Фармакотерапия, основанная на доказательствах

ДОКАЗАТЕЛЬНАЯ МЕДИЦИНА
Фармакотерапия, основанная на доказательствах
A. Li Wan Po
Университет Ноттингема, Великобритания
Evidence-Based Pharmacotherapy (дословно – фармакотерапия, основанная на
доказательствах) обеспечивает наиболее эффективное и экономичное лечение,
основанное на лучших доступных данных. Такая фармакотерапия является
разделом медицины, основанной на доказательствах (Evidence-Based Medicine), и
предполагает поиск, сравнение, обобщение и распространение полученных
доказательств с целью их использования на пользу больных [1]. Даже в новых
руководствах часто приводятся устаревшие сведения, а рекомендации экспертов
в учебниках и описательных обзорах не подтверждаются доказательствами [2,3].
В настоящее время издается около 40000 биомедицинских журналов,
публикующих примерно 2 миллиона статей ежегодно [4]. Практические врачи и
руководители здравоохранения остро нуждаются в критической оценке огромной
информации, что и послужило основанием для появления концепции
доказательной медицины.
Определение доказательства
В фармакотерапии доказательства получают из различных источников, включая
результаты клинических испытаний, описания случаев заболевания и клинический
опыт. По мнению Шведского совета по технологии оценки в здравоохранении,
качество доказательств из этих источников различается по достоверности и
убывает в следующем порядке: 1) рандомизированное контролируемое
испытание; 2) нерандомизированное испытание с одновременным контролем; 3)
нерандомизированное испытание с историческим контролем; 4) когортное
исследование; 5) исследование типа “случай-контроль”; 6) перекрестное
испытание; 7) результаты наблюдений; 8) описание отдельных случаев.
До внедрения контролируемых клинических испытаний фармакотерапия
основывалась главным образом на личных рекомендациях специалистов. Личный
опыт важен для формирования гипотез, но мало полезен для количественного
анализа из-за пристрастности и высокой вероятности искажения оценок.
Сопоставление доказательств
Сведения о фармакотерапии обычно суммируются в описательных обзорах,
главным недостатком которых является возможность формирования
неадекватных представлений о достоинствах и недостатках того или иного метода
лечения. Чтобы свести до минимума подобные искажения, используют научносистематизированный подход, названный мета-анализом [5]. Мощное развитие он
получил в работах Ассоциации Кокрена [6]. Мета-анализ включает в себя 6
этапов, фиксирующихся в протоколе, как и в любом научном исследовании:
определение основной цели анализа; выбор способов оценки результатов;
систематизированный поиск информации; обобщение количественной
информации; анализ ее с помощью статистических методов; интерпретация
результатов.
Цель систематизированного обзора должна быть ясно определена, например,
останавливает ли мазь ацикловира развитие герпетических повреждений?
Второстепенными вопросами могут быть следующие: уменьшает ли мазь
продолжительность сохранения герпетической сыпи или опасность
инфицирования? Хотя в целом эффективность ацикловира при герпетических
инфекциях не вызывает сомнений, однако однозначно ответить на поставленные
вопросы по отдельности сложно. Конечно, при мета-анализе могут быть
поставлена не только основная, но и несколько второстепенных (вторичных)
целей.
Определение меры клинического результата – одна из наиболее трудных задач
при планировании мета-анализа. Что, например, понимать под тяжестью
герпетической инфекции при лечении мазью с ацикловиром? Следует ли
оценивать ее по объективным (площадь поражений) или субъективным (зуд, боль)
параметрам? Как они соотносятся с общей оценкой? Лучше ли выбрать одну
общую оценку? В дерматологии предпочтение обычно отдают мнению самого
больного [7], хотя в некоторых исследованиях выраженность зуда оценивалась
врачом. При анализе результатов лечения хронических заболеваний важно
пренебречь непосредственным эффектом и попытаться оценить менее заметные
но, вероятно, более важные аспекты терапии, в частности ее влияние на качество
жизни больных. Причем необходимо проверить информативность методов оценки
качества жизни. Этот процесс трудоемкий и дорогой, но результаты, полученные с
помощью непроверенных методов, вряд ли, будут иметь практическое значение.
В некоторых случаях достоверно оценить результат фармакотерапии сложно. К
примеру, чтобы выявить снижение частоты костных переломов у больных
остеопорозом, необходимы длительные исследования профилактических
лекарственных средств. В подобной ситуации возникает искушение использовать
т.н. “суррогатные” критерии эффективности, например, показатели обмена или
плотности костной ткани. Но считать их динамику показателем эффективности
лечения можно лишь в том случае, если она позволяет надежно прогнозировать
реальные клинические результаты лечения.
Поиск информации для мета-анализа требует опыта. При отсутствии
систематизированного подхода многие важные исследования могут быть
пропущены. Даже при тщательном компьютерном поиске не всегда удается
обнаружить нужные исследования из-за плохого индексирования [8]. По этой
причине компьютерный отбор следует дополнять “ручным” поиском испытаний,
изучением списков литературы в статьях и запросами исследователей и
производителей лекарственных веществ, работающих в соответствующей
области.
Высший уровень достоверности обеспечивают рандомизированные
контролируемые исследования, но в определенных случаях, например, при
анализе нежелательных эффектов более информативны ретроспективные
(случай-контроль) или проспективные (когортные) наблюдательные исследования.
Тем не менее, многие мета-аналитики считают, что в качестве доказательств
можно использовать только результаты рандомизированных контролируемых
исследований [9]. В любом случае решение о включении статьи в мета-анализ
принимают только на основании заранее определенных критериев [10]. Следует
отметить, что недавние противоречивые заявления об опасности применения
комбинированных контрацептивов основывались только на результатах
исследований “случай-контроль”, но чисто технически c помощью
рандомизированных контролируемых исследований очень трудно установить
причину таких редких нежелательных явлений, как венозные тромбозы и эмболии
у молодых женщин.
Протокол исследования и критерии оценки результатов лечения определяют
характер получаемой количественной информации. При мета-анализе могут
возникнуть проблемы, связанные с необходимостью повторной оценки
результатов. Например, может быть принято решение включать в анализ
исследования длительностью 6 мес, а в отчетах об испытаниях срок их
указывается как “более 3 мес”.
Обобщение данных должно всегда включать в себя критическую оценку
сравниваемых исследований. Иногда обобщение результатов оказывается
невозможным из-за малочисленности исследований, их несопоставимости друг с
другом или плохого изложения. Невозможно, например, объединить исследования
псориаза, в которых использованы объективные (индекс тяжести заболевания и
площадь поражения) и субъективные (аналоговая шкала) показатели тяжести
болезни. В некоторых случаях отдельные достаточно надежные испытания могут
качественно отличаться от множества других, что также не позволяет объединить
их результаты для статистического анализа. В этой ситуации разумной
альтернативой мета-анализу может быть “синтез лучшего доказательства” [11],
который используют также при отсутствии надежных исследований. В таких
случаях проводят тщательный анализ доступных исследований и определяют,
достаточно ли неискаженной информации для приемлемых заключений. В
последующем сделанные выводы должны быть проверены в рандомизированном
контролируемом исследовании.
При наличии достаточно однородных исследований их статистическое
объединение оправдано и позволяет лучше оценить эффект. Существуют тесты
на однородность, в основном не очень высокой статистической мощности. Если
тесты свидетельствуют об отсутствии однородности, то результаты исследований
используют как случайные величины [12]. Иными словами, не рассматривают
каждый результат исследований как проявление общего эффекта, а
предполагают, что в исследованиях изучаются несколько различающихся
эффектов. Неоднородность может быть обусловлена различиями критериев
отбора, протоколов и т.д. Необходимо установить причину выраженных различий
между отдельными испытаниями. Статистические методы объединения данных
многочисленны и разнообразны, а их выбор зависит от характеристик доступных
показателей (дихотомические, порядковые или непрерывные) [12]. Существуют
методы объединения данных о выживаемости [13], зависимости доза-эффект [14],
информативности диагностических тестов [15].
Мета-анализ проводят для того, чтобы обобщить имеющуются информацию и
распространить ее в понятном для читателей виде. К сожалению, часто
приходится использовать довольно трудные для интерпретации статистические
показатели типа отношения шансов или риска (odds ratio). В таких случаях на
помощь приходят графические изображения [16]. Существуют альтернативные
подходы к интерпретации данных; одним из наиболее полезных критериев
является число больных, которых необходимо пролечить, чтобы получить один
благоприятный результат или предупредить один неблагоприятный исход. Его
вычисляют как частное 1 и абсолютного снижения риска [17]. Например, в
клиническом исследовании лечение А привело к выздоровлению у 30% больных, а
лечение Б – у 10%. Следовательно, абсолютное снижение риска составляет 30 –
10 = 20% (или 0,2), а указанный показатель равняется 1/0,2 = 5. Иными словами,
чтобы вылечить еще одного больного (в сравнении с лечением Б), лечение А
должно быть проведено еще у 5 больных.
Некоторые недавние разработки
Кумулятивный мета-анализ. Позволяет построить кумулятивную кривую
накопления оценок при появлении новых данных. Используя этот метод, J.Lau и
соавт. [18] показали, что иногда крупные исследования незначительно дополняют
представления об эффективности, которая доказана в предыдущих небольших
испытаниях. Например, уже к 1977 г. было накоплено достаточно данных,
подтверждающих эффективность стрептокиназы при остром инфаркте миокарда.
Проспективный мета-анализ. До сих пор акцент делался на объединении
результатов уже проведенных исследований. Заслуживает похвалы попытка
разработки мета-анализа планируемых испытаний, который можно было бы
назвать проспективным мета-анализом [19]. Такой подход может оказаться
осуществимым в областях медицины, где уже существует сложившаяся сеть
обмена информацией и совместных программ. На практике вместо
проспективного мета-анализа часто применяют проспективно-ретроспективный
мета-анализ, объединяя новые результаты с ранее опубликованными.
Мета-анализ индивидуальных данных. Описание клинических испытаний чаще
всего проводится недостаточно тщательно, поэтому изучение индивидуальных
данных перед мета-анализом могло бы, по-видимому, обеспечить неискаженную
окончательную оценку. Мета-анализ, основанный на изучении результатов
лечения отдельных больных, называют мета-анализом индивидуальных данных
[20]. Подобный подход, описанный в 1971 году в области образования [21],
доступен только для участников группы клинических исследований, имеющих
доступ к историям болезни. В ближайшем будущем мета-анализ индивидуальных
данных, скорее всего, будет ограничиваться основными заболеваниями, лечение
которых требует крупномасштабных централизованных капиталовложений.
Преимущества мета-анализа
Мета-анализ позволяет обобщить информацию, полученную из различных
источников, научно-обоснованным и воспроизводимым способом, что дает ему
ряд преимуществ. В частности, объединение исследований, данные которых
оказались статистически недостоверными, может обеспечить достоверный
суммарный результат. В ходе обобщения может проявиться неоднородность
результатов, изучение причин которой позволяет вскрыть неожиданные
клинические проблемы. Например, эффективность конкретного лечения может
зависеть от индивидуальных особенностей организма. Соответственно, можно
прогнозировать результаты терапии у отдельных групп больных, обладающих
этими особенностями, и проверить эту гипотезу в будущих исследованиях. Во
время мета-анализа авторы постоянно общаются со своими коллегами,
проводившими исследования, с целью выяснения тех или иных аспектов
опубликованных ими сообщениий или поиска других испытаний. В результате
формируются информационные сети, которые в будущем облегчат проведение
индивидуального и проспективного мета-анализа.
Проблемы мета-анализа
Искаженные оценки. Существует несколько причин искажения оценок при метаанализе. В частности оно связано со стремлением авторов публиковать
положительные, а не отрицательные результаты. Предложен статистический
метод, позволяющий выявить подобное искажение и устранить его при анализе
[22]. Более того, при анализе чувствительности суммарной оценки принято
оценивать число испытаний с отрицательным результатом (индекс надежности),
которые потребовались бы для предотвращения любого наблюдаемого
положительного результата. Другими возможными причинами искажений могут
быть следующие: (1) незаконченность информационного поиска; (2) неудачные
критерии отбора источников; (3) небрежности изложения в оригинальных
сообщениях. При традиционном описательном анализе причин для ошибок
значительно больше.
Объединение разнородных исследований. Критики мета-анализа полагают, что в
нем “яблоки смешиваются с апельсинами”, а интерпретация результатов
невозможна [23]. Однако грамотно выполненный мета-анализ далек от подобных
критических замечаний, поскольку он предполагает наличие строгих критериев
отбора исследований и тщательный анализ имеющейся неоднородности.
Смешивание же “слегка различающихся фруктов” может улучшить однородность
выборки с помощью различных статистических методов.
Включение неопубликованных данных. При мета-анализе авторы пытаются
выявить все исследования в определенной области – опубликованные или
неопубликованные. Хотя последние могут быть методологически слабыми, однако
тщательная оценка качества исследований перед включением в мета-анализ
устраняет этот недостаток [24]
“Золотой стандарт”. Таким стандаром обычно считают хорошо проведенное
клиническое исследование, имеющее адекватный дизайн и размер выборки. При
наличии нескольких подобных исследований мета-анализ позволяет получить
неоспоримые факты. Проблемы возникают при расхождении результатов одного
крупного и нескольких небольших исследований. Причины расхождения
необходимо детально выяснить, не поддаваясь искушению ориентироваться на
результаты крупного исследования. Примером подобного расхождения могут
служить сведения о динамике выживаемости больных острым инфарктом
миокарда в результате внутривенного введения сульфата магния [25]. Результаты
двух мета-анализов свидетельствовали о снижении смертности больных, поэтому
сульфат магния был разрекламирован как эффективное, безопасное и дешевое
средство лечения инфаркта миокарда. Но последующее исследование у 58000
больных (ISIS-4) не подтвердило эффективность сульфата магния. Одни авторы
использовали этот случай как повод для отказа от мета-анализа, другие обращали
внимание на преимущества крупномасштабных рандомизированных
исследований, третьи подвергали сомнению соответствие крупных испытаний
“золотому стандарту”. Другими словами, большая тщательность требуется даже
при использовании “золотого стандарта”. Не существует общего “золотого
стандарта”, может быть только специфический.
Оценки качества. Предложены различные методы оценки отдельных испытаний.
Некоторые из них исключительно сложны и предполагают использование более
30 критериев, что делает неоднозначной полезность таких методов. По моему
мнению, необходимо проверять зависимость оценки результатов мета-анализа от
качественных компонентов [26]. При наличии какой-либо зависимости требуется
ее интепретация.
Ассоциация Кокрена
Составление систематизированных обзоров – весьма трудоемкая работа, которая
требует объединенных усилий различных специалистов. В 1992 году J.Chalmers
основал Ассоциацию Кокрена, которая является наиболее активной организацией,
работающей в этой области [27], и сегодня насчитывает около 3000 членов.
Ассоциация представляет собой сеть связанных друг с другом центров в
различных странах. В рамках ассоциации существуют группы, занимающиеся
анализом и обобщением информации из различных клинических разделов
(например, шизофрения, инсульт или менструальные расстройства) и областей
(например, общая практика) или методических подходов (статистические методы,
данные по отдельным больным, информатика). Ассоциация приглашает к
сотрудничеству всех желающих. Цель ассоциации – иметь исчерпывающий
регистр всех рандомизированных клинических исследований, необходимых для
составления систематизированных обзоров, которые включаются в базу данных и
распространяются на компакт-дисках [28].
Выводы
Традиционный описательный анализ медицинской информации часто приводит к
искаженной оценке результатов. Альтернативным подходом, который приобретает
все большую популярность, является систематизированный анализ со
статистическим обобщением данных (мета-анализ). Чтобы сделать надежные
выводы, необходима особая тщательность анализа. Особое внимание следует
уделить выбору и критической оценке клинических данных. Основой
фармакотерапии являются высококачественные обобщения, полученные из
тщательно составленных систематизированных обзоров.
Исследования центра EBM в Ноттингеме
Флюоксетин и самоубийства. Многие исследователи отмечали более высокую
частоту самоубийств при лечении флюоксетином. Результаты мета-анализа,
представленные производителем, свидетельствовали об отсутствии различий
частоты суицидальных попыток при применении флюоксетина и плацебо, однако
мы показали, что этот результат недостаточно достоверен и не позволяет сделать
окончательный вывод [29].
Никотиновые пластыри. Показано, что пластыри, содержащие никотин, помогают
пациентам бросить курить. Механизм высвобождения никотина не влияет на их
эффективность [30].
Предменструальный синдром. Критический анализ клинических исследований
эффективности лечения предменструального синдрома показал неадекватность
их планирования и использование несопоставимых методов оценки результатов
[31].
Психометрическое тестирование пожилых людей. Показана возможность
использования более краткой шкалы психометрического тестирования, что
облегчает процедуру обследования для пациента и врача [33].