Загрузил sibajad301

КУРСОВАЯ РАБОТА ОХ

реклама
Министерство образования и науки РФ
ФГБОУ ВПО
«Самарский государственный технический университет»
Химико-технологический факультет
Кафедра органической химии
Специальность «Химия»
“Получение 4-аминопиридина”
Курсовая работа
Выполнил студент
V курса, 6 группы
Павлов Сергей
Александрович
__________________________
(подпись)
Научный руководитель
ассистент
Шадрикова В.А.
__________________________
(подпись)
Работа защищена
«___» ______________ 2013 г.
Оценка ___________________
Самара 2013 г
2
СОДЕРЖАНИЕ
ВВЕДЕНИЕ
3
1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ
5
1.1. Получение аминопиридинов
5
1.2. Свойства аминопиридинов
11
2. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ
14
3. ЭКСПЕРИМЕТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ
17
3.1. Реагенты
17
3.2. Синтез целевых продуктов
17
3.2.1. Синтез 1-пиридин-4-пиридиния хлорида
3.2.2. Синтез 4-аминопиридина
3.2.3. Синтез 4-аминопиридина гидрохлорида
ВЫВОДЫ
20
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
21
2
3
ВВЕДЕНИЕ
Пиридин
и
его
производные
имеют
широкое
применение
в
органической химии. Сам пиридин применяется в синтезе различных
красителей, как растворитель для многих органических соединений.
Пиридины служат исходным сырьем для изготовления
гербицидов,
инсектицидов, фунгицидов, добавок к каучукам, взрывчатых веществ, клеев.
Его производные, в частности аминопиридины, являются основным
исходным соединением для получения ряда лекарственных средств.
2-Аминопиридин является структурным фрагментом целого ряда
лекарственных веществ, применяющихся при ишемических заболеваниях
различных органов. Задачей таких препаратов является действие на
рецепторы аденозина и профилактика или лечение заболеваний сердечнососудистой системы (кардиососудистых заболеваний) или воспалительных
заболеваний, однако также заболеваний мочеполовой системы, дыхательных
путей, центральной нервной системы, диабета (особенно сахарного диабета)
и раковых заболеваний [1].
NC
H2N
Препараты
на
основе
CN
N
S
R
3-аминопиридина
и
4-аминопиридина
продемонстрировали некоторую клиническую эффективность в терапии
усталости при рассеянном склерозе [2].
Наибольший
интерес
аминопиридины
проявляют
в
качестве
блокаторов калиевых каналов. Также их используют как анестезирующие
вещества при заболеваниях головного мозга [3]. На основе 4-аминопиридина
создано огромное количество преператов, для устранения мышечного
паралича [4], таких как пимадин, ипидакрин.
3
4
N
NH2
NH2
N
пимадин
ипидакрин
Соединения на основе аминопиридинов пользуются успехом в
разработке
используют
противовирусных
для
получения
средств.
исходного
В
частности,
вещества,
4-аминопиридин
которое
является
фрагментом лекарственного средства против энтеровируса 71 типа (EV71)
[5].
Cl
O
O
N
В
N
виду
обширной
N
области
применения,
в
том
числе
и
в
фармацевтической промышленности, химия аминопиридинов является очень
актуальной для дальнейших исследований.
Целью данной курсовой работы является синтез 4-аминопиридина.
4
5
1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ
1.1 Получение аминопиридинов.
На протяжении некоторого периода времени основным способом
получения 2-аминопиридина служила реация Чичибабина – аминирование
пиридина амидом натрия, для получения 3- и 4-аминопиридинов проводили
аммонолиз соответствующих 3- и 4-галогенпиридинов [6]:
NaNH2
NH3
N
Br
N
NH2
NH2
NH3, CuSO4
N
N
Cl
NH2
NH3, ZnCl2
N
N
Галогензамещенные пиридины в наше время являются эффективным
источником получения аминопиридинов.
Синтез 4-аминопиридина возможен путем перекрестного сочетания 4хлорпиридина
с
аллил-
или
N,N-диаллиламином,
катализируемого
палладием, с последующем отщеплением аллила [7].
Cl
N
N
+
t°, 2 h
N
Pd
NH2
N
5
6
Аминопиридины
также
можно
получить
и
из
различных
арилгалогенидов взаимодействием с водным раствором аммиака и в
присутствии катализатора Cu2O. Этот способ предпочтителен тем, что нет
необходимости в использовании атмосферы инертного газа, дорогостоящих
катализаторов
и
лигандов,
безводных
растворителей,
а
также
дополнительных оснований или других добавок [8].
Br
NH2
NH3, Cu2O
H2O, 80°C
N
Легко
можно
получить
N
аминопиридины
взаимодействием
галогенпиридинов с аммиаком, при добавлении этиленгликоля. Под
действием оксида меди (I), в качестве катализатора, реакция происходит
быстро и с высокими выходами(85%) [9].
N
N
N
+
OH
HO
CuO, NH3
80°C
Br
+
NH2
O
HO
Также, очень актуальным является использование различных Nоксидов.
В
литературе
встречается
множество
способов
получения
аминопиридинов вследствии явлений деоксигенирования и восстановления
N-оксидов.
Существует
система
реагентов
LiCl/NaBH4
для
получения
аминопиридинов путем деоксигенирования N-оксидов. Эта реакция очень
важна и заслуживает особого внимания [10].
6
7
O
N
LiCl/NaBH4
THF, 0°C
NH2
N
NH2
Исследователи Варшавского института органического синтеза при
изучении способа снижения активности N-оксидной группы в N-оксо-4нитропиридине
обнаружили,
что
использование
различных
мольных
отношений в системе реагентов TiCl4/SnCl2 приводит к получению разных
продуктов. Так, например, использование системы TiCl4/SnCl2 (1:2) приводит
к образованию 4-аминопиридина с высоким выходом (95%) [11].
O
N
O
N
TiCl4/SnCl2 (1:2)
N
NH2
O
Другие исследования показали, что получение 4-аминопиридина из Nоксо-4-нитропиридина возможно и с использованием катализаторов для
мягкого, селективного деоксигенирования гетероароматических N-оксидов в
нейтральной среде [12].
O
N
O
NH2
HCOONH4/Ra-Ni
N
25°C
N
O
Реакции с азидопиридинами, которые приводят к образованию
аминопиридинов, обычно характеризуются высоким выходом и качеством
конечного продукта.
В жестких условиях происходит реакция пиролиза 4-азидопиридина с
образованием 4-аминопиридина. В результате взаимодействия с 2,67
8
дитретбутил-4-метил-фенолом
в
растворе
декалина
при
высоких
температурах получается 4-аминопиридин с достаточно высоким выходом
[13].
OH
N
N
decalin
+
N
N
154°C
N
NH2
CH3
Из этого же соединения, но в более мягких условиях, также можно
получить
4-аминопиридин.
В
результате
реакции
фотолиза
в
гидрогалогеновых кислотах получается смесь продуктов (4-аминопиридини и
3-амино-4-галогенпиридин), которую потом придется разделять [14].
N
N
+
HBr
N
Получить
N
N
N
NH2
NH2
аминопиридины
можно
Br
также
нагреванием
4-
гидроксикарбомоилпиридина с формамидом при высоких температрурах в
течение 20 часов. Эта реакция интересна тем, что процесс всегда идет
стабильно с высокой чистотой продукта и хорошим выходом [15].
N
N
formamid
HN
O
130-150°C, 20 h
NH2
OH
8
9
Особого внимания заслуживает твердофазный синтез с помощью
перегруппировки
перегруппировка
Курциуса.
Ключевой
гетероарилкарбоновых
особенностью
кислот
с
является
последующим
N-
алкиллированием и взаимодействием с гидридом натрия. В результате
получаются гетероарриламины с высоким выходом (95%) [16].
N
N
+
HO
(C2H5)3N
wang resin, NaH
NH2
O
Не менее интересно взаимодействие N-бензиламинопроизводных с
цинковой пылью в растворе формиата аммония. Селективное удаление
защитной группы проходит под действием микроволнового излучения. В
результате реакции образуются соответствующие амины с высоким выходом
(95%) [17].
N
NH
N
Zn/HCOONH4
Ethylene glycol
NH2
Вопреки мнению некоторых авторов, 4-аминопиридин может быть
получен по методу Кенигса и Гренье, при добавления избытка щелочи к
реакционной смеси, из которой и выделяют 4-аминопиридин [18]. Процесс
очень трудоемкий и проводится количественно.
NH2
+
N HCl
NH3, NaOH
150°C
N
N
9
10
Аминопиридины
также
образуются
в
результате
расщепления
сульфониламидов. Этот метод очень актуален в наше время из-за
неприхотливости реакции, её быстроты и отсутствия дорогих реагентов.
Нагревание в соляной кислоте приводит к разрушению связи S-N и
образованию готового продукта [19].
CH3
O
HN
S
HCl
O
NH2
t°
N
N
Разрушение R-пиридин-карбаматов также приводит к образованию
аминопиридинов. Этой реакции следует уделить большое внимание, т.к. в
результате превращения образуется чистый продукт с высоким выходом
(97%). Реакция идет быстро, количественно и без нагревания. Это способ
является одним из наиболее оптимальных для получения аминопиридинов
[20].
N
N
HN
O
H3C
O
CH3
HNO3 in dichloromethane
0°C, 2h
NH2
CH3
10
11
1.2 Свойства аминопиридинов
Аминопроизводные пиридина обладают более сильными основными
свойствами, чем пиридин и анилин. Они содержат в своем составе два
основных центра - атом азота пиридинового типа и атом азота аминогруппы.
2- и 4-Аминопиридины способны к таутомерному превращению
соответственно в 2- и 4-пиридонимины, однако, в обычных условиях
находятся в основном в аминной форме, например:
N
N
NH2
NH
H
Моноаминопиридины обладают многими свойствами первичных
аминов. При взаимодействии 2-аминопиридина с алкилирующими агентами
(алкилгалогенидами, алкилсульфатами или диазометаном) алкилируется в
первую очередь кольцевой атом азота. В присутствии NaNH2 образуется 2алкиламинопиридин.
Дальнейшим
алкилированием
получают
диалкиламинопиридины [21].
+
N
CH3Br
NaNH2
CH3Br
NH2
N
N
N
NH
CH3
CH3
CH3
Существенное
различие
в
химических
свойствах
изомерных
моноаминопиридинов проявляется в их реакциях с HNO2: 3-аминопиридин
11
12
диазотируется с образованием солей диазония, 2- и 4-аминопиридины
образуют в слабокислом растворе гидроксипиридины (пиридоны) [22].
NH2
+
N
HNO2
Cl
HCl
N
N
-
N
O
NH2
HNO2
N
H
N
Соли диазосоединений из 2-аминопиридина получают по реакции [23]:
+
N
+
C5H11ONO
C2H5ONa
NH2
-
O Na
N
N
Моноаминопиридины
+
+
C5H11OH
+
C2H5OH
N
реагируют
с
сильными
электрофилами.
Аминогруппа компенсирует дезактивирующий эффект атома азота пиридина
и ориентирует замещение в кольце. Если аминогруппа находится в
положении 2, 3 или 4, то электрофильное замещение происходит
соответственно в положения 5, 2 или 3 (5). При действии на 2-аминопиридин
нитрующей смеси образуется нитрамин, который в присутствии H2SO4
изомеризуется в смесь 5-нитро- и 3-нитро-2-аминопиридинов с выходами
соответственно 80 и 10% [24]:
12
13
HNO3, H2SO4
N
NH2
N
O 2N
NH
NO 2
+
N
NO 2
NH2
N
NH2
Особого внимания заслуживает взаимодействие аминопиридинов с
трифенилфосфином
в
присутствии
диэтилазодикарбоксилата.
Реакция
служит эффективным способом синтеза арилиминофосфоранов. Процесс
протекает при обычных условиях и комнатной температуре [25].
+
N
EtO 2CN2CO 2Et
NH2
N
N
PPh3
+
+
Ph3P
CH2Cl2
25°C, 2h
EtO 2CNHNHCO 2Et
Для аминопиридинов характерны свойства как аминов, так и
гетероциклических соединений, ввиду этого, они обладают большим
синтетическим потенциалом, что позволяет применять их в качестве
исходных веществ для синтеза широкого круга соединений.
13
14
2. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ
Целью данной работы является получение 4-аминопиридина. Нами был
осуществлен трехстадийный синтез по схеме:
NH2
NH2
SOCl2
+
N
Cl
-
NH3 (25%), NaOH
150 °C
20 °C
N
HCl (37%)
25 °C, acetone
N
N
HCl
N
На первой стадии нами была проведена реакция взаимодействия
пиридина и тионилхлорида. Нам было интересно получить именно такую
соль пиридин-пиридиния, т.к. она служит прекрасным исходным продуктом
для дальнейшего синтеза. Реакционную смесь выдерживали в течении 3
суток при комнатной температруре, затем из неё отгоняли избыток
тионилхлорида.
Полученный
осадок
очищали
посредством
перекристаллизации. Выход чистого продукта составил 3,5 г (31% от
теоретического).
Высокие
потери,
по
всей
видимости,
связаны
с
ненадлежащим товарным качеством соляной кислоты, применяемой для
очистки целевого продукта. Т. пл. = 148-149 °С.
+
+
N
SOCl 2
Cl
-
N
N
Механизм этой реакции до сих пор выяснен не до конца. Рассмотрим
вариант предполагаемого механизма (нуклеофильного замещения Sn1).
На
первом
этапе
проходит
диссоциация
тионил
хлорида
с
образованием нуклеофила Cl-:
14
15
+
SOCl 2
SOCl + Cl
-
На втором этапе, образовавшийся нуклеофил атакует пиридин в
четвертое положение, с последующим замещением на пиридин:
Cl
Cl-
+
N
N
- HCl
N
N
N
На
второй
стадии
синтеза
нами
была
проведена
реакция
взаимодействия получившийся соли пиридин-пиридиния гидрохлорида и
водного раствора аммиака. Согласно методике [18], для получения 4аминопиридина, реакционную смесь, содержащую соль пиридин-пиридиния
и раствор аммиака, нужно нагревать в течение 8 часов в автоклаве. Мы
предприняли попытку осуществить данное взаимодействие при атмосферном
давлении. В результате кипячения смеси с избытком аммиака в течение 10
часов были получены желтовато-белые кристаллы 4-аминопиридина. Т.пл. =
155-157 °С. ИК спектр (KBr), см–1: 3448 - первичные амины (-NH2), 1604 –
ароматические соединения. Выход составил 28%. Низкий выход реакции
обусловлен потерей аммиака.
NH2
+
N
Cl
-
NH3, NaOH
N
N
Реакция проходит по механизму нуклеофильного замещения – Sn1. На
первом этапе нуклеофил (OH-) атакует соль пиридин-пиридиния с
последующим отщеплением катиона пиридиния. Затем, молекула аммиака
15
16
замещает гидроксильную группу на амино-группу с образованием 4аминопиридина.
+
Cl
N
OH
-
NH2
-
OH
+
-
N
NH3
+
N Cl
H
-
-OH-
N
N
Третья стадия нашего синтеза – перевод 4-аминопиридина в форму
гидрохлорида. Для этого мы растворили 4-аминопиридин в ТГФ, смешали с
концентрированной соляной кислотой и перемешивали в течение 1 часа при
комнатной
температуре.
В
результате
образовался
белый
осадок.
Полученную соль фильтровали, промывали и сушили. Выход составил 95%.
NH2
NH2
HCl
N
THF
N
HCl
Реакция проходит по механизму:
+
NH3
NH2
+ HCl
N
Cl
-
+
NH3 Cl
-
+
N
N H Cl
Нами был проведен синтез целевого продукта с общим выходом 8%.
16
17
3. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ
3.1 Реагенты
Количество
Название
Формула
Масса, г
Объем, мл
Пиридин
С5H5N
-
10
0.032
Тионилхлорид
SOCl2
-
18.3
0.0184
Соляная кислота
HCl
-
10
0.370
Метанол
CH3OH
-
7
0.027
Аммиак
NH3
-
18.5
0.420
Гидроксид натрия
NaOH
1.65
-
0.036
Бензол
C6H6
-
16.5
0.028
Толуол
C7H9
-
10
0.084
вещества, моль
3.2 Синтез целевых продуктов
3.2.1 Получение 1-пиридин-4-пиридиния
SOCl2
N
+
N
Cl
-
20-25°C
N
В трёхгорлой колбе, емкостью 250 мл, снабженной капельной
воронкой, мешалкой, обратным холодильником, при энергичной работе
мешалки смешивают 10 мл (0,032 моль) сухого пиридина и 30 г (0,0184
моль) тионилхлорида (технического продукта), поддерживая 20°C.
17
18
После полного прибавления тионилхлорида реакционная смесь
оставляется при комнатной температуре на 3 дня. Затем, тионилхлорид
отгоняется в вакууме, причем температура водяной бани постоянно
повышается до кипения, и при этой температуре содержимое колбы
выдерживается дополнительно 2 часа.
Оставшийся в колбе сухой остаток при кипячении примерно с 7
мл сухого метанола превращается в гомогенную кристаллическую
кашу, которую отсасывают после охлаждения до 0°C. Промытый
небольшим количеством спирта сырой продукт после высушивания
при 110°С имеет температуру плавления 145-148°С. Для дальнейшей
очистки сырой продукт растворяют в небольшом количестве 2н HCl,
отфильтровывают
и
обрабатывают
фильтрат
активным
углем
несколько раз. После упаривания в вакууме и прибавления спирта
выделяются почти белые кристаллы, которые после охлаждения
отсасывают и высушивают. Окончательная перекристаллизация из
метанола дает почти бесцветные кристаллы с температурой плавления
151°С. Выход 3,5г (31% от теоретического).
3.2.2 Получение 4-аминопиридина
+
N
NH2
NH3, NaOH
t°, 8h
N
N
Сырой хлорид пиридил-пиридиний (3,5 г (0,016 моль)) нагревают
в течение 8 часов до 150°С с 18,5 мл (0,42 моля) 25%-ого раствора
аммиака. Затем, к реакционной массе добавляют 1,16 (0,036 моль) г
твердого гидроксида натрия, после чего смесь выпаривают на водяной
18
19
бане, не досуха (при полном испарении наблюдаются потери 4аминопиридина из-за сублимации).
Остаток экстрагируют 16,5 мл бензола, через 2 дня извлекается
вещество.
Из
раствора
бензола
получаются
твердые,
бледно-
коричневые кристаллы.
При перекристаллизации из толуола получают 0,9 г чистого 4аминопиридина с температурой плавления 155-157°С. Продукт
образует ярко-белые кристаллы с выходом 28% в расчете на хлорид
пиридин-пиридиния.
3.2.3 Получение гидрохлорида 4-аминопиридина
+
NH3 Cl
NH2
-
HCl
N
N
HCl
0,9 г 4-Аминопиридина перемешивают с 10 мл 37% соляной
кислоты в растворе ТГФ (15 мл) при комнатной температуре в течение
1 часа. После чего соль отфильтровывают, сушат. В результате
образуется 0,85 г (95%) белого осадка.
19
20
ВЫВОДЫ
1) Нами был проведен литературный обзор по теме “Получение
аминопиридинов и их химические свойства”.
2) Проведен синтез 4-аминопиридина с выходом 28%.
3) Строение этого соединения было подтверждено методом ИКспектроскопии
и
соотнесением
полученных
физических
свойств
с
литературными данными.
20
21
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1. Smith, D. T.; Shi, R.; Borgens, R. B.; McBride, J. M.; Jackson, K.; Byrn, S.
R. // European Journal of Medicinal Chemistry; vol. 40; nb. 9; (2005); p.
908 – 917
2. Gilbert, I. H.; Mital, A.; Murugesan, D.; Campbell, M.; Charman, S. A.;
Katneni, K.; Morizzi, J.; Shackleford, D. M.; Kaiser, M.; Yeates, C.;
Hudson, A. // Journal of Medicinal Chemistry; vol. 56; nb. 7; (2013); p.
2975 – 2990
3. M. Okamoto, T. Katanashi, Y. Takimoto // Analytical chemistry, 1997,
2019-2021
4. Z.Dega-Safran, A. Kania, B. Nowak-Wyadra, M Safran // J.Mol.Struct,
1994, 232-234
5. Chih-Shiang Chang, Ying-Ting Lin, Shin-Ru Shih, Chung-Chi Lee, YenChun Lee, Chia-Liang Tai // Journal of Biotechnology and Pharmaceutical
Research, 2003, 54-57
6. Jaime-Figueroa, Saul; Liu, Yanzhou; Muchowski, Joseph M.; Putman,
David G. // Tetrahedron Letters, 1998 , vol. 39, # 11 p. 1313 – 1316
7. Ram, S. Raja; Chary, K. Purushothama; Iyengar, D. S. // Synthetic
Communications, 2000 , vol. 30, # 19 p. 3511 – 3516
8. Kaczmarek, Lukasz; Balicki, Roman; Malinowski, Marek. // Journal fuer
Praktische Chemie (Leipzig), 1990 , vol. 332, # 3 p. 423-424
9. Balicki, Roman; Kaczmarek, Lukasz. // Gazzetta Chimica
Italiana, 1994 , vol. 124, # 9 p. 385 – 386
10. Xu, H.; Wolf, C. // Chemical Communications (Cambridge, United
Kingdom), 2009 , p. 3035 – 3037
21
22
11. Dyall, L. K.; Wah, W. // Australian Journal of Chemistry, 1985 , vol. 38, #
7 p. 1045 - 1059
12. Sawanishi, H.; Hirai, T. // Tsuchiya, Takashi Heterocycles, 1982 , vol. 19,
# 6 p. 1043 - 104
13. Eckstein, Z.; Lipczynska-Kochany, E.; Krzeminski, J. // Heterocycles,
1983, vol. 20, # 10 p. 1899 - 1901
14. Sunami, S; Sagara, T; Ohkubo, M; Morishima, H. // Tetrahedron Letters,
1999 , vol. 40, # 9 p. 1721 - 1724
15. Babu, S. N. Narendra; Gowda, D. Channe; Lakshmi. // Srinivasa Synthetic
Communications, 2004 , vol. 34, # 10 p. 1831 - 1837
16. Wibaut et al. // Recueil des Travaux Chimiques des PaysBas, 1954 , vol. 73, p. 140
17. Solekhova, M. A.; Kurbatov, Yu. V. // Russian Journal of Organic
Chemistry; vol. 38; nb. 8; (2002); p. 1192 - 1194
18. Strazzolini, P; Melloni, T; Giumanini, A. G. // Tetrahedron; vol. 57; nb. 43;
(2001); p. 9033 - 9044
19. Lang, F.; Zewge, D.; Houpis, I. N.; Volante, R. P. // Tetrahedron Letters;
vol. 42; nb. 19; (2001); p.3251 – 3254
20. Huisgen, R. In The Adventure Playground of Mechanisms and Novel
reactions: Profiles, Pathways and Dreams; Seeman, J. I., Ed. // American
Chemical Society: Washington, DC, 1994; p 62;
21. Huisgen, R.; Blaschke, H.; Brunn, E. // Tetrahedron Letters, 1966, p. 405409;
22. Brunn, E.; Huisgen, R. Angew. // Chem., Int. Ed. Engl. 1969, 8, 513-515
23. Mitsunobu, O.; Yamada, Y. Bull. // Chem. Soc. Jpn. 1967, 40, 2380-2382.
24. Lu, X.; Petersen, J. L.; Wang, K. K. // J. Org. Chem. 2002, 67, 7797-7801
25. Alonso, E.; Ramon, D. J.; Yus, M. // Tetrahedron, 2002, 42, 355–368.
22
Скачать