АННОТАЦИЯ ДОКЛИНИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ ЭФФЕКТИВНОСТИ И БЕЗОПАСНОСТИ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ, ФАРМСУБСТАНЦИЙ И АКТИВНЫХ ВЕЩЕСТВ В стране поставлена задача обеспечить рост отечественного производства лекарственных средств, повышения их качества и развития экспортного потенциала путем выхода на внешние рынки. Вместе с тем в регламентах ряда стран по гармонизации в области фармации, в том числе в странах Таможенного союза доклинические исследования являются обязательным этапом регистрации новых лекарственных средств, в том числе и генерических. Уровень таких исследований должен соответствовать международным стандартам GLP и выполняться в аккредитованных центрах. В данной брошюре представлены возможности отдела фармакологии и фармации ИБОХ НАН Беларуси в данной сфере деятельности. Ежегодно по предварительным оценкам в ЕС от нежелательных последствий при приеме лекарств умирают 197 тыс. человек, а потери для экономики составляют 79 млрд. евро. Ежегодно в гражданский оборот РФ поступает около 200 тыс. лекарственных средств и изымается около 1% серий лекарственных средств от общего количества серий в связи с несоответствием качества установленным требованиям. В соответствии с решением Комиссии Таможенного союза от 7 апреля 2011 г. № 620, лекарственные средства не входят в единый перечень продукции, подлежащей обязательной оценке (подтверждению) соответствия в рамках Таможенного союза. Функционирование общего рынка лекарственных средств в рамках Союза осуществляется, начиная с 1 января 2016 года в соответствии с международным договором в рамках Союза, определяющим единые принципы и правила обращения лекарственных средств. Поэтому организации государственных производственных организаций в области доклинических испытаний является актуальным и перспективным. В свете множества ошибок в оценке безопасности лекарств, тесты по проверке безопасности лекарств на животных являются лучшим способом оценки новых препаратов. Совершенствование и развитие биомедицинских технологий, возрастающие требования к контролю качества лекарств, БАДов, нутриентов, ужесточение гигиенических норм для химических, биологических и физических факторов, предъявляют новые требования к качеству и разнообразию лабораторных животных. Билль безопасности лекарств (TheSafetyofMedicinesEvaluationBill, 2009) требует прямого сравнения безопасности лекарств в тестах на животных с батареями тестов, основанных на биологических основах человека. В настоящее время не существует технологий, способных заменить тесты на животных. Потребность в исследованиях на животных растет по мере разработки и внедрения инновационных средств и материалов на основе клеточных технологий, нанобиотехнологий и т.д. Глобальный рынок контрактных доклинических исследований составлял в 2012 году $ 6,7 млрд. и, как ожидается, будет расти в среднем на 11,2% в год. В то время как Восточная Европа, Индия и Китай являются основным направлениям для проведения доклинических аутсорсинга, США остаются крупнейшим заказчиком для исследований в этих странах. На США приходится наибольшая доля расходов доклинического аутсорсинга - 73%, далее следуют Франция, Великобритания и Германия, на которые приходится 6%, 6% и 5%, соответственно. С целью значительной экономии затрат, фармацевтические компании способны увеличить долю аутсорсинга доклинических исследований в общих расходах. В 2012 году общая сумма расходов фармацевтических компаний на аутсорсинг составляла 14,8% от общего числа доклинических расходов. В будущем, с ростом стоимости продвижения новых молекул на рынок, ожидается, что фармацевтические компании увеличат аутсорсинг еще больше. Компании Merck, J&J, BMS и Wyeth осуществляет контроль за выполнением внешних фундаментальных исследований и сопровождением исследований по медицинской химии и биологии, а их собственные сотрудники управляют рядом работ на местах. Эти компании имеют прочные партнерские отношения с компаниями в Индии, и планируют для передачи в аутсортинг до 40% своих доклинических исследований. Отдел фармакологии и фармации ИБОХ НАН Беларуси на контрактной основе выполняет научно-исследовательские работы и доклинические испытания лекарственных средств и фармсубстанций для фармацевтических и биотехнологических компаний, академических институтов, учреждений и организаций. Работы выполняются в соответствии с правилами надлежащей лабораторной практики (GLP). Отдел аккредитован в системе менеджмента качества ИСО/МЭК 17025. Доклинические исследования эффективности и безопасности лекарственных средств, фармсубстанций и активных веществ выполнялись по заказам компаний: Белмедпрепараты (РБ), Академфарм (РБ), Лекфарм (РБ), Валента Фармацевтика (РФ), ЛСИ Спектрум (РФ), InternationalBeverageBusinessLimited (UK), DoubleBondPharmaceutical AB (Sweden), Xcelia LT (Sweden). ДОКЛИНИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ БЕЗОПАСНОСТИ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ • Изучение общетоксического действия - острая токсичность (пути введения препаратов: в/ж, в/м, в/в, в/б, п/к) - подострая токсичность (пути введения препаратов: в/ж, в/б) - хроническая токсичность 4, 6 месяцев (пути введения препаратов: в/ж, в/б) - изучение кумулятивного действия - изучение местно-раздражающего действия - исследования токсичности на водных объектах (совместно с РУП «Институт рыбного хозяйства НАН Беларуси» ) • Оценка аллергизирующих свойств • Оценка иммунотоксического действия • Исследование цитотоксического эффекта лекарственных средств - МТТ-тест для культур клеток (CHO, эмбриональные фибробласты человека и животных, культура лимфоцитов периферической крови человека и животных) - МТТ-тест для линий опухолевых клеток человека - оценка клеточной пролиферации и гибели клеток методом проточной цитофлуометрии • Оценка мутагенности in vitro и in vivo - микроядерный тест - тесты на аберрации хромосом в различных тканях и органах - тесты на микроорганизмах (совместно с РУП «РНПЦ гигиены») • Оценка репродуктивной токсичности (эмбриотоксичность) • Оценка канцерогенности в краткосрочных и хронических экспериментах (совместно с научными организациями Российской Федерации) •Гистологические исследования, электронная микроскопия (совместно с Институтом физиологии НАН Беларуси и организациями Министерства Здравоохранения Республики Беларусь) ДОКЛИНИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ ЭФФЕКТИВНОСТИ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ • ИССЛЕДОВАНИЯ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТОЙ СИСТЕМЫ • ГЕМАТОЛОГИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ • БИОХИМИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ • ОНКОЛОГИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ • ИММУНОЛОГИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ • ИССЛЕДОВАНИЯ ОБМЕНА ВЕЩЕСТВ • ПЦР ИССЛЕДОВАНИЯ - изучение гипотензивной активности - изучение противоишемического (антиангинального) действия - изучение антиаритмического действия - изучение кардиотонической активности - изучение лекарственных средств, влияющих на эндотелий кровеносных сосудов - изучение лекарственных средств, влияющих на гемостаз - изучение гепатопротекторной активности - изучение антидиабетического действия - изучение нефропротекторного действия - изучение гиполипидемической активности - изучение антиатеросклеротического действия - изучение гипогликемической активности - изучение анальгетической активности - изучение противосудорожной активности - изучение местноанестезирующего действия - изучение двигательной активности - оценка влияния на координацию движения и мышечный тонус - изучение актопротекторной активности - изучение антигипоксантной активности - исследование противосудорожной активности - изучение ноотропного действия - оценка антидепрессантного действия - оценка снотворного действия ФАРМАКОКИНЕТИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ • определение концентрации лекарственного вещества в крови, тканях и биологических жидкостях • расчет фармакокинетических параметров ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ И ФИЗИКО-ХИМИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ • определение содержания примесей ( тяжелые металлы, сульфатная зола, общая зола, идентификация остаточных растворителей и их количественное определение) • исследование подлинности лекарственных средств (идентификация) на ионы и функциональные группы • тест растворения готовых лекарственных форм, сравнительная кинетика растворения препаратов в различных средах • изучение распадаемости готовых лекарственных форм • определение однородности массы для единицы дозированного лекарственного средства • тест растворимости • определение степени окрашивания жидкостей • потенциометрическое определение рН • определение относительной плотности • изучение оптического вращения • определение температуры плавления и кипения • потенциометрическое титрование и титрование с использованием индикатора • определение удельной электропроводности • атомно-абсорбционная спектрометрия • абсорбционная спектрофотомерия в инфракрасной, ультрафиолетовой и видимой областях • тонкослойная хроматография • газожидкостная хроматография • высокоэффективная жидкостная хроматография • капиллярный электрофорез • масс-спектрометрия с индуктивно связанной плазмой БИОЛОГИЧЕСКИЕ ТЕСТ-СИСТЕМЫ • крысы аутбредные Wistar • крысы инбредные (SHR, WKY, WAG/Y, AUG/StоY) • крысы гибриды SHR[Инбредные крысы] Основные области использования: исследования гипертонической болезни; заболевания сердечно-сосудистой системы. WKY(Wistar-Kyoto) [Инбредные крысы] Области исследований: нормотензивные животные - контроль к крысам линии SHR. Wistar[Аутбредные крысы] Основные области использования: острая и хроническая токсикология тератология; проблемы питания; проблемы старения; онкология. WAG/Y (Wistar albino Glaxo) [Инбредныекрысы] Основные области использования: острая и хроническая токсикология AUG (August) [Инбредные крысы] Основные области использования: острая и хроническая токсикология БИОЛОГИЧЕСКИЕ ТЕСТ-СИСТЕМЫ • мыши аутбредные ICR • мыши инбредные (BALBc/LacY, C57BL/6JY, СВА/LacY, DBA/2JY, BALB/c[Инбредные мыши] Основные области использования: онкология; заболевания сердечно-сосудистой системы; нейробиология. C57BI/6 [Инбредные мыши] Основные области использования: заболевания сердечно-сосудистой системы; биология развития; эндокринные заболевания; гематология; иммунология и патофизиология; нейробиология. DBA/2 [Инбредные мыши] заболевания сердечно-сосудистой системы; биология развития; гематология; нейробиология; иммунология и патофизиология; нейросенсорные исследования; тестирование противосудорожных препаратов. СВА/Lac[Инбредные мыши] заболевания сердечно-сосудистой системы; нейросенсорные исследования; изучение строения генома. ICR[Аутбредные мыши] онкология; токсикология; старение; тератология. БИОЛОГИЧЕСКИЕ ТЕСТ-СИСТЕМЫ • морские свинки • кролики калифорнийские • кролики новозеландские МОРСКИЕ СВИНКИ заболевания сердечно-сосудистой системы иммунология и патофизиология; токсикология. КРОЛИКИ НОВОЗЕЛАНДСКИЕ заболевания сердечно-сосудистой системы исследование обмена веществ; токсикология. РЕГУЛИРУЮЩИЕ СТАНДАРТЫ Отдел фармакологии и фармации ИБОХ НАН Беларуси следует требованиям согласованного и утвержденного с ЗАКАЗЧИКОМ (спонсором) Плана исследования и стандартным операционным процедурам (СОП) отдела. Исследования выполняются в соответствии с: Техническим кодексом установившейся практики «Надлежащая лабораторная практика». Основные положения: ТКП 125-2008 (02040). – Введ. 01.05.08. – Минск, 2008; Руководством по проведению доклинических исследований лекарственных средств. Часть первая. – М.: Гриф и К, 2012; ГОСТ 32373-2013 Методы испытания по воздействию химической продукции на организм человека. Основные требования к проведению испытаний по оценке острой токсичности при накожном поступлении; ГОСТ 32296-2013 Методы испытания по воздействию химической продукции на организм человека. Основные требования к проведению испытания но оценке острой токсичности при внутрижелудочном поступлении методом фиксированной дозы; ГОСТ 32641-2014Методы испытания по воздействию химической продукции на организм человека. Определение токсичности при повторном/многократном пероральном поступлении вещества на грызунах. 28-дневный тест; ГОСТ 32642-2014 Методы испытания по воздействию химической продукции на организм человека. Определение токсичности при повторном/многократном накожном поступлении. 28/21-дневный тест; ГОСТ 32644-2014 Методы испытания по воздействию химической продукции на организм человека. Определение острой токсичности при пероральном поступлении методом классификации; ГОСТ 32647-2014 Методы испытания по воздействию химической продукции на организм человека. Совместное исследование хронической токсичности и канцерогенной активности; ГОСТ 32635-2014 Методы испытания по воздействию химической продукции на организм человека. Микроядерный тест на клетках млекопитающих в лабораторных условиях; Инструкцией по применению №132-1108 «Технология оценки токсичности потенциально опасных химических веществ с использованием альтернативных тестмоделей» от 08.12.2008, утвержденная первым заместителем министром Минздрава Республики Беларусь; Инструкцей по применению №104-1110 «Применение системы маркеров токсического воздействия ксенобиотиков на клетки про- и эукариот для гигиенической оценки опасности загрязнения объектов среды обитания человека» от 08.12.2010, утвержденная заместителем министра Минздрава, главным государственным санитарным врачом Республики Беларусь; Государственной фармакопеей Республики Беларусь Европейской конвенцией о защите позвоночных животных, используемых для экспериментальных и других научных целей от 18 марта 1986 г. (Текст изменен в соответствии с положениями Протокола (ETS № 170), дата его вступления в силу 2 декабря 2005 года.); Guide for the care and use of laboratory animals. NationalAcademy press. –Washington, D.C. 1996; Guidance for Industry M4S: The CTD — Safety.//ICH. - 2001. - 26 р. Организация: Государственное научное учреждение "Институт биоорганической химии Национальной академии наук Беларуси" Сокращённо: Институт биоорганической химии НАН Беларуси Адрес: ул. Академика В.Ф.Купревича, д.5, корп.2, 220141, г. Минск, Республика Беларусь Время работы: с 830 до 1715 в будние дни; пятница - до 1600 суббота и воскресенье выходной; обеденный перерыв - с 1230 до 1300 Тел./факс: +375 (17) 267-87-61 (приёмная директора) Web-сайт: http://iboch.bas-net.by/ http://preclinical.eu.pn/ Подразделение: Отдел фармакологии и фармации Адрес: ул. Академика В.Ф.Купревича, д.2, Телефон: +375 (17) 263-70-43, 263-67-72 Моб. телефон: +375 (29)778-01-35 Email:bioresearch@iboch.bas-net.by Виварий отдела фармакологии и фармации ИБОХ НАН Беларуси ул. Академика В.Ф.Купревича, д.8