Министерство образования и науки РФ ФГБОУ ВО «Самарский государственный технический университет» Химико-технологический факультет Кафедра органической химии Направление подготовки 04.03.01 «Химия» Профиль «Органическая и биоорганическая химия» «Синтез производных N-карбамоилглицина» Курсовая работа Выполнил: студент 4 курса, 4 группы Логанов Данила Вячеславович Научный руководитель профессор, д. х. н. Ширяев Андрей Константинович Работа защищена «__» ___________2023 г. Оценка______________ Члены комиссии: ___________________ ___________________ ___________________ Самара 2023 г 2 СОДЕРЖАНИЕ ВВЕДЕНИЕ ............................................................................................................ 3 1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР .............................................................................. 5 1.1. Методы получения N-карбамоиламинокислот и N-карбамоилглицина ..... 5 1.2. Химические свойства гидантоевой кислоты ................................................. 6 2. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ................................................................. 13 3. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ............................................................. 16 3.1. Реагенты и оборудование .............................................................................. 16 3.2. Синтез исходного соединения ...................................................................... 17 3.3. Синтез конечных продуктов.......................................................................... 17 ВЫВОДЫ .............................................................................................................. 19 СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННЫХ ИСТОЧНИКОВ ...................................... 20 3 ВВЕДЕНИЕ Соединения, содержащие карбамоильную группу, играют существенную роль в фармацевтической химии за счет разнообразной физиологической активности веществ и лекарственных препаратов на их основе. Например, в результате исследования на мышах стало известно, что простейшая уреидокислота N-карбамоилглицин 1 обладает успокоительным, противосудорожным и антигипоксическим эффектом [1]. Белок PEPT2 в клетках дрожжей Pichia pastoris может связываться с Nкарбамоил-β-аланином A, который служит переносчиком пептидов в ооцитах Xenopus laevis и имеет противодиабетические свойства [1]. Также N-карбамоил-γ-аминомасляная B кислота является слабым антагонистом ГАМК (гамма-аминомасляной кислоты) [1]. Исследования показали, что препараты цитруллина C применяются при эректильной дисфункции, гиперхолестеринемии, заболеваниях ЦНС (болезнь Альцгеймера, мультифакториальной деменции и др.). Цитруллин играет ключевую роль в гомеостазе азота, а также предотвращает катаболиз аминокислот [2]. 4 Кроме этого, N-карбамоил-аспарагин D снижает инсулинозависимое поглощение глюкозы [3]. Целью работы является синтез новых карбамоил производных и исследование их химических свойств. В соответствии с поставленной целью решались следующие задачи: 1. Анализ литературных данных по способу получения карбомоиламинокислот и карбамоил производных. 2. Выбор оптимального метода синтеза производных карбамоилкислот. 3. Исследование реакций с карбамоилглицином. 4. Подтверждение структур полученных соединений комплексом современных инструментальных методов. 5 1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР 1.1. Методы получения N-карбамоиламинокислот и Nкарбамоилглицина Быстрый и эффективный способ синтеза N-карбамоиламинокислот 1b включает в себя реакцию между мочевиной и натриевыми солями αаминокислот 1a в микроволновых условиях. Особенность метода заключается в использовании немодифицированной бытовой микроволновой печи [4]. Успешно синтезировать различные уреидопроизводные глицина 1 в оптимальных условиях можно реакцией N-карбамоилирования водным цианатом. Данная реакция имеет большое значение для биохимии и метаболических путей [5]. 1.2. Химические свойства гидантоевой кислоты 6 Региоспецифичная реакция N-карбамоилглицина 1 с глиоксалем 2 дает транс-изомер 2,6-дизамещенного гликолурила 3a с выходом 26% [6]. При кислотнокатализируемой конденсации бензила 5 (1,2-диоксо-1,2дифенилэтана) с уреидокислотой 1 региоселективно образуются метиловые эфиры как 2,6-, так и 2,8-дизамещенных изомеров имидазоимидазола 3b,c. В зависимости от роста длины алкильной цепи уреидокислоты, изменяется содержание 2,6-ди(метоксикарбонилалкил)гликолурилов в большую сторону. Реакции уреидокислот с бензолом также в основном приводят к образованию 2,6-дизамещенных гликолурилов [6]. Реакции конденсации проводят в метаноле или изопропаноле, поскольку бензил нерастворим в воде. Однако циклоконденсация уреидокислоты 1 с бензилом 5 в 2-пропаноле не идет. Продукты реакции были получены в соотношении 1:2(транс-/цис-) [6]. 7 В реакциях с глиоксалем и бензилом на региоселективность образования 2,6- и 2,8-дизамещенных гликолурилов особое влияние оказывает структура реагента. В данном случае получение транс-/цис-изомеров в определенных соотношениях обусловлено структурой гидантоевой кислоты [6]. Ахиральные N-(карбоксиалкил)мочевины (уреидокислоты) 1 и 4,5диоксиимидазолидинон 6a вступают в реакцию уреидоалкилирования с получением N-(карбоксиалкил)гликолурилов 3e, не содержащих заместителей у атомов углерода [7]. Гликолурилы 3e, полученные путем конденсации мочевин 1 с дигидроксиимидазолидинонами 6a, можно использовать в эффективной реакции с формальдегидом. Полученные в ходе такой реакции N(гидроксиметил)гликолурилы 3f вместе с исходными гликолурилами 3e могут использоваться для получения симметричных бисгликолурилов 7, которые представляют собой многообещающие соединения для биологических испытаний и прочих научных исследований [8]. Таким образом общий метод синтеза метиленсвязанных производных 7, 8 основан на α-уреидоалкилировании 6-(карбокси)алкил-2,4- диалкилгликолурилов 3e N-(гидроксиметил)гликолурилами 3f [8]. Реакция N-(карбоксиалкил)мочевин 1 с 4,5-дигидрокси-1,3-диметил-4,5дифенилимидазолидиндионом 6b в метиловом или изопропиловом спирте протекает в тандемной последовательности уреидоалкилирования и этерификации с образованием N-(карбоксиалкил)гликолурилметиловых или изопропиловых эфиров 3g, 3h, 3i с высокими выходами [7]. 9 Имидазолидин 6b используется в качестве уреидоалкилирующего агента для получения гликолурилов с новым типом замещения, которые могут содержать алкильные, карбоксиалкильные и метокси- или изопропоксикарбонилалкильные заместители у атомов азота и фенильные заместители у атомов углерода. Дальнейший щелочной гидролиз сложных эфиров 3h приводит к получению уже изученных гликолурилов [7]. Структурные особенности исходных реагентов влияют на выходы N(карбоксиалкил)гликолурилов: удлинение алкильной части уреидокислоты и наличие алкильных заместителей у атомов азота 6b приводят к снижению выходов целевых продуктов [7]. Конденсация натриевой соли гидантоевой кислоты 1 с диэтилмалонатом в присутствии метоксида натрия приводит к образованию динатриевой соли lкарбоксиметилбарбитуровой кислоты 8. Дальнейшей обработкой производного барбитуровой кислоты 8 получают l-карбоксиметилвиолуровую кислоту 9 с выходом 90% [9]. Восстановление 9 дает урамил-1-уксусную кислоту 10 (выход 70%). Затем кислота 10 превращали в трикалийную соль пурпурат-1,1'-диуксусной 10 кислоты 11, которая применяется в качестве индикатора в биологических исследованиях [9]. Депротонирование карбамоильных аминокислот 1 t-BuOK в ДМСО и последующее добавление пирролидин дикарбонового эфира 12 приводит к образованию спиробарбитурата 13 с выходом 55% [10]. Данный метод крайне практичен и эффективен. NH-кислотность имидной функциональной группы гидрофильного связующего элемента позволяет ввести широкий ряд различных заместителей. Используя HATU(1[бис(диметиламино)метилен]-1H-1,2,3-триазоло[4,5-b]пиридиний оксидгексафторфосфат) в качестве активирующего агента, 3можно осуществить образование карбоксамида 14, обеспечивая доступ к Nзащищенному производному барбитуровой кислоты 13 в рацемической форме [10]. 11 Реакция Биджинелли с карбоксилзамещенными мочевинами 1, бензальдегидом и производными ацетоуксусной кислоты 15 в присутствии хлортриметилсилана является эффективным и практичным методом синтеза дигидропиримидинов 16. Объём заместителя в молекуле N-замещённой мочевины сильно влияет на результат реакции, данный способ был эффективен только в случае неразветвленных монозамещенных мочевин, содержащих либо алифатические, либо ароматические группы. Вышеописанный метод позволяет осуществлять однокомпонентный синтез дигидропиримидинов 16a,b, содержащих карбоксильную функциональную группу, ценную для дальнейшей модификации молекулы [11]. 12 Для получения высокофункциональных гетероциклических продуктов 16a,c из аналогичных исходных реагентов используется последовательная многокомпонентная тандемная реакция Биджинелли-Пассерини [12]. Полученная кислота Биджинелли впоследствии может реагировать с альдегидом и диизоцианидом с получением изоцианидного мономера 17, который используется в дальнейшей полимеризации для образования макромолекул с большим структурным разнообразием и определенной последовательностью закодированной информации [13]. 13 2. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ1 В результате анализа литературных данных была выбрана следующая схема получения производных N-карбамоилглицина: На первой стадии в результате реакции глицина с цианатом натрия был получен N-карбамоилглицин 1 с выходом 60%. Механизм реакции: Нами был получен этиловый эфир N-карбамоилглицина 2 путём кипячения исходной кислоты 1 в спирте в присутствии хлористого водорода, который генерировали добавлением хлористого тионила к спирту; эфир 2 получен с выходом 86%. Данная реакция протекает по механизму этерификации и включает в себя несколько стадий: 1) на первой стадии происходит активация карбоновой кислоты и ее превращение в карбокатион; Нумерация соединений в обсуждении результатов начинается с единицы и не совпадает с нумерацией в обзоре литературы 1 14 2) вторая стадия включает в себя нуклеофильное присоединение спирта к карбокатиону; 3) затем происходит миграция протона; 4) последняя стадия – отщепление воды с образованием сложного эфира. Далее проводили реакцию полученного эфира 2 с гидразин-гидратом, в результате которой был получен гидразид 3 с выходом 42%. Реакция проходит по механизму нуклеофильного присоединения по кратной связи углерод-кислород AdN2. Первая стадия данной реакции является лимитирующей, нуклеофил за счет свободной электронной пары образует связь с карбонильным атомом углерода. Образовавшийся алкоксидион быстро протонируется и дает нейтральный продукт. Впоследствии он подвергается дегидратации с образованием двойной карбонильным углеродом и нуклеофильным агентом. связи между 15 16 3. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ 3.1 Реагенты и оборудование Строение синтезированных соединений подтверждено данными ИКспектроскопии. Контроль над ходом реакций и проверку на индивидуальность соединений проводили с помощью ТСХ. ИК спектры регистрировались на ИК спектрометре Shimadzu IR Affinity-1 с использованием приставки нарушенного полного внутреннего отражения Specac Quest. Для ТСХ использовались пластинки марки Merchery-Nagel XtraSilGel UV-254 (слой 0.20 мм, силикагель 60 с флуоресцентным индикатором UV254), проявление проводили парами йода и/или облучением УФ светом. Проявление зон адсорбции проводили, просматривая пластинки под ультрафиолетовой лампой SPECTROLINE модель ENF-240C/FE. Температуры плавления определены на автоматическом приборе OptiMelt MPA100. Для выполнения экспериментальной части работы глицин был взяты из коллекции кафедры органической химии. 17 3.2 Синтез исходного соединения N-Карбамоилглицин (1). 5.15 г (0.066 моль) глицина в 30 мл воды нагревали до кипения, затем добавляли 4.5 г NaOCN (0.069 моль) пятью порциями к раствору до вспенивания. Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 2 часов, охлаждали до комнатной температуры и обрабатывали концентрированной HCl до pH≈1. Затем реакционную смесь выдерживали при комнатной температуре в течение 12 часов и выпавшие в осадок кристаллы продукта отфильтровывали. Выход 4.85 г (60%), синие кристаллы. Т.пл. 160-163оС (лит. т. пл. 165оС) [14]. ИК спектр, ν, см-1: 3387 (NH), 3221 (O-H), 1697 (C=O), 1666 (NH2), 1527 (C-N), 1446, 1404 (NH2-CO), 1307, 1238 (N-CO), 1172, 1083, 1026. 3.3 Синтез конечных продуктов Этиловый эфир N-карбамоилглицина (2). К раствору 0.55 г (0.00466 моль) N-карбамоилглицина 1 в 10 мл 96%-ного этанола прибавляли 0.83 г (0.007 моль) тионилхлорида с такой скоростью, чтобы реакционная смесь слабо кипела. Смесь затем кипятили с обратным холодильником 4 ч. После этого растворитель отгоняли в вакууме досуха, а остаток растворяли в 3 мл этанола. Этиловый эфир N-карбомоилглицина высаживали прибавлением примерно 2 мл эфира и отфильтровывали. После сушили в течение 2 дней и получили 0.59 г (86%) продукта в виде бесцветных кристаллов. Т.пл. 133-136оС (лит. т. пл. 135оС) [15]. ИК спектр, ν, см-1: 3468 (N-H), 3367, 3259 (NH2), 3066, 2985 (C-H), 2927 (C-O), 1732 (C=O), 1647, 1585, 1543 (C-N), 1458, 1442 (NH2-CO), 1411 (CH), 1226 (N-CO), 1180, 1111. 18 1-(2-гидразинил-2-оксоэтил)мочевина (3). К раствору 0.1 г (0.8ммоль) этилового эфира N-карбамоилглицина 3 в 3 мл 96%-ного этанола прибавляли 1 мл (0.02 моль) гидразин-гидрата. Реакционную смесь перемешивали в течение 1 часа и оставляли на сутки. Затем полученные кристаллы белого цвета отфильтровывали и сушили на воздухе. Получили 0.45 г (42%) продукта. Т.пл. 170-173оС (лит. т. пл. 172-177оС) [16]. ИК спектр, ν, см-1: 3417 (N-H), 3302, 3278, 3155 (NH2), 2931 (C-H), 1651 (C=O), 1577, 1550 (C-N), 1450 (NH2-CO), 1411 (C-H), 1276 (N-CO), 1099. 19 ВЫВОДЫ 1. Проведён анализ литературы по теме: «Методы получения Nкарбамоиламинокислот и N-карбамоилглицина, химические свойства гидантоевой кислоты». 2. Были выбраны оптимальные методы синтеза следующих соединений: а) N-Карбамоилглицин; б) N'-Этоксиметил-N-карбамоилглицин; в) 1-(2-гидразинил-2-оксоэтил)мочевина; 3. Исходя из N-Карбамоилглицина были синтезированы N'-этоксиметилN-карбамоилглицин и 1-(2-гидразинил-2-оксоэтил)мочевина . 4. Полученные соединения охарактеризованы с помощью физикохимических методов анализа. 20 СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННЫХ ИСТОЧНИКОВ 1. Kravchenko A. N., Il'ya E. C. Chemistry of ureido carboxylic and ureylene dicarboxylic acids // Rus. Chem. Rev. – 2006. – V. 75. №. 3. – P. 191. Doi 10.1070/RC2006v075n03ABEH003589 2. Bahri S., Zerrouk N., Aussel C., Moinard C. Citrulline: from metabolism to therapeutic use // Nutrition. – 2013. – V. 29. №. 3. – P. 479-484. Doi 10.1016/j.nut.2012.07.002 3. Kraus L. M., Kraus Jr A. P. The search for the uremic toxin: the case for carbamoylation of amino acids and proteins // Wiener klinische Wochenschrift. – 1998. – V. 110. №. 15. – P. 521-530. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9782570/ 4. Verardo G., Geatti P., Strazzolini P. Rapid and Efficient Microwave Assisted Synthesis of N-Carbamoyl-L-amino Acids // Synth. Comm. – 2007. – V. 37. №. 11. – P. 1833-1844. Doi10.1080/00397910701317068 5. Taillades J., Boiteau L., Beuzelin I., Lagrille O. A pH-dependent cyanate reactivity model: application to preparative N-carbamoylation of amino acids // J. Chem. Soc., Perkin Transactions 2. – 2001. №. 7. – P. 1247-1254. Doi 10.1039/B0058560 6. Kravchenko A. N., Baranov V. V., Gazieva G. A., Chikunov I. E., Nelyubina Yu. V. Regioselective reactions of N-(carboxyalkyl)-and N-(aminoethyl) ureas with glyoxal and 1,2-dioxo-1,2-diphenylethane // Rus. Chem. Bull. – 2014. – V. 63. – P. 416-421. Doi 10.1007/s11172-014-0446-5 7. Baranov V. V., Nelyubina Yu. V., Kravchenko A. N., Makhova N. N. 4,5Dihydroxyimidazolidin-2-ones in the reaction of α-ureidoalkylation of N(carboxyalkyl)-, N-(hydroxyalkyl)-, and N-(aminoalkyl)ureas: 6.* Tandem sequence of α-ureidoalkylation and esterification in the course of the reaction of N(carboxyalkyl)ureas with 4,5-dihydroxy-1,3-dimethyl-4,5-diphenylimidazolidin-2one in alcohols // Rus. Chem. Bull. – 2010. – V. 59. – P. 1427-1432. Doi 10.1007/s11172-010-0258-1 21 8. Kravchenko A. N., Chikunov I. E., Gazieva G. A., Makhova N. N. Efficient synthesis of N,N’-methylenebisglycolurils // Mendeleev Commun. – 2016. – V. 26. №. 2. – P. 136-138. Doi 10.1016/j.mencom.2016.03.018 9. Southwick P. L., Waggoner A. S. Synthesis of purpurate-1,1’-diacetic acid (PDAA) tripotassium salt. A new calcium indicator for biological applications // Org. Prep. Proced. Int. – 1989. – V. 21. №. 4. – P. 493-500. Doi 10.1080/00304948909356416 10. Lomlim L., Einsiedel J., Heinemann Fr. W., Meyer K., Gmeiner P. Proline derived spirobarbiturates as highly effective β-turn mimetics incorporating polar and functionalizable constraint elements // J. Org. Chem. – 2008. – V. 73. №. 9. – P. 3608-3611. Doi 10.1021/jo702573z 11. Ostapchuk E. N., Ostapchuk Eu. N., Plaskon A. S., Grygorenko O. O, Tolmachev A. A., Ryabukhin Ser. V. Protecting Group Free Synthesis of Carboxyl‐ substituted Dihydropyrimidines Through Biginelli Reaction // J. Heterocycl. Chem. – 2013. – V. 50. №. 6. – P. 1299-1303. Doi 10.1002/jhet.1568 12. Boukis A. C., Monney B., Meier M. A. R. Synthesis of structurally diverse 3,4-dihydropyrimidin-2(1H)-ones via sequential Biginelli and Passerini reactions // Beilstein J. Org. Chem. – 2017. – V. 13. №. 1. – P. 54-62. Doi 10.3762/bjoc.13.7 13. Boukis A. C., Meier M. A. R. Data storage in sequence-defined macromolecules via multicomponent reactions // Eur. Polym. J.с 2018. – V. 104. – P. 32-38. Doi 10.1016/j.eurpolymj.2018.04.038 14. Taillades J., Boiteau L., Beuzelin Is., Lagrille O., Biron J., W. Vayaboury, Vandenabeele-Trambouze O., Giania O., Commeyras Au. A pH-dependent cyanate reactivity model: application to preparative N-carbamoylation of amino acids // J. Chem. Soc., Perkin Transactions 2. – 2001. – №. 7. – P. 1247-1254. Doi 10.1039/B005856O 15. Thielemann H. Zur praeparativen darstellung von hydantoin und 2thiohydantoin. http://pascal-francis.inist.fr/vibad/ RecordDetail&idt7860405782 16. Fosse R.; Hagene Ph.; Dubois. Xanthyl derivatives of amino acids // R.Compt. rend. – 1923. №. 177. – P. 331-4.
