Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования «Дальневосточный федеральный университет» Министерства науки и высшего образования Российской Федерации Школа биомедицины ОТЧЕТ О НАУЧНО-ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКОЙ РАБОТЕ СТУДЕНТА по итогам Производственной практики Б2.П.6 «Научно-исследовательская работа» Студента (тки): ________Мухамаджонов Шахоб Фирдавс угли Акбаров Шахзод Анварбек угли. _____________ (Ф.И.О.) 6 курса С7116-31.05.01А1 группы специальность – Лечебное дело С7116-31.05.01Б4 группы специальность – Лечебное дело Тема НИР:. Современные тенденции диагностики и лечения остеопороза. Владивосток, 2020 г АННОТАЦИЯ Остеопороз (ОП) — генерализованное заболевание скелета, характеризующееся низкой минеральной плотностью костной ткани (МПК), нарушением микроархитектоники костной ткани и склонностью к переломам. Чаще всего это происходит у женщин в постменопаузе и в пожилом возрасте. Это хроническое заболевание многофакторной этиологии, представляющее собой серьезную, глобальную проблему здравоохранения в развитых и развивающихся странах. Пациенты с неосложненным ОП обычно бессимптомны, что способствует серьезной недодиагностике этого потенциально разрушительного состояния. Считается, что во многих развитых странах диагностируется менее половины пациентов с ОП. Поэтому профилактические меры и своевременная диагностика должны быть ключевым аспектом лечения этого заболевания. В этой статье мы кратко акцентируем внимание на патофизиологии заболевания, делаем обзор современных методов измерения плотности костной ткани, описываем факторы риска и оцениваем текущие и потенциальные методы лечения. КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: остеопороз, минеральная плотность костной ткани, фармакотерапия. ВВЕДЕНИЕ Остеопороз можно разделить на 2 основных типа: первичный, который обычно подразделяют на тип 1, или постменопаузальный, и тип 2, или сенильный, и вторичный, где потеря костной массы вызвана основным заболеванием, таким как хронический прием медикаментов (стероиды), злокачественные новообразования, эндокринные, почечные, желудочно-кишечные и другие системные заболевания. Выявлено, что по меньшей мере 20% женщин перенесли один или несколько переломов (позвонков, бедра или запястья) к возрасту 65 лет, и у 45% возникают переломы в дальнейшем. У 20-30% пожилых людей переломы шейки бедра приводят к смерти от сердечнолегочных заболеваний, а 50%, кто выживает, становятся зависимыми от медсестринского ухода на дому [1, 2]. Ожидается, что число переломов бедра во всем мире из-за ОП, резко возрастет, почти втрое, с 1,7 миллионов в 1990 до 6,3 миллионов в 2050. (3) . В прошлом диагноз остеопороза ставился на основе остеопоротического перелома, но теперь есть тесты на плотность костей и множество вариантов профилактики остеопоротических переломов. В 1994 Всемирная Организация Здравоохранения (ВОЗ) предложила клиническое определение остеопороза, основанное на измерении минеральной плотности костной ткани (МПК). По ней пациенту ставится диагнозом остеопороз, если МПК – 2,5 стандартных отклонений (СО) ниже типичной пиковой костной массы от нормы для молодого здорового взрослого человека в зависимости от пола и расы пациента. Это измерение стандартного отклонения от пиковой массы называется Т-показателем. Остеопения определяется МПК от -1,0 до -2,5 [1]. ДИАГНОСТИЧЕСКАЯ ОЦЕНКА И ФАКТОРЫ РИСКА. ИЗМЕРЕНИЕ КОСТНОЙ МАССЫ Измерение минеральной плотности костной ткани (МПК) используется как суррогат костной массы, который указывает количество кости во всем теле или в определенном участке кости. Тестирование МПК является лучшим прогностическим фактором риска переломов. В основном используемые методы включают рентгеновскую абсорбциометрию одиночной и двойнной энергии (SXA и DEXA), количественная компьютерная томография (ККТ) и количественное УЗИ(5). В настоящее время DEXA является наиболее точным и рекомендуемым методом измерения МПК. Это чувствительный метод и может обнаруживать небольшие изменения в костной массы путем сравнения плотности костей здоровых пациентов. В DEXA минеральная плотность кости выражается как минеральное содержание, деленное на данную площадь кости в двух измерениях. Места, которые обычно измеряются, это бедра и поясничные позвонки, но для пятки и дистального радиуса также используется. DXA в настоящее время является наиболее часто используемым тестом для диагностики и лечения ОП. ККТ измеряет плотность в трех измерениях и может дать более точную картину плотности трабекулярной кости. Радиационное воздействие намного выше, чем DEXA и его значение в клинической практике не определено. УЗИ может определить плотность кости по передаче звуковых волн через кость. Его использовали на пяточной кости в качестве скринингового теста. В данном случае больше различий в результатах по сравнению с DEXA. Их лучше всего использовать для скрининга и направления на окончательное обследование, диагностику и лечение по показаниям (6). Условия как гипертиреоз, гиперпаратиреоз, болезнь Кушинга, гипогонадизм и многие другие, могут вызывать ОП вторичный. В этих ситуациях полезнее смотреть на МПК по сравнению с возрастной группой, лучше показатель Z, а не показатель T. Z показатель от -2 до -3 может указывать на основное заболевание или эффект от хронического приема медикаментов, которые должны быть обнаружены. Основное состояние необходимо адекватно лечить, чтобы обеспечить успех специфического лечения ОП (6). РЕКОМЕНДАЦИИ И ФАКТОРЫ РИСКА Согласно методическим рекоммендациям Целевой группы профилактических служб США все женщины старше 65 лет должны проходить обследование на ОП. Он основан на доказательствах того, что измерения МПК точно предсказывают риск перелома и лечение бессимптомных женщин с ОП, и снижает риск перелома в будущем (7). Кроме того, скрининг 60-лет рекомендуется женщинам, имеющим факторы риска развития ОП. Факторами риска, которые следует учитывать, являются низкая масса тела, потеря веса, семейный анамнез, курение, алкоголь или употребление кофеина, низкое потребление кальция и витамина D (1, 7). Национальный Фонд остеопороза также рекомендует скрининг женщины в постменопаузе, перенесшие перелом (8). В настоящее время среди клиницистов широко критикуют за несоблюдение этих рекомендаций и не проведение адекватного лечения больных, как мужчин, так и женщин, у которых обнаружили ОП. Поэтому тщательный сбор анамнеза и обследование должно быть выполнено для выявления высокого риска больных на развитие данного расстройства (9). Медицинский анамнез и медицинский осмотр должны включать данные о деформации позвоночника, переломе запястья или другой перелом, не связанный с обширной травмой у пациентки в постменопаузе; предыдущие оперативные вмешательства (гистерэктомия, овариэктомия, гастрэктомия); история семьи; привычки, такие как курение сигарет, употребление алкогол и кофеина; уровень физической активности; диетические привычки в отношении кальция и потребление витамина D; расстройство пищевого поведения; лекарства: кортикостероиды, противосудорожные препараты, гепарин, циклоспорин, ароматаза ингибиторы, химиотерапия (1.2). Низкая масса тела положительно ассоциируется с ОП. Вес менее 60 кг имеет отношение правдоподобности положительного результата исследования (LR+) для ОП - 3,6, в то время как вес менее 52 кг имеет LR+ 7,3 (9). Ожирение (полнота) защищает скелет несколькими способами: увеличивая выработку эстрона в жировой ткани за счет улучшения накопление витамина D в жировых тканях и путем создания увеличенного скелет из-за увеличенной несущей способности (2). Следует подчеркнуть, что признаки и симптомы, которые могут раскрыть вторичный ОП, следует искать для того, чтобы обеспечить успех при специфическом лечении ОП. КОСТНЫЕ МАРКЕРЫ. Вещества, выделяющиеся в процессе костеобразования и резорбция могут быть измерены и указывают на высокую или низкое состояния костного метаболизма. Наиболее распространенное маркеры образования включают: остеокальцин, пептиды проколлаген I типа (PINP и P1CP) и специфичные для костей щелочные фосфатазы (BALP). Дезоксипиридинолин и структурированный N- и C-телопептид коллагена I типа (NTx и CTx) являются маркерами резорбции кости (10). Из этих маркеров NTx в моче и остеокальцина в сыворотке являются наиболее доступными и точными. В настоящее время нет четких указаний по использованию костных маркеров из-за огромной изменчивости в значениях у одного пациента и среди пациентов в одной группе (10). Тем не менее, они могут быть полезны для мониторинга некоторых пациентов раннего ответа на терапию, как маркер покажет эффект от лечения намного быстрее (3-6 месяцев), чем МПК, которое обычно требует1-2 года вмешательств для регистрации значительных изменений (6,10). Также уровень костного метаболизма является важным показателем при принятии решения о лечении. ПРОФИЛАКТИКА И ЛЕЧЕНИЕ 1. НЕФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ МЕРЫ Рекомендации по питанию - Достаточное количество кальция (Ca) и витамин D важны для людей в любом возрасте, особенно в детстве, в процессе формирования костей. Женщины в постменопаузе должны принимать 1200-1500 мг элемента Ca в сутки; другие группы, без риска ОП 1000 мг (11). Требуется достаточное количество витамина D для оптимального усвоения кальция. Витамин D также улучшает мышечную функцию, вероятно, за счет увеличения синтеза белка в мышцах. Рекомендуемая норма потребления с пищей 400 ME витамина D может быть недостаточным для пожилых людей, поэтому добавки до 800 МЕ рекомендуется для этой возрастной группы. Физическая активность и модификация образа жизни – Рост кости стимулируется физическими нагрузками. Силовые упражнения в течение жизни — лучшая страховка для наращивания пика костной массы и предотвращения критического возрастного снижения. Действия в вертикальном положении, такие как ходьба, бег и прыжки являются наиболее эффективными. Высокое потребление алкоголя и кофеин являются факторами риска ОП, поэтому потребление того и другого должно быть умеренным. Курение – еще один фактор риска, поэтому отказ от курения может потребоваться. 2. ФАРМАКОТЕРАПИЯ Эстроген - эстроген стимулирует образование костей в эндостальных участках и ингибирует резорбцию кости. Инициатива по охране здоровья женщин (WHI) показала снижение переломов бедра и позвоночника у пациентов, принимающих эстроген (12). Эстроген увеличивает плотность костной ткани во время лечения, но как только прием эстрогена прекращается плотность костной ткани начинает уменьшаться (13). Из-за того, что WHI не показал защитного действия против сердечных заболеваний, что предполагалось, и из-за увеличения заболеваемости раком молочной железы, эстроген больше не рекомендуется для первичной профилактики ОП. Его можно использовать при тщательном наблюдении за лечением ОП у пациентов, которым не помогают другие средства. Кальцитонин (назальный спрей или инъекции миакальцина)- этот 32аминокислотный пептид, полученный из паращитовидной железы, модулируют уровень кальция в сыворотке, ингибируя резорбцию, преимущественно в области позвонков. Это действие является мягким по сравнению с другими антирезорбтивными агентами. Ни одно исследование не показало значительного снижения риск перелома. Кальцитонин обладает интересным эффектом уменьшения боли при недавних переломах позвонков (14) . Селективные модуляторы рецепторов эстрогена (SERM) эстрогеноподобные соединения, оказывающие различное действие на эстрогеновые рецепторы. Тамоксифен является антагонистом ткани молочной железы и уменьшает рецидив и вторичные первичные больных раком молочной железы в постменопаузе. Тамоксифен имеет слабый агонистический эффект на кости и вызывает увеличение плотности костной ткани. Ралоксифен (Эвиста) был специально разработан для лечения ОП и оказывает более сильное агонистическое действие на кость, среднее между эстрогеном и тамоксифеном. Ралоксифен снижает частоту переломов позвонков, но не переломов шейки бедра. Один из предполагаемых механизмов заключается в том, что антирезорбтивный эффект ралоксифена достаточен для остановки остеокластов от перфорации трабекул с сохранением губчатого вещества костной архитектуры, но более сильный антирезорбтивный препарат или костеобразующий препарат требуется для увеличения корковой кости. Ралоксифен является антагонистом матки, а также снижает частоту возникновения эстроген-положительного рака молочной железы (15). В настоящее время разрабатываются другие SERMы, например, базоксифен и лазофоксифен (11). БИСФОСФОНАТЫ: АЛЕНДРОНАТ, РИЗЕДРОНАТ, ИНАНДРОНАТ, ЗОЛЕНДРОНАТ Эти пероральные агенты связываются с активными центрами резорбции в кости и ингибируют действие остеокластов. Оба алендроната (Фосамакс) и ризедронат (Актонель) были продемонстрированы, чтобы увеличить плотность кости и уменьшить частоту переломов как в позвонках, так и вне позвоночника по сравнению с плацебо. Оба можно принимать для профилактики или лечения ОП. Хотя первоначальные исследования были основаны на суточной дозе, дальнейшие исследования показали, что оба препарата можно принимать еженедельно. Этот способ применения уменьшает серьезное раздражения ЖКТ, особенно пищевода (16). Дозировки алендроната составляют 5 мг/сут или 35 мг/неделю для профилактики и 10 мг/сутки или 70 мг/нед для лечения ОП. Для ризедроната дозы составляют 5 мг/день и 35 мг/нед для обоих показаний. Третьим агентом является ибандронат (Бонива), одобренный в 2005 году для суточной дозы 2.5 мкг или месячной дозы 150 мкг. Он имеет те же побочные эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта, что и другие бисфосфонаты, но считается, что ежемесячное воздействие уменьшает риск и частота побочных эффектов (16). Золедронат (Zometa) внутривенный бисфосфонат, используемый для гиперкальциемии и злокачественных новообразований, в настоящее время проходит испытания в качестве лечения один раз в год у женщин в постменопаузе (11). Паратиреоидный гормон (ПТГ), Терипаратид (Фортео Фортео) - ПТГ - 84-аминокислотный пептид и терипаратид, который представляет собой фрагмент первых 34 аминокислот ПТГ, которые является биологически активным сегментом. ПТГ может либо сломать или нарастить кость, в зависимости от типа воздействия. Хроническое воздействие повышенных уровней ПТГ, как и при гиперпаратиреозе, усиливает катаболизм костей. Однако при прерывистом воздействии, как и при суточной дозе, увеличивается плотность и прочность костей. Повышение механизма костеобразования как в периостальных, так и в эндостальных участках, таким образом, что и кортикальная, и трабекулярная кость усиливаются. Более высокий МПК и уменьшение количества переломов были продемонстрированы на обоих типах костей. Терипаратид следует вводить парентерально. Дозировка составляет 20 мкг подкожно ежедневно. FDA наложило ограничение в два года на лечение, потому что остеосаркома наблюдалась у растущих крыс, получавших высокие дозы препарата в течение двух лет. У людей, принимающих препарат, случаев не наблюдалось, также у людей с гиперпаратиреозом (17). Ранелат стронция (Protos) – это многообещающее средство для перорального применения, имеет двойное действие, увеличивает костеобразование и уменьшает резорбцию кости. Находится в стадии клинических испытаний в Европе, Австралии и Японии (18). В последнее десятилеттие фармакотерапия ОП существенно изменилась и улучшилась. Теперь у нас есть три бисфосфоната, один SERM и паратиреоидный гормон. Эстроген не может больше считаться препаратом первой линии для профилактики или лечения постменопаузального ОП. Любая женщина старше 65 лет и любая женщина моложе 65 с риском развития ОП, которые прекращают прием эстрогена, должны пройти тест МПК (7). Если присутствует ОП, алендронат будет хорошим выбором, потому что было продемонстрировано, что он поддерживает плотность костной ткани после отмены эстрогенов. Он останавливает, то что увеличивает резорбцию, которое происходит при отмене эстрогенов (13). Также следует учитывать кальцитонин как препарат второго ряда. Бифосфонаты, SERM и ПТГ более эффективны, что подтверждается вескими доказательствами. Обезболивающее действие кальцитонина на болезненные переломы позвонков могут быть полезным дополнением для некоторых пациентов. Алендронат доступен уже почти 10 лет, а также исследование, в котором сообщается о лечении 10 лет, в котором препарат показал увеличение МПК в позвоночных участках и стабильный МПК на других участках. В течение пяти лет после того, как лечение было прекращено, МПК снижался медленно. Поскольку бисфосфонаты входят в состав кости, существует опасение, что со временем кости могут стать более хрупкими. К счастью, этот эффект в этих недавних наблюдениях не наблюдалось (19). При сравнении эффективности ПТГ показал наибольший прирост, 8% в год на позвоночнике по сравнению с 3-4% в год алендронатом и ралоксифеном (20). Комбинация ПТГ в качестве костеобразующего агента и бисфосфонатов, в качестве препаратов, блокирующих резорбцию, не показал аддитивного эффекта. Прирост МПК с комбинацией ПТГ и алендроната был на полпути между достижениями каждого препарата по отдельности, ПТГ вызывает наибольший прирост (20). С другой стороны, последовательное использование препаратов имеет положительный эффект (21). Алендронат поддерживает плотность костей после прекращения лечения эстрогенами или паратгормоном (13, 20). ВЫВОД Остеопороз является серьезной глобальной проблемой здравоохранения. Несмотря на то, что она считается второй мировой проблемой здравоохранения, в настоящее время она широко не диагностируемое и недостаточно леченное заболевание, поскольку оно в основном протекает бессимптомно, пока не произойдет перелом. С рекомендованными профилактическими рекомендациями, мы должны в первую очередь сделать упор на профилактику заболевания с помощью диеты и образа жизни с раннего детства и, во-вторых, прилагать больше усилий для своевременного выявления и лечения потенциальных случаев, чтобы избежать серьезных осложнений заболеваний с разрушительным эффектом на качество жизни пациентов. Таким образом, мы должны значительно снизить заболеваемость и смертность и уменьшить значительное экономическое и социальное бремя, связанное с этим дорогостоящим заболеванием. Литература (1) Assessment of fracture risk and its application to screening for postmenopausal osteoporosis. Report of a WHO Study Group. World Health Organ. Tech. Rep. Ser. 2017 (2) Shoback D., Marcus R., Bikle D. Metabolic Bone Disease. In Greenspan F. and Gardner D. Basic and Clinical Endocrinology, VII edition, New York: Lange Medical Books; 2018 (3) World Health Organization. Osteoporosis: Both Health Organizations and Individuals Must Act Now to Avoid an Impending Epidemic. Press Release WHO/2019 (4) Seeman E. Estrogen, androgen, and the pathogenesis of bone fragility in women and men.Curr .Osteoporos. Rep. 2016 (5) Bonick S.L.: Densitometry Techniques. In Bone densitometry in clinical practice: Application and Interpretation. nd edition. Denton, TX, Humana Press.;2019. (6) Cummings S.R., Bates D., Black D. Clinical use of bone densitometry. JAMA.2019. (7) U.S Preventive Services Task Force. Screening for osteoporosis and postmenopausal women: recommendation and rationale. Ann. Int. Med.2017. (8) National Osteoporosis Foundation. Physicians Quide to Prevention and Treatment of Osteoporosis. Belle Meade. Nj: Excerpta Medica.; 2018 (9) Green A.D., Colon-Emeric C.S., Bastian L., Drake M.T., Lyles K.W. The rational clinical exam: Does this woman have osteoporosis? JAMA.2018. (10) Srivastava A.K., Vliet E.L., Lewiecki E.M. et al. Clinical use of serum and urine bone markers in the management of osteoporosis. Current. Medical Res. and Opinions. 2019 (11) Rosen C.J. Clinical Practice: Postmenopausal osteoporosis. N. Engl. J. Med.2017. (12) Writing Group for the Women’s Health Initiative Investigators. Risks and benefits of estrogen plus progestin in healthy postmenopausal women. JAMA.2017. (13) Greenspan S.L., Emkey R.D., Bone H.G. et al. Significant differential effects of alendronate, estrogen, or combination therapy on the rate of bone loss after discontinuation of treatment of postmenopausal osteoporosis. Ann. Int. Med.2016. (14) Colman E., Hedin R., Swann J., Orloff D. A brief history of calcitonin. Lancet. 2019. (15) Riggs B.L., Hartmann L.C. Selective Estrogen-Receptor Modulators— Mechanisms of action and application to clinical practice. N. Engl. J. Med. 2017. (16) Alendronate (Fosamax) and Risedronate (Actonel) Revisited. The Medical Letter.2019. Ibandronate (Boniva): A new Oral Bisphosphonate. Ibid: 35. (17) Teriparatide (Forteo) for Osteoporosis. The Medical Letter.2018. (18) Reginster J.Y. et al. Strontium ranelate reduces the risk of nonvertebral fractures in postmenopusal women with osteoporosis: TROPOS study. J.Clin.Endocrinol.Metab. 2018. (19) Bone H.G., Hosking D., Devogelaer J. et al. Ten years’ experience with alendronate for osteoporosis in postmenopausal women. N. Engl. J. Med.2016. (20) Black D., Greenspan S.L., Ensrud K. et al. The effects of parathyroid hormone and alendronate alone or in combination in postmenopausal osteoporosis. N.Engl. J. Med. 2017. (21) Black D.M., Bilezikian J.P., Ensrud K.E. et al. One year of alendronate after one year of parathyroid hormone (1-84) for osteoporosis. N. Engl. J. Med.2018
