Читать/скачать статью полностью (формат *doc)

Терапевтический потенциал церебролизина в превентивной
терапии болезни Альцгеймера
С.И. Гаврилова, Я.Б.Федорова, И.В. Колыхалов, Н.Д. Селезнева, Я.Б. Калын, И.Ф. Рощина,
Научно-методический центр по изучению болезни Альцгеймера и ассоциированных с ней
расстройств Научного центра психического здоровья РАМН, Москва, М.М. Одинак, А.Ю.
Емелин, А.В. Кашин, Военно-медицинская академия, кафедра нервных болезней, СанктПетербург.
Проблема разработки превентивной терапии болезни Альцгеймера (БА), то есть лечебнопрофилактических мероприятий для лиц пожилого возраста группы риска по развитию
деменции и, прежде всего, для пожилых людей с синдромом мягкого когнитивного
снижения (mild cognitive impairment – MCI) [4-6, 9, 10], приобрела в последние
десятилетия чрезвычайную актуальность в связи с продолжающимся неуклонным ростом
численности лиц с БА и многократным увеличением расходов на их содержание и
лечение.
В настоящее время возможные методологии превентивной терапии БА еще находятся на
стадии экспериментальных исследований (например, антиамилоидные стратегии или
NGF-генная терапия) или на этапе разработки новых лекарственных средств,
направленных на предотвращение или замедление развития нейродегенеративного
процесса.
В последние годы получено множество доказательств вовлечения нейротрофических
ростовых факторов (НРФ) в патогенез БА и других нейродегенеративных заболеваний.
НРФ относят к физиологически активным полипептидам, которые регулируют рост и
дифференцировку нейронов в развивающихся системах, а также их функциональную
стабильность. В зрелом мозге НРФ защищают нейрональные структуры от
травматического, гипоксического, ишемического и других повреждений [8].
Существующие данные свидетельствуют о важной роли НРФ и в генезе
нейродегенеративных процессов, патогенетические механизмы которых соответствуют
представлениям о нейроапоптозе, то есть программируемой гибели нервных клеток.
Установлено, что введение растворимого фактора роста нервной ткани NGF-белка
непосредственно в мозг (интравентрикулярно) может полностью предотвращать
вызванную каким-либо повреждением дегенерацию холинергических нейронов [16].
Позднее несколько независимых исследовательских групп установили, что
интрацеребральное введение мышиного NGF (Nervous growth factor – фактор роста
нервов) кроликам делает обратимой возрастную атрофию холинергических нейронов в
ядрах основания мозга [1, 28]. Таким образом, было доказано, что введение NGF
непосредственно в мозг предотвращает обусловленную каким-либо повреждением или
спонтанную (возрастную) дегенерацию холинергических нейронов и предупреждает
вызванную упомянутыми причинами утрату памяти у экспериментальных животных.
Кроме того, в эксперименте удалось показать, что интрацеребральное введение NGF
существенно усиливает активность ацетилхолинтрансферазы и повышает уровень
ацетилхолина в мозге.
На основании этих данных введение NGF признано значимой нейропротективной
стратегией терапии БА, способной, с одной стороны, сохранять подвергающиеся
дегенерации холинергические нейроны, а с другой – усиливать функции сохранившихся
нейронов.
1
Значимость упомянутых экспериментальных исследований чрезвычайно велика,
поскольку они впервые позволили опровергнуть устоявшуюся догму, утверждающую, что
человеческие нейроны не могут регенерировать. Однако доставка к нейрональным
структурам больших белковых молекул нейротрофических факторов все еще остается
труднопреодолимым с терапевтической точки зрения препятствием.
В этой связи открытие нейротрофических эффектов у церебролизина, препарата более
четверти века применяющегося в клинике (в основном для лечения церебральнососудистой патологии), привлекло к нему новое внимание. Как известно, церебролизин
представляет собой комплекс аминокислот (аланин, аргинин, аспартат, лейцин, лизин,
метионин и др.) и пептидных факторов мозга, естественно сбалансированных в
соотношении 15 и 85%. Его получают из мозга свиньи путем стандартизованной
ферментной обработки. Поскольку препарат содержит только низкомолекулярные
олигопептиды (молекулярный вес до 10 тыс. дальтон), он хорошо проникает через
гематоэнцефалический барьер в условиях парентерального (внутривенного или
внутримышечного) введения.
В многочисленных экспериментальных исследованиях установлено, что церебролизин
обладает мультимодальным, органоспецифическим действием на головной мозг. Он
регулирует мозговой метаболизм, обладает нейропротективными свойствами и
уникальной нейронспецифической активностью, сходной с активностью NGF.
Церебролизин повышает сниженный при БА уровень экспрессии гена GLUT1, что
приводит к увеличению скорости синтеза соответствующего белка. Поскольку последний
выполняет функции транспортера глюкозы в головной мозг через гематоэнцефалический
барьер, введение препарата способствует в свою очередь улучшению церебрального
метаболизма глюкозы, скорость которого (по данным позитронно-эмиссионной
томографии) при БА значительно снижается (особенно в лобно-височно-теменных
областях коры) и это снижение коррелирует с тяжестью синдрома деменции.
В независимых исследованиях при использовании различных экспериментальных
моделей БА кроме того установлено, что церебролизин обнаруживает нейротрофические
эффекты [12, 18, 23, 27]. У препарата также выявлена способность редуцировать
образование амилоидогенного пептида (Аb1-42) на трансгенных животных моделях БА
[24]. Этот эффект прямо коррелирует с процессом образования новых синаптических
контактов в головном мозге экспериментальных животных и с улучшением у них
нарушенной памяти и способности к обучению.
Установлено также, что церебролизин препятствует патологической активации клеток
микроглии, которая характерна уже для начальных стадий БА, и тем самым препятствует
высвобождению этими клетками воспалительных цитокинов, усиливающих в свою
очередь воспалительную реакцию микроглии, что еще больше стимулирует продукцию bамилоида [11]. Таким образом, активированная микроглия и цитокины представляют
собой очень важную часть процесса нейродегенерации, что и делает этот
патогенетический механизм одной из важных терапевтических мишеней для
фармакотерапии БА.
С помощью различных экспериментальных моделей установили, что введение
церебролизина приводит к увеличению в коре головного мозга числа стволовых клетокпредшественников нейронов, большинство из которых позднее дифференцируется в
новые нейроны.
Проведенные исследования показали способность церебролизина повышать
жизнеспособность и выживаемость нейронов за счет влияния на процессы
эксайтотоксичности и свободнорадикального окисления, которые поддерживают
нейроапоптоз, обусловленный различными факторами (ишемия, гипоксия, окислительный
стресс, интоксикация) [17].
2
Был подтвержден антиоксидантный эффект церебролизина, в частности на
экспериментальной модели повреждения гиппокампа. После недельного введения
препарат снижал активность ферментов, сопровождающих оксидативный стресс, –
каталазы и супероксиддисмутазы [13]. Кроме того, на различных экспериментальных
моделях получены доказательства того, что церебролизин предотвращает утрату белка,
ассоциированного с микротрубочками (МАР2) и составляющего основу цитоскелета
нейронов. Утрата МАР2 является маркером ранней стадии повреждения нейронов.
Церебролизин, ингибируя действие кальций-зависимых внутриклеточных протеаз, таких
как кальпаин, тем самым препятствует процессу распада МАР2 и деградации цитоскелета
нейронов. Таким образом, спектр фармакологической активности препарата в
значительной мере совпадает с характеристиками НРФ, способы доставки которых до сих
пор не вышли за пределы стадии экспериментальных исследований.
Церебролизин обладает и другим преимуществом перед НРФ. Как известно, БА
представляет собой нейродегенеративное заболевание, сопровождающееся повреждением
различных типов нейронов, обладающих разными нейротрансмиттерными фенотипами,
соответственно приводящих к нарушению функций различных нейротрансмиттерных
систем.
Поскольку естественные НТФ обладают, как правило, специфическим действием на
строго определенную популяцию нейронов, то при БА, очевидно, необходимо применять
своего рода смесь различных нейротрофических субстанций. В то же время церебролизин
– это своеобразный «терапевтический коктейль», в который входят различные
биологически активные олигопептиды. Взаимодействие последних сопровождается
широким спектром нейротрофической активности.
Чрезвычайно важна не только широта спектра механизмов терапевтического действия
церебролизина, но и его доказанная многочисленными экспериментальными и
клиническими исследованиями безопасность при клиническом применении. Установлено,
что препарат не обладает антигенными свойствами и практически не вызывает
аллергических реакций, не проявляет мутагенного эффекта и не оказывает тератогенного
действия [20].
В серии выполненных в мире рандомизированных клинических исследований доказана
клиническая эффективность церебролизина (применяемого в виде курса внутривенных
инфузий по 20-30 мл препарата в 100 мл изотонического раствора хлорида натрия; на курс
20 инфузий) и безопасность его применения у пациентов с БА на стадии мягкой/
умеренной деменции. Проведенные исследования также показали, что терапевтический
эффект препарата сохраняется на протяжении 2-6 месяцев после завершения терапии [3, 7,
20, 22, 25]. Выполненное в России сравнительное клиническое исследование
долговременных эффектов церебролизина (4 курса на протяжении 22 месяцев) доказало,
что последний представляет собой не только эффективное средство симптоматической
терапии (сопоставимое с эффективностью 4-месячной терапии экселоном), но и обладает
отчетливым позитивным модифицирующим воздействием на течение
нейродегенеративного процесса на стадии мягкой/умеренной деменции [2-4].
На основании полученных данных сделано предположение о том, что применение
курсовой терапии церебролизином может способствовать предотвращению или
замедлению клинической манифестации БА у пациентов с амнестическим типом
синдрома MCI [21], которые представляют собой группу риска относительно быстрого (в
течение ближайших 4-5 лет) развития БА.
Цель настоящего исследования – изучить в открытом сравнительном испытании
возможность с помощью длительной (двухлетней) терапии церебролизином (с
повторяющимися каждые полгода курсами) замедлить или предотвратить переход
синдрома MCI амнестического типа в клинически выраженную деменцию у 73 пациентов,
3
распределенных на 2 группы: леченных церебролизином и не получавших терапии
церебролизином.
Материалы и методы исследования
В первую (основную) группу вошли 37 пациентов с синдромом MCI, получивших в
течение 2 лет 4 курса церебролизина. Лечение проводили по одной и той же схеме (на
курс 20 внутривенных инфузий по 30 мл церебролизина в каждой в 100 мл
физиологического раствора). Вторую (контрольную) группу составили 36 пациентов с
синдромом MCI, не получавших терапии церебролизином. 25 из 36 пациентов
контрольной группы в начале исследования прошли 6-месячный курс терапии препаратом
танакан (EGb 761) в дозе 240 мг/сут, но в течение последующих полутора лет не получали
постоянной терапии.
Критерии включения
1. Женщины (в период постменопаузы) и мужчины в возрасте от 55 до 85 лет.
2. Оценка по шкале MMSE (Mini Mental State Examination) > 26 баллов.
3. Жалобы больного на снижение памяти, подтверждаемые информантом (обычно членом
семьи), и объективно выявляемые признаки легких когнитивных дисфункций (по крайней
мере, в тестах на исследование памяти и тех когнитивных сфер, которые обычно явно
нарушаются при БА).
4. Признаки когнитивного дефицита соответствуют 3-й стадии по шкале GDS (Global
Deterioration Scale) [23] и оценке 0,5 по CDR (Clinical Dementia Rating) [19].
5. Диагноз деменции не может быть поставлен.
6. Повседневная активность пациентов остается сохранной, хотя может быть легкое
ухудшение в сложных и инструментальных видах повседневной и/или профессиональной
деятельности.
7. Оценка по модифицированной шкале Хачински < 4 [14, 15].
8. Получение письменного информированного согласия от пациента.
Критерии исключения
1. Диагноз деменции (по критериям DSM-IV, МКБ- 10).
2. Неврологические заболевания (врожденные и/или приобретенные метаболические
энцефалопатии, токсические и лекарственные энцефалопатии, болезнь Паркинсона,
мультиинфарктная
деменция, инсульт, эпилепсия, инфекционные заболевания, демиелинизирующие и
наследственно-дегенеративные заболевания центральной нервной системы).
3. Неопластические и/или травматические повреждения головного мозга.
4. Системные заболевания.
5. Психические болезни.
6. Тяжелая органная патология, злокачественные экстрацеребральные опухоли, ВИЧинфекция, сахарный диабет в стадии декомпенсации или другие эндокринные
заболевания.
7. Алкоголизм и/или лекарственная зависимость.
8. Медикаментозная или иная интоксикация.
9. Оценка по шкале Гамильтона для оценки депрессии > 18 баллов.
10. Уровень систолического артериального давления > 180 мм рт. ст., диастолического – >
95 мм рт. ст.
11. Дефицит фолиевой кислоты и/или витамина В12 .
4
Оценку состояния когнитивных функций пациентов проводили по шкалам и тестам,
перечисленным в таблице.
Сравниваемые группы к началу исследования не различались статистически достоверно
по числу больных, по среднему возрасту, по распределению по полу, а также по
распределению пациентов, имеющих генотипы АроЕ4 (+) и АроЕ4 (-) (см. таблицу
выше).
Группы оказались практически идентичными по исходной тяжести когнитивных
расстройств, хотя пациенты первой группы имели достоверно лучшие оценки по MMSE,
бостонскому тесту называния и тесту отсроченного воспроизведения 10 слов. Однако их
оценки по батарее лобной дисфункции оказались достоверно хуже, чем у пациентов
второй (контрольной) группы. По выполнению остальных 5 тестов статистически
значимых различий не установлено.
5
Результаты исследования
Помимо анализа динамики тестовых оценок проанализирована динамика перехода
пациентов из одной клинической стадии когнитивной недостаточности в другую за
период проведения исследования (оценка по CDR). В первой группе к окончанию
исследования только 1 пациент (2,7%) перешел на стадию деменции. Во второй группе к
окончанию исследования 5 из 36 больных (13,9%) перешли на стадию деменции и
получили диагноз БА. Таким образом, частота перехода синдрома MCI в клинически
выраженную (мягкую) деменцию в 5 раз превышала соответствующий показатель у
больных, не получавших терапии церебролизином.
Проведенное исследование подтвердило наличие достоверного клинического эффекта
церебролизина в отношении когнитивных функций, которые оценивались по различным
психометрическим шкалам.
При анализе терапевтического эффекта (то есть разности между исходными и
посттерапевтическими показателями когнитивного функционирования) установлено, что
соответствующие показатели эффективности терапии по 7 из 9 применявшихся
когнитивных тестов и шкал (MMSE, бостонский тест, батарея лобной дисфункции,
звуковые и категориальные ассоциации, тест рисования часов и запоминание 10 слов)
оказались достоверно лучшими у пациентов первой (основной) группы по сравнению с
пациентами второй группы (рис 1-2)
6
Переносимость длительной (двухлетней) терапии церебролизином у исследованного
контингента больных была хорошей, возникающие в период лечения нежелательные
явления представляли собой обострение ранее имевшихся соматических заболеваний и не
имели прямой связи с проводившейся терапией. Следует отметить, что у пациентов,
получавших церебролизин, динамика этих показателей свидетельствовала о
положительной динамике состояния когнитивных функций больных на протяжении всего
периода исследования, тогда как у пациентов контрольной группы за тот же период
отмечено прогрессирующее снижение когнитивного функционирования по всем
оценивавшимся параметрам.
Заключение
Результаты открытого сравнительного исследования эффективности пролонгированной
терапии церебролизином у пациентов с синдромом MCI доказали несомненные
позитивные эффекты курсовой терапии препаратом, проводившейся каждые 6 месяцев на
протяжении 2 лет, в предотвращении прогрессирования когнитивной недостаточности и
клинической манифестации БА (то есть развития деменции альцгеймеровского типа).
Указанная методика лечения может быть рекомендована в качестве средства
превентивной терапии деменции для пациентов с синдромом MCI. В первую очередь и,
по-видимому, в обязательном порядке ее следует рекомендовать тем пациентам, которые
предположительно находятся на доклинической стадии развития БА, то есть имеют
наиболее высокий риск клинической манифестации БА в течение ближайших 2 лет. В
соответствии с результатами проведенного ранее исследования [6, 9, 10] критериями
отнесения пациентов с синдромом MCI к группе наиболее высокого риска перехода в
ближайшие 2 года на стадию мягкой деменции альцгеймеровского типа служат
следующие признаки:
7
• наличие АроЕ4 (+) генотипа;
• присутствие в структуре синдрома MCI амнестического типа признаков личностных
изменений по типу сенильноподобного сдвига или неврозоподобных расстройств;
• снижение (по сравнению с соответствующей возрастной нормой) показателей
следующих четырех психометрических тестов: батареи лобной дис-функции, тестов
«Звуковые ассоциации», «Называние цифр в обратном порядке» из шкалы деменции
Маттиса и теста «Рисование часов».
Список литературы находится в редакции.
Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. – 2008. – № 8.
8