Клиническое значение противоопухолевого препарата

Клиническое значение противоопухолевого препарата “Мюстофоран”
И.В. Поддубная
проф., заведующая кафедрой онкологии РМА ПО
Лекарственная терапия занимает лидирующие позиции в терапии большинства
злокачественных опухолей. Однако, несмотря на безусловные успехи этого метода,
существует ряд сложных клинических проблем, которые требуют внедрения
противоопухолевых препаратов, обладающих нетрадиционными свойствами.
В современной химиотерапии злокачественных опухолей трудно переоценить роль
производных нитрозомочевины. Первый препарат этого класса - кармустин (BCNU)
появился в онкологической практике в середине 60-х годов. Позже были созданы араноза,
CCNU, ACNU, метил-CCNU, некоторые другие препараты. Производные
нитрозомочевины привлекли к себе внимание прежде всего в связи с их способностью
преодолевать гематоэнцефалический барьер и проникать в центральную нервную систему.
Интерес к ним не ослабевает и потому, что они активны в отношении некоторых
солидных опухолей. Помимо этого, отсутствует перекрестная резистентность между
нитрозомочевинами и классическими алкилирующими агентами. Цитостатики этого
класса нециклоспецифичны, т. е. оказывают противоопухолевое воздействие вне
зависимости от фазы клеточного цикла.
Основные показания для применения производных нитрозомочевины - опухоли мозга,
легкого, желудочно-кишечного тракта, меланома, злокачественные лимфомы.
Бесспорный интерес представляет препарат исследовательской группы Сервье
“Мюстофоран”. Его действующее начало - фотемустин, новое производное
нитрозомочевины, полученное присоединением радикала хлорэтилнитрозомочевины к
фосфоаланину. Полная химическая формула: (хлор-2 этил - 3 уреидол] - 1
этилдиэтилфосфонат. Соединение фосфонового вектора аланина с радикалом
хлорэтилнитрозомочевины представляет собой новый подход, который позволил придать
мюстофорану особые фармакологические свойства. Известно, что клетки опухолей
обладают большим сродством к кислым аминам, чем здоровые. Включение в молекулу
мюстофорана фосфоаланиновой группы повышает его противоопухолевую активность.
Способность молекул проникать через гематоэнцефалический барьер зависит от многих
параметров: биохимической структуры, молекулярной массы, активности и, особенно,
жирорастворимости, что тесно коррелирует с логарифмом коэффициента распределения
октанол/вода. Оптимальный диапазон для нитрозомочевин - от - 0,2 до + 1,34.
Липофильность мюстофорана равна 1,25.
Экспериментальные исследования показали, что через 7 мин после введения препарата в
сонную артерию он равномерно распределялся в ткани мозга в концентрации более
высокой, чем другие известные производные нитрозомочевин. Это свидетельствует о
высокой скорости прохождения через гематоэнцефалический барьер.
Очень важно, что с белками сыворотки связывается только 25-30% препарата. В отличие
от других соединений хлорэтилнитрозомочевины не обнаружено значительного
связывания с липопротеидами плазмы.
Противоопухолевая активность мюстофорана реализуется на поздних этапах клеточного
цикла фаза S и/или G2-M. Цитостатический эффект обусловлен алкилирующим действием
на нуклеофильные группы или белки, при котором индуцируются такие аномалии, как
разрывы, образование связей внутри и между молекулами ДНК, нарушающие развитие
клетки.
Благодаря особенностям механизма действия и фармакокинетики в настоящее время
накоплен достаточный клинический материал использования его при ряде
злокачественных опухолей.
Представляется, что мюстофоран может стать важным элементом в комплексном
лечении первичных опухолей мозга. Мюстофоран может применяться на различных
этапах комплексной терапии: при рецидивах опухоли, когда единственно возможным
методом лечения становится химиотерапия; при исходно неоперабельных опухолях в
сочетании с лучевой терапией или без нее; как дополнение к хирургическому методу.
Использование мюстофорана в монотерапии рецидивирующих глиобластом и
супратенториальных анапластических астроцитом (100 мг/м2 внутривенно в 1, 8, 15-й дни
с последующим проведением у эффективно леченных больных поддерживающего режима
в той же дозе 1 раз в 3 нед) оказалось эффективным у 22,2% больных (за счет развития
частичной ремиссии). При этом у 44,4% пациентов констатирована стабилизация
процесса. Полученные результаты позволяют утверждать: монотерапия мюстофораном
замедляет прогрессирование заболевания, увеличивает выживаемость 2/3 больных с
рецидивирующими первичными опухолями головного мозга до 6 мес [1].
В середине 80-х годов появились первые сообщения об эффективности мюстофорана
при диссеминированной меланоме. В 1989 г. опубликованы результаты многоцентровой II
фазы клинического изучения, проведенного в 28 онкологических учреждениях Франции.
В лечении 153 пациентов использовали монотерапию мюстофораном (по 100 мг/м2
внутривенно в 1, 8 и 15-й день, затем, через 4-5 нед по 100 мг/м2 1 раз в 3 нед). Частота
полных и частичных регрессий составила 24,2%, а у первичных больных 30,7%. Эффект
терапии отмечен у 31,8% больных, имевших невисцеральные метастазы, у 19,2% больных
с висцеральными метастазами и у 25% с метастазами в головной мозг. Кривые
выживаемости существенно различались между тремя группами больных в зависимости
от их ответа на лечение: для больных с ответом на лечение - 85 нед, у больных со
стабилизацией - 42 нед и у больных с отсутствием эффекта после индукционного периода
лечения она составила 17 нед. При применении анализа "Intention-totreat" общая медиана
выживаемости для включенных в исследование больных составила 27 нед. В 9 (25%)
случаях из 36 у больных с метастазами в головной мозг был получен полный ответ на
лечение. Авторы этого исследования опубликовали еще одну работу, посвященную
специально этим 36 больным и еще 3 дополнительным случаям. В 16 случаях метастазы
наблюдались только в головной мозг. Всего ответ на лечение был получен у 11 больных: у
4 из 13 больных с одиночными метастазами в головной мозг и у 7 из 26 больных с
множественными метастазами в головной мозг. В целом частота ответа составляет 28,2%,
при этом 50% составили больные, которым фотемустин назначали как первичное лечение,
а 13% - больные, которым ранее назначалась другая химиотерапия [2].В исследование,
проведенное Calabresi , было включено 30 больных диссеминированной меланомой, при
этом ответ на лечение был получен в 6 случаях. Все больные с ответом на лечение,
включая 1 из 7 больных с метастазами в головной мозг, получали фотемустин как
препарат первого ряда. Ответ на лечение был отмечен у 44% больных, которые получали
фотемустин в качестве терапии второго ряда [3]. Сегодня ни один из противоопухолевых
препаратов не обладает сколько-нибудь существенной активностью при церебральных
метастазах, поэтому можно говорить о весьма высокой эффективности мюстофорана у
этой категории больных.
Эти данные легли в основу применения мюстофорана при метастазах
диссеминированной меланомы в головной мозг. Головной мозг наряду с печенью является
третьим по частоте местом метастазирования меланомы, при этом метастазы в головной
мозг составляют примерно 20% всех отдаленных метастазов меланомы. Частота
метастазирования меланомы в головной мозг достаточно высока, варьируя от 49 до 92%.
Метастазирование меланомы в головной мозг сопровождается плохим прогнозом,
однако начиная с 1988 г. при применении фотемустина для лечения больных с
метастазами меланомы в головной мозг получены относительно обнадеживающие
результаты.
Заслуживает внимания многоцентровое исследование EORTIC, в котором удалось
добиться частичного ответа в 11% из 35 больных с метастазами в головной мозг [4].
Сочетание фотемустина с другими противоопухолевыми препаратами было
апробировано разными исследователями, но получены неоднозначные результаты.
Комбинация фотемустина и, дакарбазина ((DTIC) теоретически имеет ряд преимуществ, и
учитывая механизмы действия этих препаратов, эта комбинация должна действовать
синергично. На самом деле из-за плохого проникновения дакарбазина через
гематоэнцефалический барьер этот синегризм в отношении метастазов в головной мозг не
наблюдается. Используемая схема применяется для уменьшения дозы фотемустина на 1/3
при альтернирующей схеме лечения и на 2/3 при последовательной схеме назначения. В
исследовании, проведенном Avril и соавт. [5], из 103 больных, которым проводили
лечение с применением альтернирующей схемы, у 19 были метастазы в головной мозг.
Частота ответа составила 27,2% для всех больных и 26,3% для больных с метастазами в
головной мозг.
Был проведен ряд других исследований, включавших назначение фотемустина и
дакарбазина, однако результаты этих исследований трудно оценить из-за небольшого
количества наблюдений. Результаты исследований указывают на то, что комбинация
фотемустина и дакарбазина не имеет преимуществ в плане повышения эффективности
лечения по сравнению с фотемустином в виде монохимиотерапии.
Следует подчеркнуть, что не удалось добиться положительного действия на метастазы
меланомы в головной мозг ни в случае применения трехкомпонентной химиотерапии
(дакарбазин, виндезин, фотемустин) [6], ни при комбинации фотемустина с тамоксифеном
[7].
Комбинация фотемустина с цитокинами имеет очень ограниченное применение при
лечении больных с метастазами в головной мозг.
Приведенные сведения позволяют заключить, что фотемустин в настоящее время
является наиболее эффективным препаратом при лечении больных с метастазами
меланомы в головной мозг. Комбинация его с другими препаратами не имеет
существенных преимуществ в плане увеличения эффективности лечения. Побочные
эффекты, возникающие на фоне приема фотемустина, достаточно умеренные, что дает
возможность применения в амбулаторных условиях. Гематологическая токсичность
препарата (тромбоцитопения, лейкопения) превышает токсичность дакарбазина, однако
тошнота и рвота выражены намного меньше, а алопеция и астения не наблюдаются.
Следует особо подчеркнуть ряд пунктов, касающихся применения фотемустина, для того
чтобы повысить эффективность лечения. Наилучшие результаты получены при
применении фотемустина в качестве первичного лечения. Частота ответа на лечение
уменьшается с увеличением размеров опухоли и снижением общего функционального
состояния больного. Средняя продолжительность ответа на лечение составляет 4-6 мес.
Медиана выживаемости - 3-6 мес.
Представляют интерес сообщения об эффективности мюстофорана, используемого
методом внутриартериального введения при метастазах меланомы в печень. При
использовании препарата в стандартной дозировке объективные эффекты были получены
у 61,5% больных при умеренной токсичности, на основании чего был сделан вывод о том,
что внутриартериальное введение мюстофорана при метастазах меланомы в печень
высокоэффективно, а при одновременном наличии внепеченочных метастатических
поражений целесообразно сочетание внутривенного и внутриартериального способов
введения препарата.
Не меньший интерес представляют сообщения об эффективности мюстофорана при
метастазах меланомы глаза в печень, которая, как известно, отличается особой
злокачественностью и резистентностью к противоопухолевому лечению. Эффективность
внутриартериального введения препарата в стандартной дозировке составила 40%, а
токсичность при этом была приемлемой.
Цикл клинических исследований подтверждает хорошую переносимость мюстофорана.
Его отличает от многих других противоопухолевых препаратов отсутствие развития
аллопеции, постхимиотерапевтической астении, легочной токсичности, умеренный
эметогенный эффект, удовлетворительна и гематологическая переносимость.
Эти данные свидетельствуют о том, что в практике онкологов имеется активный и
толерантный противоопухолевый препарат из группы нитрозомочевины; использование
его имеет четкие показания, которые могут и должны реализовываться в практической
работе онкологов России.
Литература.
1. Bonerandi J.J., Hesse S. Drugs of today, 1996; 32 (Suppl. E): 29-34.
2. Jacquillat C., Khayat D., Banzet P. Cancer Chemo ther Pharmacol 1990; 25: 263-6.
3. Calabresi F., Aapro M., Becquart D. Ann Oncol 1991; 2: 377-8.
4. Kleeberg U., Engel E., Israels P. Melanoma Res 1995; 5: 195-200.
5. Avril M., Bonneterre J., Cupissol D. Proc. Amer. Soc Clin Oncol 1991, 10: abst. 1040.
6. Rixe O., Borel Ch. 5th. Int. Cong Anti-cancer Chemother (Jan.-31-Feb 3) 1995; abst. p764.
7. Punt C., Tytgat J. Eur J Cancer 1995; 31A: 421-22.