Синтез ароматических гетероциклических соединений. Принципы конструирования гетероциклических ароматических систем Промышленные методы получения гетероциклов Пиррол Впервые выделен из каменноугольной смолы в 1834г. NH3, Al2O3 N H O Фуран Впервые получен в 1831г. furfur (лат.) отруби OH HO Растительное сырье (пентозаны - (C5H8O4)n) OH O OH ксилоза H3O+ 1000C O O -CO H фурфурол, 2-форилфуран, фуран-2-карбоксальдегид O Получение пиридиновых соединений 4 5 6 3 2 N 1 N N 2-пиколин 3-пиколин N 4-пиколин Основной источник пиридина и ряда метилпиридинов каменноугольная смола O NH3 CH3 H N акролеин COOH O С N 3-пиколин KMnO4 COOH N пиридинкарбоновая кислота NHNH2 N N ï èðèäèí -3-êàðáî í î âàÿ êèñëî òà, í èêî òèí î âàÿ êèñëî òà ãèäðàçèä èçî í èêî òèí î âî é êèñëî òû , òóáî çèä фтивазид Основные подходы к синтезу гетероциклов 1. Присоединение нуклеофилов к карбонильной группе 2. Электроциклические реакции 3. Циклизация, катализируемая палладием PdCl2 (MeCN)2 NH2 2-аллиламинобензол THF, Et3N, 200C N 85% H 2-метил-1-Н-индол 1. Присоединение нуклеофилов к карбонильной группе C O OC Nu 1. Нуклеофил – β-углеродный атом енола или енамина C O H C OH H+ OH C C H O 2. Нуклеофил – гетероатом Образование связи С-Het Образование С-С-связи C O Nu H C C O NH2 H2N H+ OH C C H HN H H+ HO C N H H 1.2. Циклизация с первоначальным образованием С-С-связи R H OH R R H O H OH HO O HX H O + O H H O R O S HS O тиогликолят O H H2N 1,3-дикарбонильное соединение X O R O эфир тиофен-2-карбоновой кислоты OH H - 2 H2O X HO XH R H O H HN H HO OH N H - 2 H2O N 1.2. Циклизация с первоначальным образованием С-Het-связи H H O RNH2 H HO N R H O H O H HO 1,4-дикарбонильное соединение H H O P4S10 H N R N R пятичленный гетероцикл H [S] S O - 2H2O OH H O O H+ O - H2O сульфиды фосфора S S O P P S S реагент Лоуссона O H H H NH3 O O 1,5-дикарбонильное соединение H2N OH O HO N H OH -2 H2O N шестичленный гетероцикл Синтез Скраупа (синтез хинолинов) 5 + HO H2SO4 OH хинолин PhNO2 OH NH2 OH - H2O OH H+ HO OH H - H2O O акролеин - H2O N N H H внутримолекулярное электрофильное присоединение сопряженное присоединение NH2 GDE NH2 окисление N N Ориентация замыкания цикла EDG – электронодонорная группа EWG – электроноакцепторная группа EWG GWE O PhNO2 NH2 GDE HO O O + N 1 8 H+ HO 4 N Синтез Фишера (синтез индолов Нобелевская премия 1902г. R1 R1 R2 R1 N R2 + NH2 N O H фенилгидразин R2 H+ N N H - NH3 H фенилгидразон замещенный индол (1883 г.) H3C N H N Ph ZnCl2, 1700C Ph + NH3 N H 3-фенилиндол Эмиль Фишер 09.10.185215.07.1919 4 Индол 3 2 7 Содержится в каменноугольной смоле, в некоторых эфирных маслах (например, в масле жасмина) N1 H Т.пл. 52°С Известно около 1000 индольных алкалоидов – и многие из этих соединений обладают биологической активностью NH2 NH2 HO COOH N H серотонин, 5-гидрокситриптамин, 5-НТ N H триптофан Производные индола, проявляющие биологическую активность Me N Me OH N H псилоцин Псилоцин – галлюциноген, содержится в мексиканском мухоморе Me N Me HO N H буфотенин Буфотенин – галлюциноген, встречающийся в поганках ЛСД (N,N-диэтиламид лизергиновой кислоты) – сильнейший синтетический галлюциноген Производные индола, проявляющие биологическую активность Индометацин – нестероидный противовоспалительный препарат обладает противоопухолевой активностью, успокаивающе влияет на центр. нервную систему, оказывает гипотензивное действие Резерпин Рауфольфия змеиная Применяется при нарушении мужской потенции иохимбин Дерево Йохимбе Реакционная способность Реагент N H продукт (N-металлированные индолы) NaNH2/NH3ж N Na NaH/ органический растворитель Слабая кислота RMgBr N MgBr pKa = 16.97 H N H + H N H Слабое основание pKа = -3.63 N H H Взаимодействие с электрофильными реагентами Атака Е+ N H N H N H 3 Атака Е+ Атака Е+ 3 2 2 N H N H ? Взаимодействие с электрофильными реагентами Электрофильное замещение (по 3-положению)в индоле Вводимые функциональн ые группы Реагенты и условия NO2 PhCO2NO2, (бензолинитрат), MeCN. 0°C Br N-бромсукцинимид, CCl4, 80°C Cl N-хлорсукцинимид, MeOH, 20°C CHO POCl3, Me2NCHO [CHCl=N+Me2] р. Вильсмейера SO3H SO3-пиридин, пиридин, ∆ СOMe/AcOH (MeCO)2O, ∆ N=NPh PhN2+Cl-, водн. КОН, 0°C Окисление индола O N H O N H H N O индоксил Лейкоиндиго (продукт радикального сочетания