгкой СД было 355 тысяч больных, с умеренно выраженной – 507 тысяч
человек. Прогнозируется дальнейший рост количества больных с СД в результате увеличения
продолжительности жизни и прогрессирующего старения населения России.
На
основании
многочисленных
нейроморфологических,
нейрохимических
и
иммунологических
исследований
[15]
доказана
высокая
нейротрофическая,
нейромодуляторная, антигипоксическая, антиоксидантная и антиапоптотическая активность
Церебролизина, что определяет эффективность в лечении ишемического инсульта, как в
остром периоде, так и на этапе восстановительного лечения. Показано, что действие
препарата подобно действию естественных нейротрофических факторов. Таким образом,
Церебролизин является единственным препаратом
группы
N06BX,
сочетающим
доказанные нейропротекторный и нейрорегенеративный эффекты.
При дополнительном назначении препарата к обычному стандартизированному лечению на
раннем этапе лечения инсульта (на 1 неделе) наблюдается статистически достоверный
лучший исход по коэффициенту глобальных функций[1].
Курсовое
лечение
Церебролизином
достоверно
улучшает
отдаленные
исходы
ишемического инсульта по степени регресса неврологического дефицита [2]. Препарат
обладает высоким профилем безопасности
13. Полное наименование организации, вносящей предложение, с указанием почтовых
реквизитов, контактного телефона ответственного лица, представляющего интересы
организации.
ЭВЕР Нейро Фарма ГмбХ, Австрия.
14. Личная подпись лица, вносящего предложение, и печать организации.
Список литературы
1. Заваденко Н.Н. Церебролизин: данные новых зарубежных и отечественных исследований //
Психиатрия и психофармакотерапия,1999; 2.
2. Виленский Б.С., Кузнецов Л.Н., Виноградов О.И. Повторное курсовое назначение
Церебролизина
- новое направление реабилитации больных, перенесших
ишемический инсульт// Российский медицинский журнал, Неврология и Психиатрия,2008;16.
3. Гусев Е.И., Скворцова В.И., Стаховская Л.В. Эпидемиология инсульта в России // Журнал
неврологии и психиатрии, Инсульт, 2003; 8: 4–9.
4. Кадыков
А. Шахпаронова
Н. Медикаментозная
терапия
инсультов.
Фармацевтический вестник, 2001; 27: 20-21.
5. Калын Я.Б. Психическое здоровье населения пожилого и старческого возраста 2001//
Автореферат дис.док.мед.наук.М.,2001
6. Гусев Е.И., Гехт А.Б., Белоусов Ю.Б., Павлов Н.А., Галанов Г.Р., Попов Л.Е. Клинические и
фармакоэкономические особенности применения церебролизина в восстановительном
лечении ишемического инсульта // Журнал неврологии и психиатрии,2007;10: 26-33
7. Чуканова Е.И. Сравнительный анализ Церебролизина при лечении пациентов с хронической
ишемией мозга. Фармакоэкномические аспекты // Трудный пациент,2011;9.
8. Белоусов Ю.Б., Гехт А.Б. с соавт. Клинико-экономический анализ терапии сосудистой
деменции Церебролизином // в печати, 2011
9. Гусев
Е.И.,
Чуканова
Е.И.
Клиническая
эффективность
и
фармакоэкономикалечения пациентов с острым ишемическим инсультом препаратом
Церебролизин // Обозрение психиатрии и медицинской психологии,2011;2: 35-42
10. Периодический отчет по безопасности (PSUR) с 01.01.2004 по 31.12.2008
11. Шпигель
А.С. Количественное представление эффекта вмешательства.
Интерпретация мета-анализа воздействия церебролизина на пациентов с легким и
среднетяжелым течением болезни Альцгеймера // Клиническая фармакология и
фармакоэкономика,2011;5: 25-30
12. Ladurner G., et al. Neuroprotective treatment with Cerebrolysin in patients with acute stroke: a
randomized controlled trial.//J Neural Transm, 112: 415-428, 2005.
13. Muresanu D., et al. Cerebrolysin and recovery after stroke (CARS): A randomized, placebocontrolled, double-blind, multicenter, phase II clinical study. Clinical Study Report, May 2011.
14. Guekht A., et al. Cerebrolysin in vascular dementia: Improvement of clinical outcome in a
randomized, double blind, placebo-controlled multicenter trial. //J of Stroke and Cerebrovascular
Diseases, 2010.
15. Chunling Zh., et al. Cerebrolysin Enhances Neurogenesis in the Ischemic Brain and Improves
Functional Outcome After Stroke // Journal of Neuroscience Research 88:3275-3281 (2010)