Министерство науки и высшего образования Российской Федерации Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Дагестанский Государственный Университет» Биологический факультет Кафедра биохимии и биофизики РЕФЕРАТ на тему: ШИЗОФРЕНИЯ И ЕГО БИОХИМИЧЕСКИЕ МЕХАНИЗМЫ РАЗВИТИЯ Выполнила: магистрант 2 г.о. направления Биология, профиль «Биохимия» Магомедова Н.К Преподаватель: к.б.н., доцент Шейхова Р. Г. Махачкала, 2021 ВВЕДЕНИЕ Шизофрения — это одно из наиболее распространённых (в среднем болеет около 1 % населения) и тяжёлых психических расстройств, которые известны на сегодняшний день. Современные исследования показывают, что женщины и мужчины одинаково часто болеют шизофренией, но у мужчин это заболевание, как правило, начинается раньше (в 18-25 лет) и протекает тяжелее. Манифестация шизофрении у женщин обычно приходится на возраст 25-30 лет. По данным Американской психиатрической ассоциации, эти показатели одинаковы во всём мире. Несмотря на достижения мировой психиатрии в области нейробиологии шизофрении и установление некоторых ключевых механизмов действия высокоактивных антипсихотических средств, причины и сущность этого заболевания остаются недостаточно изученными. Поэтому до сих пор не существует не только единой концепции этиологии и патогенеза шизофрении, но и представлений, которые бы разделяли все психиатрические школы. Исследования этиологии и патогенеза шизофрении начались задолго до выделения ее в качестве самостоятельного заболевания. Их изучали в рамках расстройств, объединенных позднее понятием раннего слабоумия. Они развивались в широком диапазоне — от психодинамических и антропологических до физиологических, анатомических и генетических аспектов. На первых этапах изучения этиологии и патогенеза шизофрении эти направления были относительно изолированными. Более того, в трактовке природы психических нарушений одни подходы (психодинамические и т.п.) противопоставлялись другим (генетическим, анатомо-физиологическим). Развитие этих подходов основывалось на различных концепциях о сущности психического заболевания, в частности шизофрении (раннего слабоумия). Школа «психиков» рассматривала шизофрению как следствие психической травмы в раннем детском возрасте либо воздействия иных микросоциальных и психогенных факторов. Школа «соматиков» пыталась объяснить механизмы развития шизофренических психозов нарушениями биологических процессов в различных органах и системах организма (мозг, печень, кишечник, железы внутренней секреции и др.). Сложившееся противопоставление психического и соматического не определило их примата в развитии шизофрении. Первичность и вторичность, а также соотношение психических и биологических факторов в патогенезе этого заболевания продолжают занимать исследователей до настоящего времени. ЭТИОЛОГИЯ И ПАТОГЕНЕЗ До сих пор нет единого мнения по поводу причин возникновения и механизма развития этого заболевания. Актуальные на данный момент теории возникновения шизофрении: 1. Инфекционная теория. Одна из теорий возникновения шизофрении утверждает, что основной причиной некоторых случаев заболевания является взаимодействие развивающегося плода с патогенами (такими как вирусы) или с антителами матери, которые образовались в ответ на эти патогены (в частности, интерлейкин-8). Согласно некоторым исследованиям, воздействие определённых вирусов на плод (например, гриппа), особенно в конце второго триместра, вызывает дефекты в развитии нервной системы, которые могут предрасполагать к развитию шизофрении. Инфекционную теорию можно считать разновидностью дизонтогенетической теории, предполагающей связь между развитием шизофрении и нарушениями на ранних этапах развития плода. 2. Генетическая теория (теория наследственной предрасположенности). Родственная связь с больными шизофренией значительно увеличивает риск развития заболевания (около 10 %, если болен один из родителей и около 40 % — если больны оба). В настоящее время обнаружено более 100 генов-кандидатов развития шизофрении, большинство из них отвечают за регуляцию аутоиммунного ответа. 3. Нейрофизиологическая теория. Для больных шизофренией характерны выраженные функциональные и структурные изменения: гиперактивность дофаминовой мезолимбической системы, гипофронтальность, снижение объёма серого вещества, расширение желудочков. Эти нарушения могут быть связаны с нарушениями закладки и развития нервной ткани. 4. Нейромедиаторная нейротрансмиссии (нейротрансмиттерная) в дофаминергических теория. и Нарушение глутаматергических синапсах, которое, видимо, связаны с пресинаптическим нарушением. 5. Психологические теории. В семьях больных шизофренией могут быть особые способы воспитания в условиях когнитивной неопределённости (ребёнок не знает наверняка взглядов и установок родителя, не может предугадать его поведение). Согласно психоаналитической теории, к развитию шизофрении приводит расщепление между истинным и социальным эго и нарушение отделения от материнской фигуры. Факторы, полученные в результате биологических исследований. В связи с активно развивающимися исследованиями в области психофармакологии и внедрением современных методов нейровизуализации сформулирован ряд нейробиологических теорий и описаны предположительные патогенетические механизмы развития шизофрении. Согласно нейроанатомической теории, шизофрения рассматривается как заболевание головного мозга, при котором поражены фронтальная доля, лимбическая система и базальные ганглии. Было выявлено, что продуктивная симптоматика при шизофрении обусловлена дисфункцией системы хвостатого ядра мозга и лимбической системы. Регистрируется рассогласованность в работе полушарий, дисфункция лобно-мозжечковых связей. Методом компьютерной томографии (КТ) обнаружены расширения передних и боковых рогов желудочковой системы, которые коррелировали с выраженностью негативной симптоматики. На электроэнцефалографии (ЭЭГ) снижен вольтаж с лобных отведений (при ядерных формах шизофрении), преобладает левосторонняя патология и регистрируется ряд патологических феноменов. Нарушена функция левого полушария. Профессор Рене Кан на конгрессе в Португалии (2007) в докладе "Шизофрения как прогрессирующее заболевание головного мозга" убедительно показал, что шизофрения связана с прогрессирующей потерей вещества головного мозга, которое начинается на ранней стадии заболевания. Этот процесс может быть ослаблен посредством лечения атипичными нейролептиками. Нейроанатомическая теория послужила основой для внедрения в психиатрию в 1937 г. электросудорожной терапии (ЭСТ) и психохирургических методов лечения шизофрении (префронтальной лейкотомии – лоботомии). Среди отечественных ученых в разработку проблем нейропсихиатрии большой вклад внес А.С. Шмарьян (1901 – 1961). Возглавляемая им группа психиатров оставила самое подробное во всей мировой литературе описание до- и послеоперационного психического состояния больных шизофренией, перенесших префронтальную лейкотомию. В 1950 году в СССР этот метод из-за его травматичности, неблагоприятных клинических последствий и по этическим соображениям был запрещен. Электросудорожная терапия используется в настоящее время редко. Согласно нейрохимической теории, шизофрения рассматривается с позиций расстройства метаболизма. Данные биохимических исследований позволили сделать вывод о том, что в патогенезе шизофрении основополагающую роль играет дисбаланс дофаминергической нейротрансмиттеров: активности, серотонина, а также гамма-аминомасляной других кислоты, глутамата, норадреналина, ацетилхолина и различных нейропептидов. В результате биохимических исследований установлена связь между продуктивными расстройствами и повышенной дофаминергической активностью в мезолимбическом тракте, а также между первичными негативными активностью симптомами в и сниженной мезокортикальном тракте. дофаминергической Полученные данные позволили сформулировать "дофаминовую гипотезу" шизофрении, которая явилась базисом для обоснования применения нейролептиков при шизофрении. Кроме дофаминергического дисбаланса было установлено, что при доминирующей продуктивной симптоматике увеличено количество холецистокинина, соматостатина, вазопрессина. При доминирующей негативной симптоматике отмечался дефицит норадреналина и серотонина. Выявлены нарушения обмена белков, углеводов и липопротеидов. Среди отечественных психиатров биохимическое направление в психиатрии развивали А.И. Ющенко, В.П. Протопопов, И.А. Полищук, И.П. Анохина и др. До настоящего времени не утратила своей актуальности Протопопова гипотеза и И.А. украинских Полищука, патологического процесса обусловленный расстройством возникновения этого при процесса ученых согласно психиатров которой шизофрении белкового они в В.П. основе лежит токсикоз, обмена. Причину объясняли врожденной неполноценностью эндокринного аппарата (гипофункция щитовидной железы, гипофиза и половых желез), снижением антитоксической функции печени и конституционной слабостью центральной нервной системы. Факторы риска На сегодняшний день известно, что генетический фактор играет важнейшую роль в возникновении и развитии шизофрении. Показатель наследуемости колеблется от 70 до 85 %. Однако всё ещё не до конца изучен вопрос способа наследования этого заболевания. Сейчас известно более 100 генов-претендентов на роль в развитии шизофрении, причём большинство из них ответственны за регуляцию аутоиммунных процессов. Большинство генетиков сходятся во мнении, что это заболевание многофакторное по своей природе, т. е. вряд ли будет найден один ген шизофрении. Также исследуется влияние экологических факторов на развитие шизофрении. До начала 21 века большая часть исследований в этих вопросах была основана на эпидемиологических данных, и только благодаря современным нейронаукам и возможностям нейровизуализации и нейрохимии были выдвинуты новые модели возникновения и развития шизофрении. Стало известно, что префронтальная область лобной и височной доли головного мозга наиболее затронуты патологическим процессом. Также вовлечены подкорковые структуры, такие как таламус, гиппокамп и мозжечок. Также много данных свидетельствует о том, что для начала шизофрении необходимо наличие предрасположенности к развитию данного заболевания (шизофренический диатез), а также конкретный стрессовый пусковой фактор. Шизофренический диатез могут иметь до 40 % людей. Эта теория получила название стресс-диатеза. Патогенез шизофрении Активно исследуются процессы, которые регулируют процессы передачи информации от одного нейрона другому (нейротрансмиттерной регуляции) в головном мозге у больных с этим заболеванием. Традиционные модели шизофрении берут за основу длительный повышенный или длительный пониженный уровень нейротрансмиттера дофамина. Дофаминовая гипотеза шизофрении была сформулирована в середине 60-х годов. Ее возникновение тесно связано с изучением механизма действия нейролептиков. Большинство исследователей, затрудняясь назвать авторов и год появления гипотезы, начинают ее изложение со ссылки на фармакологические работы A. Carlsson и M. Linquist (1963), в которых в процессе изучения действия хлорпромазина и галоперидола было установлено, что поведенческие эффекты этих препаратов связаны с усилением обмена дофамина. В 1967г. J. M. Van Rossum обратил особое внимание на блокаду дофаминовых рецепторов в действии нейролептиков. Что касается собственно дофаминовой гипотезы, то, как указывают S. H. Snyder (1976) и T. J. Crow и соавт. (1978), впервые к возможной роли дофаминергических механизмов в развитии этого заболевания привлекли внимание A. Randrup и I. Munkvad (1972). Эти исследователи еще в начале 60х годов предположили существование связи между особенностями обмена дофамина на мозговом уровне и патологией поведения, а в 1972г. опубликовали статью «Доказательства существования связи между успешно лечит шизофренией и дофаминергической гиперактивностью мозга». Антипсихотический эффект хлорпромазина положительные симптомы у пациентов с шизофренией. Именно тогда началось исследование новых антипсихотических препаратов, механизм действия которых предполагал угнетение повышенной дофаминергической активности. Такие препараты являлись антагонистами (блокаторами) рецептора допамина D2. Дофаминовый D2-рецептор связан с белком G, который является общей целью для антипсихотических препаратов. При лечении психотических симптомов считалось, что антагонизм рецептора допамина D2 наступает в основном в мезолимбическом пути. Однако антагонист рецептора допамина не является клинически эффективным при лечении негативных симптомов при шизофрении. Хотя точный механизм, лежащий в основе этих когнитивных дефицитов, остаётся в значительной степени неизвестным, такие факторы, как дефицит функции кортикального дофамина, дисфункция в NMDA-рецепторах или нарушение синаптической элиминации, вероятно, играют важную роль в патогенезе заболевания. Молекулярные исследования подтвердили связь повышенного уровня подкоркового дофамина с возникновением положительных симптомов шизофрении, но с оговоркой, что это не является отличительным признаком шизофрении из-за нейрохимической гетерогенности (неоднородности) популяций пациентов с шизофренией. Хотя гиперактивность в подкорковой дофаминергической системе в значительной степени является важным условием, объясняющим появление продуктивной симптоматики, дофаминовая гипотеза требует дальнейшего изучения и расширения. Необходимо исследовать роль других нейромедиаторных систем в патофизиологии заболевания. За последние 20 лет стало понятно, что эта теория не до конца объясняет патогенез шизофрении, поэтому потребовались разработки альтернативных моделей. Глутаматергические модели шизофрении основаны на том наблюдении, что психотомиметики (отравляющие психоделические галлюциногенные вещества), например, фенциклидин (PCP) и кетамин, провоцируют психотические симптомы и нейрокогнитивные нарушения, сходные с симптомами шизофрении, блокируя нейротрансмиссию в рецепторах глутамата N-метил-D-аспартата (NMDA). Поскольку глутаматные NMDA-рецепторы расположены во всем мозге, глутаматергические модели объясняют распространённую кортикальную дисфункцию с участием NMDA-рецепторов. Кроме того, NMDA-рецепторы расположены на мозговых структурах, которые регулируют высвобождение дофамина, что свидетельствует о том, что дофаминергический дефицит при шизофрении может также быть вторичным по отношению к основной глутаматергической дисфункции. Лекарственные препараты, которые стимулируют нейропередачу, опосредованную NMDA-рецепторами, включая ингибиторы транспорта глицина, показали обнадёживающие результаты в доклинических исследованиях и в настоящее время проходят клинические испытания. В целом, эти данные свидетельствуют о том, что глутаматергические теории могут привести к новым подходам в лечении, которые были бы невозможны только на основе дофаминергических моделей. Согласно серотониновой теории, развитие шизофрении обусловлено недостаточностью серотонинергической нейротрансмиссии. Эта гипотеза родилась на основе наблюдений за психотомиметическим действием диэтиламида лизергиновой кислоты (ЛСД), который является блокатором серотониновых рецепторов. С серотониновой гипотезой сходна и норадренергическая гипотеза, выдвинутая L. Stein и C. Wise в 1971г. Они предположили, что в основе шизофрении лежит дегенерация норадренергических нейронов. На появление этой гипотезы в определенной мере повлияли наблюдения за эффектами 6-оксидофамина, который как нейротоксин избирательно поражает норадренергические нейроны. Авторы гипотезы считают, что дефицит норадренергической нейротрансмиссии может объяснить не только возникновение симптомов острой шизофрении, но и развитие дефектных состояний и негативных проявлений болезни (потерю энергетического потенциала, ангедонию и др.). Пока доказательств первичной норадренергической дисфункции при шизофрении не существует. Можно лишь принять во внимание данные о том, что один из наиболее сильных антипсихотических препаратов — клозапин — стимулирует норадренергическую активность. В последнее время усилился интерес также к глютаминергической системе мозга. Предполагают, что при шизофрении развивается дисфункция этой системы. Этот интерес обусловлен прежде всего психотомиметическими эффектами фенциклидина, действие которого связано с влиянием на NMDAрецепторы. Этому соответствуют наблюдения R. Waziri (1996) и E. Liederman и соавт. (1996), позволившие сделать вывод, что глицин в высоких дозах может вызывать улучшение в состоянии больных шизофренией (особенно в отношении негативных симптомов и в случаях терапевтически резидентного заболевания). Суть в том, что глицин, будучи коагонистом глутаматергической нейротрансмиссии, потенцирует NMDA-рецепторную передачу и одновременно тормозит дофаминергическую нейротрансмиссию. В литературе существуют предположения о связи шизофрении с гипоактивностью ГАМКергической системы мозга. Однако J. Garbutt и D. Van Kammen (1983), проанализировав соответствующие материалы, отметили что, несмотря на способность ГАМК тормозить функцию дофаминергических нейронов, пока нет ни биохимических, ни фармакологических доказательств в отношении роли ГАМК в патогенезе этого заболевания. В работах нашло отражение также стремление связать дофаминовую гипотезу шизофрении с представлениями о патогенетической роли при этом заболевании нейропептидов, в частности эндорфинов. Существуют предположения о роли в генезе шизофрении как избытка опиоидных пептидов, так и недостатка их. M. J. Iadarola и соавт. (1991) обратили внимание на наличие ряда веществ нейропептидной природы в дофаминергических нейронах. Исследуя черную субстанцию в посмертно взятом мозге в случаях шизофрении, они выявили в ней повышенное содержание проэнкефалинового пептида. Авторы сделали вывод, что увеличение синтеза пептидов может обусловливать дофаминергическую гиперактивность. Аналогичная ситуация сложилась с простагландиновой патогенетическую гипотезой роль шизофрении, избыточного синтеза которая постулирует простагландинов при шизофрении. В то же время D. Horrobin (1977, 1979) предполагает, что при этом заболевании имеется простагландиновая недостаточность. Следует рассмотреть и одну из современных аутоинтоксикационных теорий — гипотезу свободных радикалов. В основе ее лежит представление о гиперпродукции дофамина в некоторых структурах мозга с усилением дофаминового обмена, приводящим к образованию высокотоксичных свободных радикалов, способных вызвать повреждение нейронов, хотя известно, что свободные радикалы возникают в процессе обмена и многих других веществ, прежде всего липидов (перекисное окисление липидов). КЛАССИФИКАЦИЯ ШИЗОФРЕНИИ В психиатрии используется две классификационные системы: Международная классификация болезней 10-го пересмотра (МКБ-10). Больше распространена в Евразии. Диагностическое и статистическое руководство по психическим расстройствам 5-го издания (DSM-V). Чаще используется в Америке. Несмотря на исключение клинических форм из классификации DSM-V, в отечественной психиатрии и в МКБ-10 сохранено правило подразделения заболевания по формам, которые отличаются друг от друга некоторыми особенностями течения и проявления. Однако есть мнение, что при следующем пересмотре МКБ деление шизофрении на формы будет убрано, так как на практике различия форм нечёткие. Формы шизофрении 1. Параноидная форма. Встречается чаще всего. Основным проявлением является относительно стабильный, обычно параноидный, бред, который часто сопровождается слуховыми галлюцинациями и другими нарушениями восприятия. Патологий в сфере эмоций, воли, речи и кататонических симптомов чаще всего нет или они относительно слабо выражены. 2. Гебефреническая шизофрения. При этой форме заболевания на первый план в клинике выходят аффективные нарушения в виде вычурного и непредсказуемого поведения и манеризма (манерничанья). При этом бред и галлюцинации выражены слабо. Настроение у больных лабильное (неустойчивое), неадекватное, мышление грубо разорвано. У больных гебефренической формой шизофрении серьёзно страдает уровень социального функционирования. Вследствие быстрого нарастания дефекта эмоционально-волевой сфере прогноз для пациентов неблагоприятный. в 3. Кататоническая шизофрения. Проявляется ярко выраженными чередующимися приступами психомоторных нарушений: колебаниями между гиперкинезом (психомоторным возбуждением) и ступором или пассивным подчинением и негативизмом. На фоне длительно сохраняющейся скованной позы случаются внезапные состояния психомоторного возбуждения, что очень характерно для данной формы заболевания. 4. Простая форма шизофрении. Характеризуется отсутствием бреда и галлюцинаций при ярко выраженной неспособности к функционированию в социуме, аутизации, эмоциональной неадекватности, амбивалентности. Как правило, такой вариант заболевания протекает злокачественное течение наблюдается крайне редко. очень медленно,
