Кафедра инфекционных, аллергологии и иммунологии ФГБОУ ВО Тюменский ГМУ Минздрава РФ Врожденный и приобретенный иммунитет. Фагоцитоз. д. м. н. Рычкова Ольга Александровна МЕХАНИЗМЫ ИММУННОГО ОТВЕТА антиген B- лимфоцит IL-4 IL-5 (IL-10) Th2 CD 4 T- хелпер CD 4 Фагоцит (АПК) IgM – продуцент плазмоцит Низкая авидность (мало IgG) Не иммунологической памяти Th0 переключение на синтез IgG IgG – продуцет плазмоцит Высокая авидность В-лимфоцит памяти Крепость Наш организм Первый уровень защиты- Ров с водой и самы стенки крепостиРов с водой -это микрофлора, вместе с различными химическими баръерами Элитное подразделение Иммунный уровень Стенки крепости- Это кожа и слизистые оболочки, которые являются физическими баръерами Рядовые солдаты и часовые Приобретенный (специфический) Лимфоциты- Т клетки - В клетки Ig M,G,A Врожденный (неспецифический) макрофаги, дендритные клетки, другие фагоциты, Доимунный уровень Стена крепости Ров с водой кожа и слизистые микрофлора и химические барьеры Две стороны иммунной системы Врождённый иммунитет Приобретённый иммунитет Реакция неспецифична Специфическая реакция, привязанная к чужеродному антигену Столкновение с инфекцией приводит к немедленной максимальной реакции Между контактом с инфекцией и максимальным ответом латентный период Клеточные и гуморальные звенья Клеточные и гуморальные звенья Не обладает иммунологической памятью Столкновение с чужеродным агентом приводит к иммунологической памяти Обнаруживается практически у всех форм жизни Присутствует только у челюстноротых позвоночных Основные функции врожденной иммунной системы рекрутирование клеток иммунной системы в область проникновения патогена (продукция специфических медиаторов, цитокинов) активация компонентов системы комплемента; обнаружение и удаление инородных тел из органов и тканей с помощью лейкоцитов; активация системы приобретённого иммунитета в процессе презентации (представления) антигена. Врожденный иммунитет Гуморальные факторы: лизоцим система комплимента белки острой фазы цитокины и интерфероны белки теплового шока клеточные факторы: фагоцитирующие клетки натуральные (естественные) клетки-киллеры (NK-клетки) вспомогательные клетки( тучные клетки, базофилы, эозинофилы, тромбоциты) ФАГОЦИТОЗ ФАГОЦИТОЗ - процесс клеточного звена врождённого иммунитета, осуществляющийся фагоцитами, которые «заглатывают» чужеродные микроорганизмы или частицы. Фагоцитоз представляет собой наиболее старую форму защиты макроорганизма, поскольку фагоциты обнаруживаются как у позвоночных, так и у беспозвоночных животных. Микроорганизм погибает под воздействием ферментов, либо в результате кислородного взрыва. КЛЕТОЧНЫЙ УРОВЕНЬ ИММУНИТЕТА: ФАГОЦИТИРУЮЩИЕ КЛЕТКИ ФАГОЦИТЫ МАКРОФАГИ МИКРОФАГИ Нейтрофильные гранулоциты Моноциты крови Тканевые макрофаги: • купферовские клетки печени • альвеолярные макрофаги • мезангиальные клетки почек • гистоциты соединительной ткани и костного мозга • клетки микроглии нервной ткани • синусовые макрофаги органов иммунной системы • перитонеальные макрофаги • гигантские и эпителиоидные клетки воспалительных очагов ФУНКЦИИ АКТИВИРОВАННЫХ МОНОЦИТОВ/МАКРОФАГОВ МОБИЛИЗАЦИОННЫЕ РЕАКЦИИ ЭФФЕКТОРНЫЕ РЕАКЦИИ Миграция в очаг воспаления ПРЕЗЕНТАЦИЯ АНТИГЕНА (ЗАПУСК ИММУННЫХ РЕАКЦИЙ) ФАГОЦИТОЗ УДАЛЕНИЕ ИЗ КРОВОТОКА ФРАГМЕНТОВ ПОВРЕЖДЕННЫХ КЛЕТОК И ИММУННЫХ КОМПЛЕКСОВ Образование комплексов молекул гистосовместимости с чужеродными молекулами Внутриклеточное расщепление поглощенных клеток и их отдельных компонентов Присоединение и эндоцитоз с участием особых рецепторов апоптозных телец и фрагментов поврежденных клеток, а также иммунных комплексов и эффективная элиминация их из кровотока ПАРАКРИННАЯ И СИСТЕМНАЯ РЕГУЛЯЦИЯ КЛЕТОЧНОЙ АКТИВНОСТИ Синтез и секреция широкого спектра цитокинов, эйкозаноидов и других воспалительных медиаторов, антимикробных и противоопухолевых факторов КЛЕТОЧНЫЙ УРОВЕНЬ ЕСТЕСТВЕННОГО ИММУНИТЕТА: НЕФАГОЦИТИРУЮЩИЕ КЛЕТКИ ЕСТЕСТВЕННЫЕ КИЛЛЕРЫ (NК) ЭОЗИНОФИЛЫ БАЗОФИЛЫ, ТУЧНЫЕ КЛЕТКИ ДЕНДРИТНЫЕ КЛЕТКИ Взаимодействие с опухолевыми, вирусинфицированными и генетически чужеродными клетками макроорганизма без предварительной иммунизации, их цитолиз Секреция высокотоксичных белков в ответ на образование иммунных комплексов (гибель гельминтов), индукция воспалительных реакций Индукция воспалительных реакций после рецепции антител определенной структуры и взаимодействия их с антигенами на поверхности этих клеток Взаимодействие с молекулярными чужеродными структурами, секреция провоспалительных цитокинов,индукция иммунитета ФАГОЦИТЫ: Моноциты Клетки-предшественицы макрофагов — моноциты, выйдя из костного мозга, в течение нескольких суток циркулируют в крови, а затем мигрируют в ткани и растут там. Моноциты способны, эмигрировав в ткани, превращаться в резидентные тканевые макрофаги. Моноциты, выходя из кровяного русла, становятся МАКРОФАГАМИ, которые наряду с нейтрофилами являются главными «профессиональными фагоцитами». Это самые крупные клетки периферической крови, могут поглощать относительно крупные частицы и клетки или большое количество мелких частиц и не погибают после фагоцитирования. Этим они отличаются от МИКРОФАГОВ (нейтрофилов, эозинофилов). ФАГОЦИТЫ: Моноциты ФУНКЦИИ: осуществляют противоопухолевый, противовирусный, противомикробный и противопаразитарный иммунитет фагоцитоз микробов неактивны. в кислой среде, когда нейтрофилы образуют отграничивающий вал вокруг неразрушаемых инородных тел, накапливаются в очагах хронического воспаления процессинг и антигенпрезентация антигенов Т-тимфоцитам для распознавания и обучения Противовирусная защита по сравнению с нейтрофилами моноциты более активны в отношении вирусов, чем бактерий, и не разрушаются во время реакции с чужеродным антигеном, поэтому в очагах воспаления вызванного вирусами гной не формируется. Фагоцитоз и внутриклеточный киллинг бактерий нейтрофилами крови человека и макрофагами Нейтрофил + Dapi = alive Бактерия PI = dead макрофаг . Oddera et al. Drugs Exp Clin Res 1993; 19: 27-35. ФАГОЦИТЫ: дендритные клетки дендритные клетки - крупные клетки (15-20 мкм) полигональной формы, экцентрически расположенным ядром, многочисленными разветвлёнными отростками мембраны. Дендритные клетки представляют собой фагоциты в тканях, которые соприкасаются с внешней средой, расположены в коже, носу, лёгких, желудке и кишечнике. 2 субпопуляции дендритных клеток: миелоидные дендритные клетки стимулируют пролиферацию и дифференцировку антигенспецифических Тлимфоцитов, плазмоцитоидные дендритные клетки – лимфоидного происхождения ПДК секретируют в больших количествах интерфероны. ТКАНЕВОЙ МАКРОФАГ КОСТНОГО МОЗГА СТВОЛОВАЯ КЛЕТКА КРОВИ ТКАНЕВОЙ МАКРОФАГ КОЖИ ТКАНЕВОЙ МАКРОФАГ НЕРВНОЙ ГЛИИ ДЕНДРИТНАЯ КЛЕТКА ТКАНЕВОЙ МАКРОФАГ ЗВЁЗДЧАТЫЙ ТКАНЕВОЙ МАКРОФАГ ПЕЧЕНИ ТКАНЕВОЙ МАКРОФАГ ПОЧЕК ТКАНЕВОЙ МАКРОФАГ ЛЁГКИХ ТКАНЕВОЙ МАКРОФАГ ЖКТ ТКАНЕВОЙ МАКРОФАГ СЕЛЕЗЁНКИ ФАГОЦИТЫ: дендритные клетки ФУНКЦИИ: Презентация антигенов Т-клеткам иммунорегуляторная функция: контроль за дифференцировкой Т-лимфоцитов, регуляция активации и супрессии иммуного ответа. захват из окружающей среды различных антигенов при помощи фагоцитоза. Дендритные клетки поглощают антигены и представляют их на своей поверхности. Только в таком виде Т-клетки способны распознать антиген и вслед за этим активироваться и развить иммунный ответ. В зависимости от типа патогена дендритные клетки направляют дифференцировку наивных Т-хелперов (Th0) в сторону Т-хелперов 1 типа, Т-хелперов -2 типа, регуляторных Тклеток Схема иммунного ответа Th Макрофаг B Tk cинтез цитотоксических агентов cинтез Ig Ts Th Фагоциты: нейтрофильные гранулоциты (Нф) Полиморфонуклеары. Зрелые сегментоядерные нейтрофилы основной вид лейкоцитов, циркулирующих в крови. Хемотаксис- миграция Нф во время острой фазы воспаления (бактериальная инфекция) к очагу воспаления. Нейтрофилы - микрофаги, способны поглощать небольшие чужеродные частицы или клетки. В результате фагоцитоза Нф погибают, высвобождая биологически активные вещества, повреждающие микроорганизмы, усиливающие воспаление и хемотаксис иммунных клеток в очаг. Нф содержат миелопероксидазуантибактериальный фермент. Миелопероксидаза гемсодержащий белок определяет зеленоватый оттенок Нф, окраску гноя и некоторых других выделений, богатых Нф. Нейтрофильный ответ Нф играют важную роль в защите организма от бактериальных и грибковых инфекций, и меньшую — в защите от вирусных инфекций. В противоопухолевой или антигельминтной защите Нф практически не играют роли. Нейтрофильный ответ (инфильтрация очага воспаления Нф, повышение числа Нф в крови, сдвиг лейкоцитарной формулы влево с увеличением процента «юных» форм) — первый ответ на бактериальные инфекции. Нейтрофильный ответ при острых воспалениях и инфекциях всегда предшествует более специфическому лимфоцитарному. При хронических воспалениях и хронических инфекциях роль Нф незначительна и преобладает лимфоцитарный ответ (инфильтрация очага воспаления лимфоцитами, абсолютный или относительный лимфоцитоз в крови). Процесс фагоцитоза макрофагами 1. Нейтрализация антигенов. 2. Опсонизация антигенов. 3. Захват антигенов фагоцитирующими и/или иммунологически активными клетками. 4.Внутриклеточное разрушение патогенов. Keogan. Concise clinical immunology for health professionals ОПСОНИЗАЦИЯ АНТИГЕНОВ ОПСОНИЗАЦИЯ (Opsoneum, гр. - делать съедобным) - процесс усиления фагоцитоза за счет гуморальных факторов (например, белков комплимента) и специфических антител. Обладая рецепторами к опсонизирующим белкам комплемента, которые прикрепились к поверхности мишеней (микробов, иммунных комплексов и др.) фагоцитарные клетки связывают эти мишени и активируются, что приводит к фагоцитозу мишеней. Процесс опсонизации осуществляется также соответствующими специфическими антителами, взаимодействующими с антигенными эпитопами бактерий, вирусов, токсинов. В этом случае опсонизированный антиген прикрепляется к фагоцитирующей клетке через поверхностные рецепторы (Fc-рецепторы) клетки к Fcфрагменту иммуноглобулинов. Опсонизация макрофагами КЛЕТОЧНЫЙ ИММУНИТЕТ Клетки иммунной системы, на которые возложены ключевые функции по осуществлению приобретённого иммунитета, относятся к лимфоцитам, которые являются подтипом лейкоцитов. Большая часть лимфоцитов отвечает за специфический приобретённый иммунитет, так как могут распознавать возбудителей инфекции внутри или вне клеток, в тканях или в крови. Основными типами лимфоцитов являются В-клетки и Т-клетки, которые происходят из стволовых клеток; B-клетки отвечают за гуморальное звено иммунитета (выработка антител), в то время как T-клетки представляют собой основу клеточного звена специфического иммунного ответа. КЛАСТЕРЫ ДИФФЕРЕНЦИРОВКИ КЛАСТЕРЫ ДИФФЕРЕНЦИРОВКИ от английского – clusters of differentiation (CD-антигены) : В процессе дифференцировки на мембранах клеток системы иммунитета появляются маркеры, соответствующие определенной стадии развития, морфологической дифференцировки клетки. В настоящее время их известно более 200. С помощью поверхностных антигенных маркеров (CD) возможно определить направление развития, степень зрелости клеток, популяцию и субпопуляцию клеток, стадию их дифференцировки и активации. Дифференцировочные антигены служат маркерами иммунокомпетентных клеток. специфическими ФУНКЦИИ КЛЕТОЧНЫХ ФАКТОРОВ ПРИОБРЕТЕННОГО ИММУНИТЕТА (Т-лимфоциты): 1.ЭФФЕКТОРНОЕ ДЕЙСТВИЕ (разрушение клеток мишеней: опухолевых, мутировавших, и др.) 2. РЕГУЛЯЦИЯ иммунного ответа. 3. РАСПОЗНАВАНИЕ антигенапрезентированных (представленных) на поверхности вспомогательных антигенпредставляющих клеток (дендритных, макрофагов или В-лимфоцитов) в комплексе с собственными антигенами. 4. ИНДУКЦИЯ иммунного ответа. 5. УЧАСТИЕ в формировании иммунологической памяти. На одном Т-лимфоците только один вариант рецептора и только к одному антигену! Рецепторы - «зеркальный отпечаток» определённой части чужеродной молекулы, способный присоединяться к ней образуя ряд химических связей. Одна клетка может содержать рецепторы только для одного вида антигенов. Дифференцировка Т-лимфоцитов 1. Антигеннезависимая дифференцировка – происходит постоянно в тимусе. 2. Антигензависимая дифференцировка – происходит в периферических органах иммунной системы только при контакте Т-лимфоцита с антигеном. АНТИГЕННЕЗАВИСИМАЯ ДИФФЕРЕНЦИРОВКА Т-ЛИМФОЦИТОВ Родоначальная клетка Т-лимфоцитов - стволовая гемопоэтическая клетка (CD 34). Ранние предшественники Т-лимфоцитов мигрируют из костного мозга в тимус, где происходит антигеннезависимая дифференцировка Т-клеток под влиянием «клеток нянек» тимуса. Ранние маркеры тимоцитов - CD7, CD2. В тимусе Т-лимфоциты дифференцируются в иммунокомпетентные клетки и приобретают способность к распознаванию антигена. На наружной мембране появляется рецептор - Т-клеточный рецептор (англ. -TcR, T-cell receptor) для антигена СХЕМА ТРАНСФОРМАЦИИ ИММУНОКОМПЕТЕНТНЫХ КЛЕТОК В ТИМУСЕ T-клетки распознают чужеродные мишени (патогенные микроорганизмы) после антигенпрезентации в сочетании с собственной («своей») биомолекулой, которая называется молекулой главногокомплекса гистосовместимости ( англ. main histocompatibility complex, MHC). T-киллеры распознают только антигены, которые объединены с молекулами МНС I класса, в то время как T-хелперы распознают только антигены II класса. Это различие в презентации антигена отражает разные роли указанных двух типов T-клеток T-хелперы регулируют иммунитет, лимфоциты для образования антител. За разрушение собственных клеток организма выделения цитотоксичных факторов непосредственном контакте отвечают T-киллеры. активируют B- путём при МНС- главный комплекс гистосовместимости Презентация антигена стимулирует дифференцировку незрелых Тлимфоцитов в цитотоксические CD8+ клетки или хелперы CD4+. T-киллеры напрямую атакуют другие клетки, несущие на своей поверхности чужеродные или аномальные антигены. Т-киллеры Тk-лимфоциты (CD8 + клетки) составляют около 20 – 25% от числа циркулирующихТ-лимфоцитов), они несут маркерный антиген CD8 Т-киллеры разрушают собственные клетки организма, инфицированные вирусами или другими патогенными внутриклеточными микроорганизмами либо клетки, которые повреждены или неверно функционируют (например, опухолевые клетки). Распознавание комплекса рецептора гистосовместимости с антигеном осуществляется при участии расположенного на поверхности T-клетки вспомогательного рецептора CD8 В лабораторных условиях T-клетки обычно выявляют именно по экспрессии CD8 Разрушение собственных клеток T-киллерами важно для предотвращения размножения вирусов!!! Активация T-киллеров жестко управляется и обычно требует очень сильного сигнала активации от комплекса белка гистосовместимости с антигеном, либо дополнительной активации факторами T-хелперов. Т-хелперы Примерно половина из числа циркулирующих Т-лимфоцитов несут на своей поверхности антиген CD4 . Эти Т-лимфоциты функционируют как ХЕЛПЕРЫ, то есть помощники (от англ. To help — помогать), «включающие» популяцию В-лимфоцитов в процесс выработки антител Т-хелперы опосредуют свою функцию гуморальными факторами цитокинами, которые синтезируются этими лимфоцитами в ответ на антигенный стимул. Недостаточность хелперной функции Т-лимфоцитов, наблюдаемая при синдроме приобретенного иммунодефицита (одной из важнейших мишеней ВИЧ являются Т-лимфоциты хелперы), приводит к «неотвечаемости» организма на антигенную стимуляцию, что, в конечном итоге, способствует персистенции в организме человека микроорганизмов, развитию злокачественных новообразований и является причиной летального исхода. Т-хелперы Th1 (Т-хелперы первого типа) обеспечивают реакции Т- клеточного иммунитета – стимулируют иммунный ответ против внутриклеточных бактерий, противовирусный, противоопухолевый, трансплантационный иммунитет. Th2 (Т-хелперы второго типа) стимулируют синтез антител, способствуют развитию гуморального иммунного ответа против внеклеточных бактерий, их токсинов, а также образование IgEантител. Между Th1 и Th2 существует антагонизм: при повышении активности одних, угнетается функция других. Именно от Th зависит будет преобладать гуморальный или клеточный иммунный ответ. Роль активации Т-клеток и антигенспецифичных Ig в защите организма • Активированные Т-клетки стимулируют цитотоксические клетки и NK клетки • Антиген-специфичные Ig способствуют фагоцитозу патогенов Т клетка Tх NK Макрофаг Нейтрофил Т-клетки иммунологической памяти Т-ЛИМФОЦИТЫ ИММУНОЛОГИЧЕСКОЙ ПАМЯТИ - после стимуляции антигеном способны сохранять информацию о нем до 10—15 лет и передавать ее другим клеткам. Т-клетки памяти обеспечивают ускоренный иммунный ответ по вторичному типу при повторном попадании данного антигена в организм. Этим объясняется форсированная динамика вторичного иммунного ответа. Маркер Т-лимфоцитов памяти является мембранный антиген CD45RO. Раньше выделяли субпопуляцию Т-супрессоров, которые считались ответственными за подавление иммунного ответа. В настоящее время показано, что в угнетении, подавлении иммунного ответа решающее значение играет апоптоз простимулированных лимфоцитов, а также цитокин – трансформирующий фактор роста β. Крепость Наш организм Первый уровень защиты- Ров с водой и самы стенки крепостиРов с водой -это микрофлора, вместе с различными химическими баръерами Элитное подразделение Иммунный уровень Стенки крепости- Это кожа и слизистые оболочки, которые являются физическими баръерами Рядовые солдаты и часовые Приобретенный (специфический) Лимфоциты- Т клетки - В клетки Ig M,G,A Врожденный (неспецифический) макрофаги, дендритные клетки, другие фагоциты, Доимунный уровень Стена крепости Ров с водой кожа и слизистые микрофлора и химические барьеры
