Обзоры doi: 10.17116/neiro2016803114-117 Возможности реализации адаптивных эффектов стресса после черепно-мозговой травмы К.м.н. Н.Б. Теряева, к.м.н. А.В. Мошкин ФГАУ «НИИ нейрохирургии им. акад. Н.Н. Бурденко» (дир. — акад. РАН А.А. Потапов) Минздрава России, Москва, Россия Нейроэндокринная дисфункция, и в частности, расстройство синтеза гормонов переднего гипофиза, — частое осложнение черепно-мозговой травмы (ЧМТ). Дефицит тропных гормонов гипофиза влечет за собой гипофункцию связанных с ними периферических эндокринных желез и может сопровождаться стойкими эндокринно-метаболическими нарушениями. Так, гипофизарные механизмы являются ключевыми в реализации большинства эффектов стресса. Адекватная реализация этих механизмов во многом определяет благоприятный исход в острой стадии заболевания. ЧМТ (как и любое значительное повреждение) инициирует стрессовую реакцию, которая при недостаточности функции гипофиза не может развиться в полной мере. Логично предположить, что в условиях гипопитуитаризма течение острой фазы стресса в какой-то мере отличается от стереотипного, при этом неминуемо страдают те или иные элементы адаптации. В обзоре мы попытались проанализировать возможность реализации адаптивных эффектов стресса после травматического повреждения мозга. Ключевые слова: гипоталамо-гипофизарная система, нейроэндокринная дисфункция, гипопитуитаризм, черепномозговая травма, стрессовая реакция, адаптация. Stress adaptive effects after traumatic brain injury N.B. Teryaeva, A.V. Moshkin Burdenko Neurosurgical Institute, Moscow, Russia Neuroendocrine dysfunction, in particular impaired synthesis of anterior pituitary hormones, is a common complication of traumatic brain injury. Deficiency of tropic pituitary hormones entails a hypofunction of the related peripheral endocrine glands and can be accompanied by persistent endocrine and metabolic disorders. In particular, the hypophyseal mechanisms are the key ones in implementation of most stress effects. Adequate implementation of these mechanisms largely determines a favorable outcome in the acute stage of disease. Traumatic brain injury (as well as any significant injury) initiates a stress response that can not develop in full in the case of pituitary gland failure. It is logical to suppose that the course of the acute phase of stress in the presence of hypopituitarism is different to a certain extent from the typical course, which inevitably affects certain adaptation elements. In this review, we analyzed the adaptive effects of stress after traumatic brain injury. Keywords: hypothalamic-pituitary system, neuroendocrine dysfunction, hypopituitarism, traumatic brain injury, stress response, adaptation. Проблема эндокринной патологии после черепномозговой травмы (ЧМТ) находится в фокусе постоянного внимания врачей различных специальностей, имеющих дело с повреждением головного мозга [1—11]. Травмой, в частности, определяется расстройство синтеза гормонов переднего гипофиза, как следствие, возникает и гипофункция соответствующих периферических эндокринных желез [4—11]. Большинство авторов обсуждают при этом вероятность повреждения тех или иных эндокринных осей, метаболические проявления различных вариантов гипопитуитаризма, перспективы восстановления нарушенных функций, эффективность заместительной терапии [4—13]. В то же время любая значительная травма стимулирует комплекс нейроэндокринно-метаболических реакций, характерных для экстремальных состояний различного генеза и подчиняющихся общим законам стресса [14—28]. Афферентные импульсы, возникающие в связи с повреждением тканей, активируют комплекс гипоталамо-гипофизарных структур, осуществляющих интеграцию метаболических эффектов стресса [14—16, 19, 27]. Этот интегральный неспецифический ответ на повреждение затрагивает, как правило, все гипофизарные механизмы и в острой стадии практически всегда носит приспособительный характер [14—16, 19, 26, 27]. Основными эффекторами стресса принято считать симпато-адреналовую и гипофизарно-надпочечниковую системы. Именно с ними связаны основные физиологические реакции, обеспечивающие немедленную адаптацию: увеличение минутного объема сердца и частоты сердечных сокращений, системного артериального давления, расслабление гладких мышц бронхов и активизация внешнего дыхания, ускорение проведения нервных импульсов, повышение тонуса неспецифиче- © Н.Б. Теряева, А.В. Мошкин, 2016 e-mail: nteryaeva@nsi.ru 114 Вопросы нейрохирургии 3, 2016 АКТГ Кортизол Мобилизация энергоресурсов Гормон роста Передняя доля гипофиза ИФР-1 ЛГ, ФСГ Оптимизация метаболизма при стрессе Половые стероиды ТТГ Пролактин Гормоны щитовидной железы Ограничение периферического метаболизма Оптимизация энергетического метаболизма при стрессе. ской активности центральной нервной ситемы [14, 15, 19, 28]. Однако адаптивный ответ не сводится лишь к активации жизненно важных функций. Стрессовая реакция не только стимулирует, но и обеспечивает возможность более напряженной деятельности основных систем жизне­ обеспечения. Так, стрессовая реакция обязательно включает повышение биологической доступности субстратов энергетического метаболизма — глюкозы, жирных кислот, аминокислот, кетонов, а также и оптимизацию тканевого метаболизма. Такой эффект достигается, с одной стороны, мобилизацией энергоресурсов, с другой — ограничением их утилизации на периферии, в органах, не связанных с обеспечением жизненно важных функций (см. рисунок). Таким образом, нервная ткань, сердечнососудистая и иммунная системы, клетки крови получают метаболические субстраты в большем количестве [5, 14, 15, 20, 23, 29]. Мобилизация энергоресурсов в первую очередь реализуется в стрессорной гипергликемии, которая является результатом сочетанного действия нескольких так называемых контринсулярных гормонов. Концентрация глюкозы в крови начинает увеличиваться в первые же часы после начала острого стресса под влиянием катехоламинов и глюкагона, стимулирующих гликогенолиз в печени и мышцах [14, 16, 19, 27]. Глюкагон при этом выделяется несколько позже, чем катехоламины, дублируя и подкрепляя эффект последних. Однако запасы гликогена в стрессовых ситуациях истощаются достаточно быстро — в течение нескольких часов [30]. На этом этапе гипергликемия должна поддерживаться за счет дополнительного синтеза глюкозы; ферменты глюконеогенеза в печени стимулируют глюкагон и глюкокортикоиды. Глюкокортикоиды обеспечивают и контринсулярный эффект, как и гормон роста, секреция которого также увеличивается. Вопросы нейрохирургии 3, 2016 Синтез инсулина снижается. Цитокины (фактор некроза опухоли-α, интерлейкины), синтез которых интенсифицируется в ответ на повреждение и за счет специфических стрессорных механизмов, поддерживают инсулинорезистентность тканей и усиливают синтез контринсулярных гормонов [16, 19, 26, 27, 29, 31]. Параллельно происходит мобилизация липидов. Активация липаз жировой ткани, скелетных мышц и сердца происходит под влиянием катехоламинов, глюкагона, кортизола, гормона роста и, возможно, цитокинов [16, 19, 20, 29, 31]. При этом, как и для глюкозы крови, катехол­ амины и глюкагон обеспечивают быстрый и кратковременный эффект, а кортизол и соматотропный гормон (СТГ) — более длительный. В результате увеличивается сывороточная концентрация продуктов гидролиза триглицеридов — свободных жирных кислот и глицерола [11, 16, 29, 30]. В качестве субстратов энергетического метаболизма могут выступать и аминокислоты, образующиеся в результате катаболизма белков скелетных мышц и рыхлой соединительной ткани под влиянием кортизола [19, 27]. Таким образом, в мобилизации энергоресурсов ведущая роль принадлежит гормону роста и кортизолу (см. рисунок). Ограничение метаболических процессов на периферии достигается ограничением синтеза гонадотропных гормонов (лютеинизирующего (ЛГ) и фолликулостимулирующего) и тиреотропного гормона (ТТГ), что сопровождается снижением активности соответствующих эндокринных желез и органов-мишеней [20, 23, 27]. С этими эффектами согласуются и особенности функционирования соматотропной оси при стрессе. Так, в обычных условиях высвобождение глюкозы и жирных кислот под влиянием СТГ сопровождается активацией синтеза инсулиноподобного фактора роста-1 (ИФР-1). Поэтому дос­ 115 Обзоры тупные субстраты «подхватываются» анаболическими процессами, индуктором которых служит ИФР-1. При стрессе синтез ИФР-1, напротив, угнетен (предположительно, благодаря провоспалительным цитокинам) [20, 22, 23]. Как видим, глюкоза крови преимущественно направляется к инсулинонезависимым тканям: в первую очередь — к нейронам и клеткам крови; жирные кислоты служат метаболическим субстратом для миокарда, почек и печени, а также важным субстратом глюконеогенеза [15, 16, 22, 27]. Аминокислоты — продукты белкового катаболизма могут, с одной стороны, включаться в глюконеогенез или метаболизироваться до жирных кислот, с другой — служить субстратами синтеза острофазных белков в печени [14, 19, 26]. Особенности функционирования соматотропной оси при стрессе преимущественно также сводятся к направлению энергоресурсов на обеспечение жизненно важных функций. Таким образом, комплексной реакцией со стороны всех эндокринных систем, берущих начало в клетках переднего гипофиза (а не только гипофизарно-надпочечниковой оси), достигается многогранный и гармоничный адаптивный эффект оптимизации энергетического метаболизма в острой стадии стресса. При гипопитуитаризме, даже частичном, такая гармония не может не нарушаться. ЧМТ является одной из ведущих причин гипопитуитаризма [5—9, 11]. Повреждение различных ядер переднего гипофиза происходит при травме в 25—50% случаев (данные очень различаются в зависимости от способов оценки гормонального дефицита, в этом вопросе нет полного единства). Поражение гипофиза, как полагают, полиэтиологично, и помимо прямой травмы может включать геморрагические или ишемические механизмы, элементы воспаления и аутоиммунные процессы; велика роль и наследственной предрасположенности. Корреляции между тяжестью ЧМТ и вероятностью развития гипопитуитаризма установить не удается [4, 5, 7—11]. Так или иначе, поражение различных ядер переднего гипофиза сопровождается расстройством секреции соответствующих гормонов на периферии; по такому пути развивается дефицит в системах одной или нескольких, реже — всех одновременно эндокринных осей [4—11]. Как следствие, адаптивные реакции острой фазы стресса не могут реализоваться в полной мере. Логично предположить, что в первую очередь процессы оптимизации энергетического метаболизма должны страдать при расстройстве синтеза гормонов гипофизарно-надпочечниковой оси и СТГ. Согласно данным литературы, травматическое повреждение в этих системах происходит достаточно часто — до 1/3 всех случаев острых расстройств (данные очень различны в зависимости от способа оценки недостаточности той или иной системы) [5, 6]. Синтез кортизола может поддерживаться и в отсутствие адренокортикотропного гормона за счет прямого влияния катехоламинов и цитокинов на клетки пучковой зоны коры надпочечников [34, 35], однако неизвестно, способен ли этот альтернативный путь регуляции синтеза кортизола обеспечить адекватную адаптацию. В результате дефицит энергоресурсов может развиться сразу вслед за угасанием эффектов гормонов «короткого действия». Не исключено, что это состояние можно уподобить «синдрому истоще- 116 ния», более характерному для хронического течения стресса [20, 22, 23]. Сложнее интерпретировать состояние эндокринных систем, в которых уровень гормонов при стрессе и травматическом гипопитуитаризме претерпевает однонаправленные изменения. Таковы снижение секреции гормонов щитовидной железы и половой сферы, а также повышение секреции пролактина [4—6, 32]. На первый взгляд, может показаться, что гипопитуитаризм не противоречит, а лишь усугубляет эффекты стресса. Возможно, это предположение справедливо для гормонов тиреоидной оси. Действительно, угнетение функции щитовидной железы на ранних стадиях стрессовой реакции трудноотличимо от расстройства синтеза ТТГ в результате ЧМТ [5, 6, 21]. Однако в системе половых стероидов между названными состояниями прослеживаются вполне определенные различия. Так, в общем случае гипогонадизм критических состояний развивается в результате снижения частоты пиков секреции ЛГ. В то же время травматическое повреждение сопровождается снижением амплитуды, но не частоты пиков [5]. При травматическом повреждении тканей цитокины оказывают эффект, угнетающий синтез тестостерона непосредственно в клетках Лейдига, минуя гипофизарные механизмы [5]. Вместе с тем известна способность эстрадиола ограничивать повреждение ткани мозга. Тот же эффект может оказывать и тестостерон после конверсии в эстрадиол [5]. Эстрогены также способны блокировать секрецию медиаторов воспаления, таких как оксид азота, простагландин Е2, матриксная металлопротеиназа-9, а также рецепторов к С3-компоненту комплемента. Андрогены оказывают системное анаболическое действие. Таким образом, складывается впечатление, что при ЧМТ, не осложненной гипопитуитаризмом, половые стероиды могли бы выступить в роли нейропротекторов. Не исключено, что подавление гонадотропной оси при поражении гипофиза снижает репаративные и компенсаторные ресурсы других отделов поврежденного мозга. Таким образом, явления посттравматического гипопитуитаризма предположительно могут существенно ограничивать реализацию адаптивных эффектов стресса. Наиболее вероятно, что при этом будут страдать процессы: — мобилизации субстратов энергетического метаболизма и перераспределения их в организме; при этом жизненно важные органы, и в первую очередь поврежденная ткань мозга, скорее всего, не будет обеспечиваться энергоресурсами в той мере, в которой это необходимо для полноценного восстановления; — реализации нейропротекторных эффектов стероидов. С этой точки зрения, нейроэндокринная патология при ЧМТ в научно-медицинской литературе не рассматривается. Нам представляется важным привлечь внимание практикующих врачей к несостоятельности перечисленных механизмов адаптации. Углубленное исследование этих процессов с последующим применением его результатов в клинической практике, возможно, могло бы способствовать как снижению частоты осложнений общего характера, так и более эффективному восстановлению деятельности головного мозга после ЧМТ. Конфликт интересов отсутствует. Вопросы нейрохирургии 3, 2016 Литература 1. Александрова Е.В., Зайцев О.С., Тенедиева В.Д., Потапов А.А., Захарова Н.Е., Кравчук А.Д., Ошоров А.В., Соколова Е.Ю., Шухрай В.А., Воробьев Ю.В. Катехоламины плазмы крови в процессе восстановления сознания у больных с тяжелой черепно-мозговой травмой. Журнал невропатологии и психиатрии. 2011;3:58-63. 2. Коновалов А.Н., Лихтерман Л.Б., Потапов А.А. Клиническое руководство по черепно-мозговой травме. В 2 т. М: Антидор. 2002;1. 3. Потапов А.А., Бородкин С.М., Брагина Н.Н., Пясецкая М.В., Ильичева Р.Ф. Клинико-биохимическая характеристика стрессовой реакции при тяжелой черепно-мозговой травме. Актуальные вопросы нейротравматологии. 1988;50-56. 4 Benvenga S, Campenni A, Ruggeri RM, Trimarchi F. Hypopituitarism secondary to head trauma. J of Clinical Endocrinology & Metabolism. 2000;85:4:1353-1361. 5. Rothman MS, Arciniegas DB, Filley ChM, Weirman ME. The endocrine effects of traumatic brain injury. J Neuropsychiatry Clin Neurosci. 2007;19:363-372. 6. Schneider M, Schneider HJ, Stalla GK. Anterior pituitary abnormalitlies following traumatic brain injury. J of neurotrauma. 2005;9:937-946. 7. Schneider HJ, Kreitschmann-Andermahr I, Chigo E, Stalla GK, Agha A. Hypothalamopituitary dysfunction following traumatic brain injury and aneurysmal subarachnoid hemorrhage. JAMA. 2007;298:12:1429-1438. 8. Tanriverdi F, Senyurek H, Unluhizarci K, Selcuklu A, Casanueva FF, Kelestimur F. High risk of hypopituitarism after traumatic brain injury: a prospective investigation of anterior pituitary function in the acute phase and 12 months after trauma. J of Clinical Endocrinology & Metabolism. 2006;91:6:2105-2111. 9. Izzo G, Turelli A, Angrisani E, Cannaviello G, Cannaviello L, Pizziello A, Vatrella A, Vitale M. Pituitary disfunction and its association with quality of life in traumatic brain injury. International J of Surgery. 2015. 17. Пшенникова М.Г. Феномен стресса. Эмоциональный стресс и его роль в патологии. Патологическая физиология и экспериментальная терапия. 2000;4:26-31. 18. Теряева Н.Б. Стресс, метаболические основы адаптации и патология сердечно-сосудистой системы. Креативная кардиология. 2008;1:24-30. 19. Epstein J, Breslow MJ. The stress response of critical illness. Crit Care Clin. 1999;15:17-33. 20. Gibson SC, Hartman DA, Schenck JM. The endocrine response to critical illness: update and implications for emergency medicine. Emerg Med Clin N Am. 2005;23:909-929. 21. Sharshar T, Bastuji-Gardin S, Polito A, De Jonghe B, Stevens RD, Maxime V, Rodrigues P, Cerf C, Outin RD, Touraine P. Hormonal status in protracted critical illness and in-hospital mortality. Critical care. 2011;15:1:R47. 22. Van der Berghe G, de Zegher F, Bouillon R. Acute and prolonged critical illness as different neuroendocrine paradigms. J of Clinical Endocrinology & Metabolism. 1998;83:6:1827-1834. 23. Van der Berghe G. Endocrine evaluation of patients with critical illness. Endocrinol Metab Clin N Am. 2003;32:385-410. 24. Kwon S-KC, Kovesdi E, Gyorgy AB, Wingo D, Kamnaksh A, Walker J, Long JB, Agoston DB. Stress and traumatic brain injury: a behavioral, proteomics, and histological study. Frontiers in Neurology. 2011;2:1-14. 25. O’Connor TM, O’Halloran DJ, Shanhan F. The stress response and the hypothalamic — pituitary-adrenal axis: from molecule to melancholia. Q J Med. 2000;93:323-333. 26. Chikanza I.C., Grossman A.B. Reciprocal interaction between the neuroendocrine and immune system during inflammation. Reumatic Dis Clinics North Amer. 2000;26:4:1240-1254. 27. Weinmann M. Stress-induced hormonal alterations. Crit Care Clin. 2001;17:1:33-49. doi: 10.1016/j.ijsu.2015.05.056 28. 10. Karaca Z, Tanriverdi F, Unlühizarci K, Kelestimur F. GH and pituitary hormone alterations after traumatic brain injury. Progress in Molecular Biology and Translational. Science. 2016;138:167-191. Burton D, Nicholson G, Hall G. Endocrine and metabolic response to surgery. Continuing Education in Anesthesia. Critical Care & Pain. 2004;4:5:144-147. 29. 11. Bondanelli M, De Marinis L, Ambrosio MR, Monesi M, Valle D, Zatelli MC, Fusco A, Bianchi A, Farneti M, degli Uberti EC. Occurrence of pituitary dysfunction following traumatic brain injury. J Neurotrauma. 2004;21:685-696. Пшенникова М.Г. Феномен стресса. Эмоциональный стресс и его роль в патологии. Патологическая физиология и экспериментальная терапия. 2000;3:21-31. 30. Рябов Г.А. Критические состояния в хирургии. М.: Медицина. 1994. 31. Ho RCM, Neo LF, Chua ANC, Cheak AAC, Mak A. Research on psychoneuroimmunology: does stress influence immunity and cause coronary artery disease? Ann Acad Med Singapore. 2010;39:191-196. 32. Spratt DI, Kramer RS, Morton JR, Lucas FL, Becker K, Longcope C. Characterization of a prospective human model for study of the reproductive hormone responses to major illness. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2008;295:1:63-69. 33. Stabler MA, Cooper DJ, Montero O, Murray L. Incidence of cortisol deficiency in patients with traumatic brain injury. Critical Care. 2000;4(suppl):170. 34. Bornstein SR, Chrousos GP. Adrenocorticotropin (ACTH)- and nonACTH-mediated regulation of adrenal cortex: neural and immune inputs. J of Clinical Endocrinology & Metabolism. 1999;84:5:1729-1736. 35. Licinio J, Frost P. The neuroimmune-endocrine axis: pathophysiological implications for the central nervous system cytokines and hypothalamuspituitary-adrenal hormone dynamics. Brazilian J of Medical and Biological Research. 2000;33:1141-1148. 12. 13. Тенедиева В.Д., Зайцев О.С., Воpонов В.Г., Гайтуp Э.И., Амчеславский В.Г., Микpикова Л.В. Pоль тиpеоидных гоpмонов в пpоцессе восстановления психической деятельности после тяжелой чеpепномозговой тpавмы. Вопросы нейрохирургии. 2001;1:10-15. Kelly DF, McArthur DL, Levin H, Swimmer S, Dusick JR, Cohan P, Wang C, Swerdloff R. Neurobehavioral and quality of life changes associated with growth hormone insufficiency after complicated, mild, moderate, or severe traumatic brain injury. J of neurotrauma. 2006;23:6:928-942. 14. Зайчик А.Ш., Чурилов Л.П. Основы патохимии. СПб: ЭЛБИ-СПб. 2001. 15. Пшенникова М.Г. Феномен стресса. Эмоциональный стресс и его роль в патологии. Патологическая физиология и экспериментальная терапия. 2000;1:24-31. 16. Пшенникова М.Г. Феномен стресса. Эмоциональный стресс и его роль в патологии. Патологическая физиология и экспериментальная терапия. 2000;2:20-26. Комментарий Представленный обзор литературы интересен в разных аспектах. Во-первых, работа продолжает традиционную линию исследований НИИ нейрохирургии им. акад. Н.Н. Бурденко, посвященную фундаментальным проблемам нарушений гормонального статуса при поражениях и заболеваниях головного мозга. Во-вторых, авторы не ограничились анализом данных литературы, а позволили себе дать интересную их интерпретацию. В частности, привлекает идея дать сравнительную характеристику гормональным изменениям при травматических повреждениях вообще и при изолированВопросы нейрохирургии 3, 2016 ной черепно-мозговой травме — в частности. Авторам удалось найти как сходные черты, так и коренные различия между этими патологическими состояниями. Подобная позиция позволила предложить перспективные терапевтические подходы по направленной коррекции уровня половых гормонов как средства улучшения репаративных процессов в мозге. Статья представляет несомненный интерес для читателей журнала. С.В. Царенко (Москва) 117
