1. Общая фармакология

Коллоквиум 1 по ОБЩЕЙ ФАРМАКОЛОГИИ.
1. Польза и риск при назначении лекарств. Основания для применения лекарств.
Основания для применения лекарств:
1) недостаточность профилактических средств
2) жизненные показания
3) очевидная необходимость, основанная на уровне знаний и опыте
4) стремление к повышению качества жизни
Риск – вероятность того, что результатом воздействия будет вред или ущерб, равен отношению числа неблагоприятных (аверсивных) событий к численности группы риска.
Категории риска при назначении лекарств:
а) неприемлемый (вред > пользы)
б) приемлемый (польза > вреда)
в) незначительный (105 – уровень безопасности)
г) осознанный
Польза при назначении лекарств:
1) возможность коррекции или устранения причины заболевания
2) облегчение симптомов заболевания при невозможности его лечения
3) замещение лекарственными веществами естественных БАВ, не вырабатываемых организмов или
вырабатываемых в недостаточном количестве
4) осуществление профилактики заболеваний (вакцины и др.)
2. Фармакология как наука. Разделы современной фармакологии.
Фармакология – наука о лекарствах во всех аспектах – теоретическая основа терапии:
а) наука о взаимодействии химических веществ с живыми системами
б) наука об управлении процессами жизнедеятельности организма с помощью химических веществ.
Разделы современной фармакологии:
1) фармакодинамика – изучает а) воздействие ЛС на организм человека, б) взаимодействие различных ЛС в организме при одновременном их назначении, в) влияние возраста и различных заболеваний на действие ЛС
2) фармакокинетика – изучает всасывание, распределение, метаболизм и экскрецию ЛС
3) фармакогенетика – изучает роль генетических факторов в формировании фармакологического
ответа организма на ЛС
4) фармакоэкономика – оценивает результаты использования и стоимость ЛС для принятия решения о последующем их практическом применении
5) фармакоэпидемиология – изучает применение ЛС и их эффекты на уровне популяций или больших групп людей для обеспечения применения наиболее эффективных и безопасных ЛС
3. Основные понятия фармакологии – фармакологическая активность, фармакологическое
действие, фармакологический эффект химических веществ.
Фармакологическая (биологическая) активность – свойство вещества вызывать изменения в биосистеме (организме человека).
Фармакологическое действие – влияние на объекты и его мишени.
Фармакологический эффект – результат действия вещества в организме (модификация физиологических, биохимических процессов, морфологических структур) – количественное, но не качественное изменение в состоянии биосистем (клеток, тканей, органов).
4. Факторы, обеспечивающие терапевтический эффект лекарственных средств – фармакодинамическое действие, плацебо-эффекты.
Фармакодинамическое действие – результат действия вещества в организме, количественное изменение состояния биосистем (клеток, тканей, органов).
Плацебо – любой компонент терапии, не оказывающий никакого специфического биологического
воздействия на болезнь, являющуюся объектом лечения.
Применяется с целью контроля при оценке действия ЛС и для того, чтобы принести пользу больному без каких-либо фармакологических средств в результате только психологического воздействия
(т.е. плацебо-эффекта).
1
Все виды лечения имеют психологический компонент, либо доставляющий удовлетворения (плацебо-эффект), либо вызывающий беспокойство (ноцебо-эффект).
Пример плацебо-эффекта: быстрое улучшение у больного вирусной инфекцией при применении антибиотиков.
Благоприятность плацебо-эффекта связана с психологическим воздействием на пациента. Он будет
максимальным лишь при его использовании в сочетании с методами лечения, имеющими выраженный специфический эффект. Дорогостоящие вещества в качестве плацебо также способствуют достижению большего ответа.
Показания к применению плацебо:
1) слабые психические нарушения
2) психологическая поддержка пациента с неизлечимой хронической болезнью или с подозрением на
тяжелый диагноз.
5. Лекарственное вещество, лекарственное средство, лекарственный препарат, лекарственная
форма
Лекарственное средство – любое вещество или продукт, используемые, чтобы модифицировать или
исследовать физиологические системы или патологические состояния для блага реципиента (по ВОЗ,
1966 г.); индивидуальные вещества, смеси веществ или композиции неизвестного состава, обладающие доказанными лечебными свойствами.
Лекарственное вещество – индивидуальное химическое соединение, используемое в качестве лекарственного средства.
Лекарственная форма – удобная для практического применения форма, придаваемая лекарственному средству для получения необходимого лечебного или профилактического эффекта.
Лекарственный препарат – лекарственное средство в определенной лекарственной форме, разрешенное органом государственного управления.
6. Названия лекарств, лекарства-генерики.
Названия лекарств:
а) полное химическое название: пара-ацетаминофенол
б) международное (непатентованное, официально утверждено в фармакопее): «Парацетамол»
в) торговое (патентованное): «Панадол»
Генерические ЛС (лекарства-генерики) – ЛС, обладающие химической, биологической и клинической эквивалентностью с известными ЛС, у которых истек срок действия патентной защиты.
7. Понятия о фармакокинетике и фармакодинамике.
Фармакокинетика – все, что делает организм с ЛС: изучает всасывание, распределение, метаболизм (биотрансформацию), связь с белками плазмы и других тканей и элиминацию ЛС.
Фармакодинамика – все, что делает ЛС с организмом: изучает локализацию, механизм действия,
биохимические, физиологические, побочные, токсические эффекты ЛС, их силу и длительность.
8. Основные составляющие фармакокинетики:
- всасывание ЛС
- распределение ЛС
- связь с белками плазмы и других тканей
- метаболизм (биотрансформация) ЛС
- элиминация ЛС из организма
9. Пути введения лекарств в организм. Пресистемная элиминация лекарственных веществ.
Пути введения лекарств в организм:
1. Для системного действия
а. Энтеральный путь введения:
- внутрь (per os) - перорально
- сублингвально
- ректально
- через зонд (например, в 12-ти перстную кишку)
б. Парентеральный путь введения: внутривенно, подкожно, внутримышечно, ингаляционно, субарахноидально, трансдермально.
2. Для местного воздействия:
2
- накожно (эпикутарно)
- на слизистые
- в полости (брюшную, плевральную, суставную)
- в ткани (инфильтрация)
Пресистемная элиминация ЛВ – потери ЛС до попадания в общую систему циркуляции (т.е. в системный кровоток) – потери при первом прохождении (через печень).
10. Перенос лекарств через биологические барьеры: основные механизмы и детерминанты.
Основные механизмы переноса ЛВ:
1) пассивные:
а) фильтрация через водные каналы мембран (диаметр пор порядка 4 Ắ), характерен для воды,
некоторых ионов, мелких гидрофильных молекул (мочевина).
б) диффузия в липидах – основной механизм переноса ЛВ, препараты диффундируют пассивно по градиенту концентраций.
2) активные (т.е. протекающие с затратой энергии):
а) активный перенос – перенос ЛВ независимо от градиента концентрации с использованием
энергии АТФ, характерен для гидрофильных полярных молекул, ряда неорганических ионов, сахаров, аминокислот, пиримидинов.
б) микровезикулярный транспорт (пиноцитоз) – инвагинация клеточной мембраны и последующий захват ЛВ с образованием вакуоли (всасывание витамина В12 в комплексе с внутренним
фактором Касла и некоторых белковых молекул).
11. Перенос лекарств через водные пространства биологических барьеров. Механизмы, детерминанты и ограничения.
Механизмы:
1. Эпителиальные покровы (слизистые ЖКТ, полости рта и др.) – диффузия только для очень малых
молекул (метанол, ионы лития и т.д.)
2. Капилляры (кроме мозговых) – фильтрация и диффузия веществ с молекулярной массой до 20-30
тыс. Да.
3. Капилляры мозга – в основном не имеют водных пор, за исключением областей гипофиза, эпифиза, зоны IV желудочка, хориоидного сплетения, медианного возвышения.
4. Плацента – не имеет водных пор (хотя вопрос спорный).
5. Связывание ЛС с белками крови препятствует их выходу из кровяного русла.
Детерминанты переноса ЛС через водные пространства:
а) физико-химические свойства вещества (растворимость в воде и липидах, ионизация, поляризуемость)
б) структура барьеров
в) кровоток
12. Перенос лекарств в системе межуточная ткань - кровяное русло. Механизмы, детерминанты и ограничения переноса. Свободная и связанная фракция вещества в плазме крови, влияние на действие, перенос, элиминацию.
Препараты циркулируют в плазме в двух фракциях:
а) свободной – только эта форма фармакологически активна
б) связанной с плазменным белком или другим составными частями крови (эритроцитами):
1) величина связывания с белками плазмы для разных веществ является переменной и может
варьировать от 0 % до 99 % предела
2) только свободные ЛВ проникают через стенки капилляров; высокая степень связывания
с белками плазмы может отодвигать наступление эффекта или продлевать продолжительность
действия
3) некоторые плазменные белки связывают много различных препаратов, в то время как
другие белки агрегируют только один или ограниченное число (альбумин сыворотки связывает кислые препараты, α1-гликопротеин и липопротеины – основные).
Последствия связывания с белками плазмы:
а. Уменьшение связывания с белками плазмы приводит к:
— улучшению проникновения ЛВ из плазмы в ткани
3
— улучшению фильтрации и почечной экскреции ЛВ
— метаболизму (в т.ч. печенью) ЛВ
б. Возникновение токсических эффектов (конкуренция разных ЛС за связывание с белками
плазмы  вытеснение одного ЛС другим  высокий уровень ЛС в плазме  токсические эффекты).
Свободная и связанная фракция находятся в состоянии равновесия: молекулы ЛС быстро
(порядка мс) переходят из одной фракции в другую.
13. Перенос лекарств через липидные барьеры. Механизмы и детерминанты переноса.
Основной механизм переноса через клеточные мембраны – диффузия в липидах.
Движущая сила диффузии в липидах – броуновское движение.
Основные условия для осуществления диффузии в липидах:
а) градиент концентрации
б) растворимость в липидах (гидрофобность, неполярность – определяется коэффициентом распределения «масло/вода»).
Детерминанта переноса: очень низкая растворимость вещества в воде (препятствует проникновению
в водную фазу).
Легко диффундируют неполярные соединения (АН, В), трудно – ионы (А-, ВН+).
14. Закон диффузии Фика.
Описывает пассивный перенос молекул по концентрационному градиенту:
(С  С 2 )  Площадь  Коэффициент _ проницаемости
скорость _ диффузии  1
Толщину _ диффузионн ой _ поверхности
С1 – более высокая концентрация, С2 – более низкая концентрация
Площадь – площадь, через которую осуществляется диффузия
Коэффициент_проницаемости – мера подвижности молекул лекарства в среде, где происходит диффузия.
Толщина – длина пути, по которому идет диффузия.
В случае липидной диффузии главный показатель подвижности ЛВ - коэффициент распределения
«масло/вода», так как он определяет, как легко лекарство проникает через липидные мембраны из
водной среды.
15. Механизмы переноса лекарств через эпителиальные барьеры: слизистую желудка, кишечника, полости рта, другие слизистые оболочки.
Для осуществления абсорбции ЛС должно быть липофильным, чтобы пройти через мембрану и гидрофильным, чтобы выйти из мембраны в водную фазу.
Механизмы переноса ЛС через эпителиальные барьеры:
1) Эпителий тонкой кишки – содержит много каналов, заполненный жидкостью, через которые могут поступать гидрофильные вещества с очень малой молекулярной массой – «проникающий» эпителий.
2) В желудке эпителиальные клетки плотно прилегают друг к другу, каналов, заполненных жидкостью, нет – «прочный» эпителий. Вещества проникают в основном путем диффузии в липидах.
Также в слизистых имеются специальные протеины-переносчики, способные транспортировать вещества против градиента концентрации с затратой энергии (активный транспорт).
Основной отдел, в котором всасываются ЛС – тонкий кишечник. Для него характерна:
1) большая поверхность (4500 м2 – половина футбольного поля)
2) эпителий, через который легко проникает жидкость в соответствии с разностью осмотического
давления, обусловленной присутствием пищи в желудке.
Всасывание в желудке не имеет большого значения, т.к. вещества быстро из него эвакуируются.
Особенность для ЛС, всасывающихся со слизистой языка и щек: ЛС избегает пресистемной элиминации.
16. Особенности переноса лекарств в структуры мозга и через плаценту.
Прохождение многих ЛС через гематоэнцефалический барьер затруднено, что связано с особенностями строения капилляров мозга:
1) эндотелий не имеет пор
4
2 наличие глиальных элементов (астроглии), выстилающих наружную поверхность эндотелия и
служащих дополнительной липидной мембраной.
Особенности переноса лекарств через гематоэнцефалический барьер:
1) плохо проходят полярные соединения, легко неполярные
2) пиноцитоз отсутствует
3) ЛС проникают в основном путем диффузии, иногда — за счет активного транспорта. Имеются отдельные небольшие участки головного мозга, в которых гематоэнцефалический барьер практически
неэффективен (область эпифиза, задней доли гипофиза, хориоидное сплетение, медианное возвышение). При некоторых патологических состояниях (воспалении) проницаемость гематоэнцефалического барьера повышается.
Плацентарный барьер не имеет водных пор, хорошо пропускает липофильные соединения путем
диффузии, полярные вещества (четвертичные аммониевые соли и т.д.) через плаценту проникают
плохо.
17. Активный транспорт лекарств.
Активный транспорт – перенос ЛВ независимо от градиента концентрации с использованием энергии АТФ, характерен для гидрофильных полярных молекул, ряда неорганических ионов, сахаров,
аминокислот, пиримидинов.
Характеризуется:
— избирательностью к определенным соединениям
— возможностью конкуренции двух веществ за один транспортный механизм
— насыщаемостью (при высоких концентрациях вещества)
— возможностью транспорта против градиента концентрации
— затратой энергии.
18. Перенос через биологические барьеры веществ с переменной ионизацией.
Степень ионизации разбавленной кислоты или основания определяется pKa лекарственного средства
и pH его окружающей среды согласно уравнению Гендерсона-Гессельбаха:
Протонированная _ форма
log
 pKa  pH , где pKa соответствует значению pH, при котором
Непротонированная _ форма
концентрации ионизированной и неионизированной форм находятся в равновесии.
(1) Для разбавленной кислоты, A,
HA ↔ H+ + A- , где HA – концентрация протонированной (неионизированной) формы кислоты и A- концентрация ионизированной (непротонированной) формы.
(2) Для слабого основания, B,
BH+ ↔ H+ + B, где BH+ - концентрация протонированной формы основания, B - концентрация непротонированной формы.
Зная рН среды и рКа вещества, можно по вычисленному логарифму определить степень ионизации
лекарства, а значит, и степень его всасывания из желудочно-кишечного тракта, реабсорбции или
экскреции почками при разных значениях рН мочи и т. д.
19. Влияние ионизации на всасывание и выведение лекарств.
В плазме крови, в тканевой жидкости, в клетках различных органов и тканей в физиологических
условиях поддерживается pH 7,3-7,4 (кроме желудка, кишечника, мочи, патологически измененных
тканей). рН среды определяет степень ионизации молекул слабых кислот и слабых оснований.
Если лекарственное вещество при значениях рН, свойственных средам организма, находится, главным образом, в неионизированном виде, оно лучше растворимо в липидах, чем в воде, и хорошо
проникает через биологические мембраны. Если вещество ионизировано, оно плохо проникает через мембраны клеток в различные органы и ткани, но обладает лучшей водорастворимостью.
С элиминацией лекарств аналогично. Если ЛВ гидрофобное, то оно в таком виде не может быть выведено через почки, так как подвергается почти полной реабсорбции. Такое вещество выводится через почки только после перехода в гидрофильную форму (в результате биотрансформации в печени).
20. Уравнение ионизации Гендерсона-Гассельбальха, принципы управления переносом ионогенных веществ.
См. в. 18, 19.
Принципы управления переносом ионогенных веществ:
5
1) изменить рН окружающей лекарство среды таким образом, чтобы наибольшая его часть была неионизированна ().
2) покрыть лекарство оболочкой, растворяющейся лишь при определенной рН окружающей среды,
при которой данное ЛС будет неионизированно.
21. Всасывание слабых кислот и оснований в желудке и кишечнике. Возможности управления
скоростью всасывания.
См. в. 18-20.
рН желудка около 1,5; рН тонкого кишечника около 5,5.
22. Концентрация лекарственного вещества в плазме крови как главный параметр для управления фармакотерапевтическим эффектом. Задачи, решаемые на основе этого постулата.
Основной постулат (догма) фармакокинетики: концентрация ЛВ в плазме крови детерминирует (количественно определяет) фармакологический эффект.
В большинстве случаев скорость всасывания, распределения, метаболизма и экскреции ЛС пропорциональна их концентрации в плазме крови (подчиняется закону действующих масс), поэтому зная
ее возможно:
1) определить период полуэлиминации (для ЛС с кинетикой первого порядка)
2) объяснить длительность некоторых токсических эффектов ЛС (для ЛС в высоких дозах с кинетикой насыщения)
3) рассчитать загрузочную и поддерживающие дозы ЛС, необходимые для обеспечения адекватного
терапевтического действия
23. Биодоступность лекарств: сущность, детерминанты, зависимость от пресистемной элиминации и качества лекарственной формы.
Биодоступность (F) – полнота и скорость всасывания при внеситемных путях введения.
AUC _ per _ os
≤ 1, где AUC – площадь под фармакокинетической кривой. БиодоступF
AUC _ внутривенно
ность отражает количество неизмененного вещества, которое достигло системного кровотока, относительно исходной дозы препарата.
Детерминанты биодоступности:
1) скорость всасывания
2) полнота всасывания - недостаточная абсорбция ЛС вследствие его очень высокой гидрофильности
или липофильности, метаболизма бактериями кишечника при энтеральном введении и т.д.
3) пресистемная элиминация – биотрансформация в печени (в основном)
При высокой пресистемной элиминации биодоступность ЛС низкая (нитроглицерин при энтеральном введении). Биодоступность определяется и качеством лекарственной формы, например, использование сублингвальных таблеток и ректальных суппозиториев помогает ЛС избежать пресистемной
элиминации.
Биодоступность > 70% считается высокой, ниже 30% - низкой.
24. Распределение лекарств в организме. Отсеки распределения, молекулярные лиганды лекарств. Детерминанты распределения. Роль кровотока.
Универсальная особенность распределения большинства ЛС – неравномерность.
Отсеки распределения:
1. Внеклеточное пространство (плазма, межклеточная жидкость)
2. Клетки (цитоплазма, мембрана органелл)
3. Жировая и костная ткань (депонирование ЛС)
Молекулярные лиганды ЛС:
а) специфические и неспецифические рецепторы
б) белки крови (альбумин, гликопротеин) и тканей
в) полисахариды соединительной ткани
г) нуклеопротеиды (ДНК, РНК)
Детерминанты распределения:
а) состав вещества
б) структура барьеров
в) взаимодействие с лигандами
6
г) кровоток – величина кровотока прямо пропорционально определяет распределение ЛС, при этом
оно будет накапливаться преимущественно в областях с наиболее интенсивным кровотоком.
25. Объем распределения: сущность, размерность, количественное выражение, детерминанты.
Кажущийся объём распределения (Vd) – кажущееся (мнимое, расчетное) водное пространство, которое должен занять препарат при концентрации равной концентрации в плазме (условно принимается, что концентрации вещества в плазме и других жидких средах организма одинаковы).
Общее _ количество _ вещества _ в _ организме _( мг )
D
Vd 

(л, л/кг)
Концентрация _ вещества _ в _ плазме _ крови _( мг / л) C 0
Объем распределения дает представление о фракции вещества, находящейся в плазме крови. Для
липофильных соединений, легко проникающих через тканевые барьеры и имеющих широкое распределение (в плазме, в интерстициальной жидкости, во внутриклеточной жидкости) характерно высокое значение Vd. Если вещество в основном циркулирует в крови — Vd имеет низкие величины.
Данный параметр важен для рационального дозирования веществ, а также для определения константы скорости элиминации (Ke) и периода полувыведения (t1/2).
Детерминанты объема распределения:
1) молекулярная масса ЛС, его ионизация и полярность
2) возраст и пол организма
3) беременность
4) патологические состояния (заболевания печени, почек, ССС)
26. Понятие о фармакокинетических моделях (однокамерной, двухкамерной).
1. Однокамерная модель
ЛВ мгновенно распределяется после внутривенного введения однократной дозы. Если механизмы для устранения
лекарственного средства, таких как биотрансформация печеночными ферментами и почечная секреция, не насыщены при введении терапевтической дозы, логнормальный
график изменения плазменной концентрации во времени
будет линеен.
Элиминация ЛВ происходит согласно кинетики первого
порядка - то есть фракция лекарственного вещества, элиминирующая в единицу времени, постоянна.
Наклон логнормальной оси -k, где k - постоянная скорости
элиминации и имеет размерность время-1.
Плазменная концентрация ЛВ (Ct) в любое время t после введения в организм составляет:
Ln Ct = Ln C0 – kt.
Константа элиминации (k), Vd, и общий клиренс (CL) связаны выражением: CL = k × Vd
2. Модель с двумя камерами
Иллюстрирует более реальное сочетание механизмов
элиминации и уравновешивания с внесосудистой средой.
Результирующий график показывает начальную фазу
распределения, время, требуемое ЛВ для достижения
равновесного состояния между центральной камерой
(плазменное пространство) и второй камерой (ткани, поглощающие лекарство и жидкости в которые лекарственное вещество распределяется). За фазой распределения следует медленная фаза элиминации первого порядка.
Для препаратов, которые удовлетворяют условиям двухкамерной модели, значение С0, получается экстраполяцией фазы элиминации до пересечения с осью ординат.
С0 используется для вычисления объема распределения и
константы элиминации.
7
Формулы для расчета Сt и CL, приведенные для однокамерной модели, также применяются в течение фазы элиминации для препаратов, которые удовлетворяют условиям модели с двумя камерами.
27. Общий вид экспоненциальной кинетики (первого порядка), описывающей процесс элиминации вещества из плазмы крови (для случая однокамерной модели).
Элиминация первого порядка объясняет устранение большинства
препаратов. Фракция лекарственного вещества, элиминирующая в
единицу времени постоянна, то есть изменение концентрации лекарственного вещества в плазме представляет собой линейную функцию.
Элиминация первого порядка встречается, когда системы устранения
не насыщены лекарственным веществом.
28. Кинетика элиминации лекарств нулевого порядка (для случая, когда скорость элиминации
не зависит от концентрации препарата в плазме крови).
ЛС с кинетикой элиминации нулевого порядка (кинетики насыщения) характерно то, что скорость элиминации не зависит от концентрации препарата, а, например, ограничена количеством какого-либо фермента, метаболизирующего данное ЛС. При процессах нулевого порядка период полуэлиминации постоянной величиной не является.
29. Константа элиминации: сущность, размерность, связь с другими фармакокинетическими
параметрам.
Константа элиминации (Ke) – доля (фракция) вещества, элиминируемая за единицу времени.
Ke=CL/Vd; [Ke]=час-1/мин-1=доля в час.
Константа элиминации прямо пропорциональна клиренсу и обратно пропорционально объему распределения.
30. Период полувыведения: сущность, размерность, связь с другими фармакокинетическими
параметрами.
Период полувыведения (t1/2) — это время, необходимое для снижения наполовину количества ЛВ в
организме в процессе элиминации.
В простейшем случае организм рассматривается как единое целое (камера), имеющее размер, равный VD. Поскольку органы элиминации могут очищать от лекарства только ту кровь или плазму, которая проходит через данный орган, эта кровь или плазма находится в равновесном состоянии с общим объемом распределения. Таким образом, t1/2 будет зависеть как от объема распределения, так
и от клиренса:
t1 / 2 
0.7  Vd
(мин,час) или
CL
t1 / 2 
0.7
Ke
Период полувыведения – важнейший фармакокинетический параметр, позволяющий:
а) рассчитать время наступления равновесной концентрации (равно 5 периодам полуэлиминации)
8
б) определить время полной элиминации препарата
в) предсказать концентрацию ЛС в любой момент времени (для ЛС с кинетикой первого порядка)
31. Клиренс как фармакокинетический параметр: сущность, размерность, связь с другими параметрами.
Клиренс ЛС – это отношение скорости элиминации всеми возможными путями к концентрации лекарства в биологической жидкости:
скорость _ элиминации кол  во / время объем
CL( мл / мин, л / ч) 


концентрация
кол  во / объем время
Клиренс – объем плазмы или крови, освобождаемый от вещества за единицу времени (размерность
– мл/час; л/час) – главный параметр для управления режимом дозирования.
Клиренс можно рассчитать, зная дозу введенного вещества D и площадь под фармакокинетической
кривой: Cl=D/АUC.
Клиренс аддитивен, т.е. элиминация вещества из организма может происходить с участием процессов, идущих в почках, легких, печени и других органах: Clсистемный = Clпочечн. + Clпечени + Clдр.
Клиренс связан с периодом полуэлиминации ЛС и объемом распределения: t1/2=0,7*Vd/Cl.
32. Доза. Виды доз. Единицы дозирования лекарственных средств. Цели дозирования лекарств.
Действие ЛС на организм в большей степени определяется их дозой.
Доза - количество вещества, введенное или попавшее в организм; выражается в весовых, объемных
или условных (биологических) единицах.
Виды доз:
а) разовая доза – количество вещества на один прием
б) суточная доза - количество препарата, назначаемое на сутки в один или несколько приемов
в) курсовая доза - общее количество препарата на курс лечения
г) ударная доза – кол-во ЛС, достаточное для создания в начале лечения высокой концентрации ЛВ в
организме
д) терапевтические дозы - дозы, в которых препарат используют с лечебными или профилактическими целями (пороговые, или минимальные действующие, средние терапевтические и высшие терапевтические дозы).
е) токсические и смертельные дозы – дозы ЛВ, при которых они начинают оказывать выраженные
токсические эффекты или вызывать смерть организма.
Также можно выделить 1) загрузочную (вводную) и 2) поддерживающую дозы.
Единицы дозирования ЛС:
1) в граммах или долях грамма ЛС
2) количество ЛС в расчете на 1 кг массы тела (например, 1 мг/кг) или на единицу поверхности тела
(например, 1 мг/м2)
Цели дозирования ЛС:
1) определить количество ЛС, необходимое для того, чтобы вызвать нужный терапевтический эффект с определенной длительностью
2) избежать явлений интоксикации и побочных эффектов при введении ЛС
33. Способы введения лекарств в организм: энтеральные, парентеральные. Цели, достоинства,
недостатки.
Две основные цели введения ЛС: 1) для системного действия 2) для местного действия
Применяя различные пути введения ЛС можно:
а) обеспечить разную скорость развития эффекта и его различную продолжительности у одного и
того же ЛС
б) увеличить концентрацию препарата в органе-мишени (бронходилятаторы - ингаляторно)
в) уменьшить пресистемную элиминацию ЛС
г) уменьшить выраженность нежелательных лекарственных реакций (НЛР) (ЛС, раздражающие слизистую желудка вводить парентерально и т.д.)
1. Для системного действия
а. энтеральный путь введения: внутрь (per os), сублингвально, трансбуккально, ректально, через
зонд (например, в 12-ти перстную кишку)
9
б) парентеральный путь введения: внутривенно, подкожно, внутримышечно, ингаляционно, субарахноидально, трансдермально.
2. Для местного воздействия: накожно (эпикутарно), на слизистые, в полости (брюшную, плевральную, суставную), в ткани (инфильтрация)
Путь введения
Достоинства
Недостатки
ЛС
Перорально –
1. Удобен и прост для па1. Абсорбция многих ЛС зависит от
через рот
циента
приема пищи, функционального состоя2. Не требуется стерильно- ния ЖКТ и др. факторов, с трудом учисти препаратов
тывающихся на практике
2. Не все ЛС хорошо всасываются в
ЖКТ
3. Некоторые ЛС разрушаются в желудке (инсулин, пенициллин)
4. Часть ЛС оказывает НЛР на слизистую ЖКТ (НПВС – изъявления слизистой, антациды – подавляют моторику)
5. Не применим у пациентов в бессознательном состоянии и при нарушении
глотании
Сублингвально и 1. Удобное и быстрое вве- 1. Неудобство, создаваемое частым ретрансбуккально
дение
гулярным использованием таблеток
2. Быстрое всасывание ЛС 2. Раздражение слизистой рта, избыточ3. ЛС не подвергается пре- ное выделение слюны, способствующее
системной элиминации
заглатыванию ЛС и уменьшению его
4. Действие препарата
эффективности
можно быстро прервать
3. Неприятный вкус
Ректально
1. Половина ЛВ не подвер- 1. Неприятные для пациента психологигается пресистемному меческие моменты
таболизму
2. Всасывание ЛС значительно замедля2. Не раздражается слизи- ется при неопорожненной прямой кишстая ЖКТ
ке.
3. Удобно, когда другие
пути введения неприемлимы (рвота, морская болезнь, грудные дети)
4. Местное действие
Внутрисосудисто 1. Быстрое поступление в
1. Технические сложности внутрисосу(обычно внутри- кровь (неотложные состо- дистого доступа
венно
яния)
2. Риск развития инфекции в месте инъ2. Быстрое создание высо- екции
кой системной концентра- 3. Тромбозы вен в месте введения ЛС
ции и возможность ею
(эритромицин) и болевые ощущения
управлять
(калия хлорид)
3. Позволяет вводить ЛС,
4. Некоторые ЛС адсорбируются на
разрушающиеся в ЖКТ
стенках капельниц (инсулин)
Внутримышечно Достаточно быстрое всаРиск местных осложнений
сывание препарата в кровь
(10-30 мин)
Подкожно
1. Больной может делать
1. Медленное всасывание и проявление
инъекции самостоятельно
эффекта ЛС
после обучения
2. Атрофия жировой ткани в месте вве2. Длительный эффект ЛС дения и уменьшение скорости всасыва10
Ингаляционно
ния ЛС
1. Необходимость специального устройства (ингалятора)
2. Сложность использования аэрозолей
под давлением для некоторых больных
1. Быстрое начало действия и высокая концентрация в месте введения
при лечении заболеваний
дых. путей
2. Хорошая контролируемость действия
3. Уменьшение токсических системных эффектов
Эндотрахеально 1. Возможность быстро
ввести ЛС в неотложном
состоянии, не дожидаясь
внутривенного доступа,
без потерь эффективности
2. Хорошее и быстрое всасывание ЛС
34. Местное применение лекарств: цели, достоинства, недостатки.
Для местного воздействия ЛС вводятся: накожно (эпикутарно), на слизистые, в полости (брюшную,
плевральную, суставную), в ткани (инфильтрация)
Цель: оказать местное (локализованное) терапевтическое действие.
Достоинства местного применения ЛС:
1) высокая действующая концентрация ЛС в месте введения
2) избегаются нежелательные системные эффекты данного ЛС
Недостаток: при нарушении целостности кожных покровов препарат может попасть в системный
кровоток – проявление нежелательных системных эффектов.
35. Описание кинетики концентрации препарата в плазме крови при его введении в кровяное
русло с постоянной скоростью. Оценка времени достижения равновесной стационарной
(насыщающей) концентрации (Css).
1) Равновесная стационарная концентрация препарата достигается при скорости введения, равном
скорости всасывания.
скор. _ элим скор. _ введ
Cl 

[конц ]
Css
скор _ введ D / время
Css 

Cl
Cl
D/время и Css прямо пропорциональны.
2) За каждый последующий период полувыведения концентрация прирастает на половину от оставшейся до достижения Сss. Все ЛС, подчиняющиеся закону элиминации 1-ого порядка, будут достигать Css через 4-5 периодов полуэлиминации.
36. Примерный расчет Сss, достигаемой при непрерывном введении препарата в кровоток с
постоянной скоростью, управление уровнем Css.
D / T
Css 
Cl
Подходы к управлению уровнем Сss: изменить вводимую дозу ЛС или интервал введения.
37. Описание кинетики концентрации препарата в крови при прерывистом (дискретном) введении лекарств в организм. Css среднее, максимальное и минимальное.
Прерывистое введение ЛС – введение определенного количества ЛС через некоторые промежутки
времени.
Равновесная стационарная концентрация достигается через 4-5 периодов полуэлиминации, время ее
достижения не зависит от дозы. Колебания концентрации ЛС пропорциональны  T/t1/2.
11
F *D
, Css прямо пропорциональна дозе ЛС и обратно пропорциональна интервалу введения
Cl * T
и клиренсу ЛС.
f D
Сss max 
Vd  эл.фр
min
Css = Cssmax × (1 – эл. фр.)
38. Примерный расчет средней стационарной концентрации препарата (Css) в плазме крови,
достигаемой при дискретном введении лекарств.
F *D
Css 
Cl * T
39. Ориентировочный расчет границ колебаний концентрации препарата в плазме крови в
равновесной стационарной фазе (насыщения) при дискретном введении лекарств.
f D
Сss max 
Vd  эл.фр
min
Css = Cssmax × (1 – эл. фр.), где (1-эл.фр.) - это часть дозы, остающаяся в организме перед очередным введением.
40. Управление уровнем Css и размахом колебаний концентрации лекарственного вещества в
плазме крови путем изменения дозы и интервала введения препарата.
1. Изменить дозу ЛС: введение 0,5D диапазон колебаний концентрации препарата в крови уменьшается в 2 раза, средняя концентрация препарата достигает 0,5D за 5-6 периодов полувыведения. При
введении ЛС дозой 2D диапазон колебаний и средняя концентрация увеличиваются в два раза.
2. Изменить интервал введения ЛС: увеличение интервала введения в 2 раза средняя концентрация
ЛС в крови будет равна половине концентрации при нормальном интервале введения.
3. Можно одновременно изменить дозу и интервал введения.
Для определения адекватного режима введения препарата необходимо рассчитать Cssmax и Cssmin.
Диапазон колебаний при этом не должен превысить 2Css.
41. Терапевтический и токсический диапазоны (интервалы) концентраций препарата в крови.
Понятие об адекватном режиме введения дискретных доз.
Терапевтический диапазон (коридор безопасности, терапевтическое окно) – это интервал концентраций от минимальной терапевтической до вызывающей появление первых признаков побочных действий.
Токсический диапазон – интервал концентрации от минимально токсической до смертельной (?).
Адекватный режим введения дискретных доз: такой режим введения, при котором флюктуация концентрации препарата в крови укладывается в терапевтический диапазон.
42. Вводная (загрузочная) доза, терапевтический смысл. Примерный расчет загрузочной дозы.
Условия и ограничения использования загрузочных доз в фармакотерапии.
Вводная (загрузочная) доза – доза, вводимая за один прием и заполняющая весь объем распределения в действующей терапевтической концентрации.
ВД=(Css*Vd)/F.
[Css]=мг/л, [Vd]=л/кг
Загрузочная доза может быть введена за один раз лишь тогда, когда игнорируется процесс распределения вещества (кинетика двухкамерной модели).
Если распределение препарата происходит значительно медленнее, чем его поступление в кровь,
введение сразу всей загрузочной дозы (особенно внутривенно) создаст концентрацию значительно
выше терапевтической (возникновение токсических эффектов), поэтому введение нагрузочных доз
всегда должно быть медленным или дробным.
43. Поддерживающие дозы, терапевтический смысл. Примерный расчет оптимального режима
дозирования при систематическом введении препарата.
Поддерживающая доза – доза ЛС, вводимая систематически, которая заполняет объем клиренса, т.е.
тот фрагмент Vd, который очищается от ЛС за интервал  T.
ПД компенсирует потери с клиренсом за интервал между введениями препарата.
ПД=(Css*Cl*  T)/F.
Css 
12
Расчет режима оптимального дозирования:
Пример: быстро купировать приступ БА в/в введением ТФ, поддержать эффект в/в инфузией в течение 6 часов и затем перейти на систематический пероральный прием ЛС.
Исходные данные: вес 50 кг, ТС=15 мг/л, CL=2,5 л/ч, Vd=35 л/70 кг.
1. Загрузочная доза ВД в/в:
ВД=Css*Vd/F, F=1, Vd=Vd(70)*50/70=25
ВД=15*25=375 мг  в капельницу на 90 мл физ. раствора, ввести за 30 мин, 3 мл/мин.
2. Поддерживающая доза в/в ПД:
ПД=CL * Css *  T,  T=6 часов
ПД=2,2 л/ч * 15 мг/л * 6 ч = 225 мг  360 мл (60 мл/ч, 1 мл/мин)
3. Поддерживающая доза per os
ПД p.o.= CL*Css*  T/F, F=0,96=1
Принимать через  4 ч = 2,5*15 * 4= 150 мг
 8 ч = 300 мг
 24 ч = 900 мг
Расчет амплитуды колебаний: Cmax и Cmin при различных значениях  T (t1/2 ТФ 8 ч)
 T= 4 ч, Cmax=F*D/(Vd*элиминируемая фракция дозы за  T) = (1*150)/(0,35*25)=17,1 мг/л
Cmin=Сmax*Остаточная фракция= 17,1*0,65 = 11,1 мг/л
Оценка: минимальная амплитуда колебаний около ТС
 T=8 ч, Сmax=300/(25*0,5)=24 мг/л
Сmin=24*0,5=12 мг/л
Оценка: допустимая амплитуда колебаний около ТС
 T=24 ч, Сmax=(900/25*0,88)=40,9 мг/л
Сmin=40,9*0,12=4,9 мг/л
Оценка: неприемлима амплитуда колебаний от токсичной до неэффективной
44. Индивидуальные, возрастные и половые различия фармакокинетики лекарств. Поправки
для расчета индивидуальных значений объема распределения.
1. Всасывание ЛС: при увеличении возраста снижается абсорбция ЛС, повышается его метаболизм
в ходе пресистемной элиминации, изменяется биодоступность ЛС.
2. Объем распределения Vd
а) снижается:
- c возрастом
- при ожирении (рассчитывается по массе тела, для липофобных ЛС объем распределения
должен рассчитываться, исходя из идеальной массы тела для данного роста)
б) повышается
- при секвестрации жидкостей (отеки, асцит: 1) масса тела – масса избытка накопившейся
жидкости = нормальная масса, 2) по нормальной массе определим объем распределения, 3) объем
распределения увеличиваем на 1 л на каждый избыточный килограмм)
в) может как увеличиваться, так и уменьшаться при нарушении баланса ткань-кровь
3. Период полувыведения – изменяется с возрастом и при ожирении (т.к. уменьшается Vd)
4. Клиренс – требуется поправка на функциональное состояние почек для ЛС, выводимых с мочой.
160  возраст(кол  во _ лет)
масса _ тела(кг )
Для
Клиренс _ креатинина( л / ч) 

22  уровень _ креатинина _ в _ крови ( мг %)
70
женщин значение клиренса креатинина умножается на 0,9 с поправкой на уровень мышечной массы
на кг тела.
45. Почечный клиренс лекарств, механизмы, качественные характеристики.
Почечный клиренс - это мера объема плазмы, которая очищается от лекарственного вещества в
единицу времени:
Cl (ml/min) = U × V/P, где U - концентрация ЛВ в мл мочи, V - объем мочи, выделяемой в мин, P концентрация ЛВ в мл плазмы.
Механизмы почечного клиренса:
1) фильтрация
2) активная секреция
13
3) реабсорбция
ЛВ, выделяемое только фильтрацией (инсулин) будет иметь клиренс, равный гломерулярной скорости фильтрации (125-130 мл/мин).
ЛВ, выделяемое фильтрацией и полной секрецией (парааминогиппуриевая кислота) будет иметь
клиренс, равный почечному плазменному клиренсу (650 мл/мин).
Значения клиренса между 130 и 650 мл/мин предполагают, что ЛВ фильтруется, выделяется и частично повторно реабсорбируется.
Ряд таких показателей как возраст, совместное употребление нескольких лекарственных препаратов,
болезни значительно влияют на почечный клиренс:
а) почечная недостаточность  уменьшение клиренса ЛС высокий уровень ЛС в крови
б) гломерулонефрит  потеря сывороточного белка, который обычно был доступен и связывал ЛС
 увеличение уровня свободной фракции ЛС в плазме
46. Факторы, влияющие на почечный клиренс лекарств. Зависимость почечного клиренса от
физико-химических свойств лекарственных веществ.
Факторы, влияющие на почечный Cl:
а) гломерулярная фильтрация (ГФ)
б) скорость почечного кровотока (ПК)
в) максимальная скорость секреции (Tm)
г) объём мочи (UV)
д) фракция несвязанная в крови (Fnc)
Зависимость почечного клиренса от физико-химических свойств ЛВ:
I. Неполярные неионогенные вещества: фильтруются только в несвязанных формах, не секретируются, реабсорбируются
Cl поч. = Fnc × UV (Cl мал и зависит от UV).
II. Полярные неионогенные вещества: фильтруются в несвязанной форме, не секретируют, не реабсорбируются
Cl поч. = Fnc × СГФ (Cl – высокий)
III. Ионизированные в моче неполярные в неионной форме: фильтруются, активно секретируются,
неполярные реабсорбируются
Cl поч. = F неиониз. несвяз. × F ионная в моче × Uv
IV. Ионизированные в моче полярные в неионизированном виде: фильтруются, активно секретируются, не реабсорбируются
Клиренс определяется ПК, Гф, Tm, Km – Cl высокий
47. Управление почечным клиренсом лекарственных веществ с переменной ионизацией.
Следует подкислить или подщелочить мочу (кислые вещества лучше выводяться в щелочной моче,
щелочные – в кислой, т.к. они в этих условиях не реабсорбируются)
48. Печеночный клиренс лекарств, детерминанты и ограничения. Энтерогепатический цикл
лекарственных средств.
Механизмы печеночного клиренса:
1) метаболизм (биотрансформация, химические превращения)
Основная стратегия метаболизма ксенобиотиков: неполярные вещества  полярные (гидрофильные)
метаболиты, выводимые с мочой.
2) выведение нетрансформированных веществ в желчь
Только полярные в-ва с молекулярной массой > 250 – активный транспорт в желчь (органические
кислоты, основания).
Детерминанты печеночного клиренса:
а) Скорость кровотока в печени
б) Vmax экскреции или метаболических превращений
в) Km – константа Михаэлиса
г) Несвязанная с белком фракция
Ограничения печеночного клиренса:
А. 1. Если Vmax/Km велико → Cl печ = скорости кровотока в печени
2. Если Vmax/Km средние величины → Cl = сумма всех факторов
14
3. Если Vmax/Km мало → Cl печ мал, ограничен
Энтерогепатический цикл ЛС - ряд препаратов и продуктов их превращения в значительном количестве выводится с желчью в кишечник, откуда частично выводится с экскрементами, а частично повторно всасывается в кровь, вновь попадает в печень и выводится в кишечник.
Печеночная элиминация препаратов может быть значительно изменена болезнью печени, возрастом, диетой, генетикой, продолжительность назначения лекарственных средств (например,
вследствие индукция печеночных ферментов), и других факторов.
49. Факторы, изменяющие клиренс лекарственных средств.
1. Взаимодействия ЛС на уровне: почечной секреции, биохимической трансформации, явлений
ферментативной индукции
2. Болезни почек: нарушения кровотока, острые и хронические поражения почек, исходы длительных почечных заболеваний
3. Болезни печени: алкогольный цирроз, первичный цирроз, гепатиты, гепатомы
4. Болезни ЖКТ и эндокринных органов
5. Индивидуальная непереносимость (отсутствие ферментов ацетилирования – непереносимость аспирина)
50. Коррекция лекарственной терапии при заболеваниях печени и почек. Общие подходы.
1. Отменить препараты, которые не являются необходимыми
2. При заболеваниях почек использовать препараты, выделяющиеся с печенью
3. Снизить дозу или увеличить интервал между введениями
4. Тщательный мониторинг за побочными и токсическими эффектами
5. При отсутствии фармакологического эффекта повышать дозу необходимо медленно и под контролем фармакологических и токсических эффектов
6. При возможности определить концентрацию вещества в плазме и корригировать терапию по Сl
препарата индивидуально
7. Использовать косвенный способ оценки Cl
51. Коррекция режима дозирования лекарственных средств под контролем остаточной функции почек (по клиренсу креатинина).
52. Коррекция лекарственной терапии при поражениях печени и других патологических состояниях, влияющих на клиренс лекарств.
См. вопрос 50.
53. Биотрансформация лекарственных средств, ее биологический смысл, основная направленность метаболических превращений лекарств.
Биотрансформация ЛС – химические превращения ЛС в организме.
Биологический смысл биотрансформации ЛС: создание субстрата, удобного для последующей
утилизации (в качестве энергетического или пластического материала) или в ускорении выведения
этих веществ из организма.
Основная направленность метаболических превращений ЛС: неполярные ЛС → полярные (гидрофильные) метаболиты, выводимые с мочой.
54. Две фазы метаболических превращений лекарств в организме. Влияние биотрансформации
на фармакологическую активность лекарств.
Выделяют две фазы метаболических реакций ЛС:
1) метаболическая трансформация (несинтетические реакции (фаза 1) - превращение веществ за
счет микросомального и внемикросомального окисления, восстановления и гидролиза
2) конъюгация (синтетические реакции (фаза 2) - биосинтетический процесс, сопровождающийся
присоединением к лекарственному веществу или его метаболитам ряда химических группировок или
молекул эндогенных соединений:
а) образование глюкуронидов
б) ацетилирование
в) образование эфиров глицерина
г) образование сульфоэфиров
д) метилирование
15
Влияние биотрансформации на фармакологическую активность ЛС:
1) чаще всего метаболиты биотрансформации не обладают фармакологической активностью или их
активность снижена по сравнению с исходным веществом
2) в некоторых случаях метаболиты могут сохранять активность и даже превосходить по активности
исходное вещество (кодеин метаболизируется до более фармакологически активного морфина)
3) иногда в ходе биотрансформации образуются токсичные вещества (метаболиты изониазида, лидокаина)
4) иногда в ходе биотрансформации образуются метаболиты с противоположными фармакологическими свойствами (метаболиты неселективных агонистов 2- адренорецепторов обладают свойствами блокаторов этих рецепторов)
5) ряд веществ является пролекарствами, которые исходно не дают фармакологических эффектов, но
в ходе биотрансформации преобразуются в БАВ (неактивная L-допа, проникая через ГЭБ, превращается в мозге в активный дофамин, при этом нет системных эффектов дофамина).
55. Клиническое значение биотрансформации лекарств. Влияние пола, возраста, массы тела,
экологических факторов, курения, алкоголя на биотрансформацию лекарств.
Клиническое значение биотрансформации ЛС: т.к. доза и частота приема, необходимые для достижения эффективной концентрации в крови и тканях, могут варьировать у больных из-за индивидуальных различий в распределении, скорости метаболизма и элиминации ЛС, важен их учет в клинической практике.
Влияние на биотрансформацию ЛС различных факторов:
а) функциональное состояние печени: при ее заболеваниях клиренс ЛС обычно уменьшается, а период полуэлиминации возрастает.
б) влияние факторов среды: курение способствует индукции цитохрома P450, в результате чего
ускоряется метаболизм ЛС в ходе микросомального окисления
в) у вегетарианцев биотрансформация ЛС замедлена
г) повышенная чувствительность к фармакологическому или токсическому действию ЛС у пожилых
и молодых пациентов (у лиц пожилого возраста и у детей до 6 мес активность микросомального
окисления снижена)
д) у мужчин метаболизм некоторых ЛС происходит быстрее, чем у женщин, что коррелирует с уровнем андрогенов в крови (например, этанола)
е) высокое содержание в пище белков и интенсивная физическая нагрузка: ускорение метаболизма
ЛС.
56. Метаболическое взаимодействие лекарств. Болезни, влияющие на биотрансформацию лекарственных средств.
Метаболическое взаимодействие ЛС:
1) индукция ферментов метаболизма ЛС – абсолютное увеличение их количества и активности
вследствие воздействия на них определенных ЛС. Индукция ведет к ускорению метаболизма ЛС и
(как правило, но не всегда) к снижению их фармакологической активности (рифампицин, барбитураты)
2) ингибирование ферментов метаболизма ЛС – угнетение активности ферментов метаболизма под
действием некоторых ксенобиотиков:
а) конкурентное метаболическое взаимодействие – ЛС с высоким аффинитетом к определенным
ферментам снижают метаболизм ЛС с более низким аффинитетом к этим ферментам (верапамил)
б) связывание с геном, индуцирующим синтез определенных изоферментов цитохрома P450 (цимедин)
в) прямая инактивация изоферментов цитохрома P450 (флавоноиды)
Болезни, влияющие на метаболизм ЛС:
а) болезни почек (нарушение почечного кровотока, острые и хронические заболевания почек, исходы длительных почечных заболеваний)
б) болезни печени (первичный и алкогольный циррозы, гепатиты, гепатомы)
в) болезни ЖКТ и эндокринных органов
в) индивидуальная непереносимость некоторых ЛС (отсутствие ферментов ацетилирования – непереносимость аспирина)
16
57. Пути и механизмы выведения лекарств. Возможности управления процессами выведения
лекарств.
Пути выведения ЛС:
1) элиминация ЛС печенью и почками и некоторыми другими органами
а) почками путем фильтрации, секреции, реабсорбции
б) печенью путем биотрансформации, экскреции с желчью
в) через легкие, слюну, пот, молоко и т.д.
2) перераспределение препаратов от места действия (редко, например, тиопентал)
Возможности управления процессами выведения ЛС:
управление pH: в щелочной моче повышается выведение кислых соединений, в кислой – выведение
основных соединений.
58. Физико-химические и химические механизмы действия фармакологических веществ.
Принцип Фергюссона. Значение нековалентных и ковалентных взаимодействий в эффекте лекарств.
Механизмы действия фармакологических веществ:
а) Физико-химическое взаимодействие с биосубстратом – неэлектролитное действие.
Основные фармакологические эффекты:
1. Наркотическое действие
2. Раздражающее действие
3. Мембранолитический эффект.
Химическая природа веществ: химически инертные углеводороды, эфиры, спирты,
Механизм действия – обратимое деструктуирование мембран.
б) Химический (молекулярно-биохимический) механизм действия лекарственных средств.
Основные типы химического взаимодействия с биосубстратом:
1. Слабые (обратимые взаимодействия) (водородные, ионные, монодипольные, гидрофобные).
2. Ковалентные связи (алкилирование).
Молекулярные мишени: любые метаболические процессы и любые биомолекулы
Принцип Фергюссона: E=R*C/Cs (или P/Ps). Этому принципу следуют детерминанты активности
(растворимость в липидной биофазе).
Значение нековалентных взаимодействий ЛС: действие неспецифично, не зависит от химического
строения вещества.
Значение ковалентных взаимодействий ЛС: действие специфично, критически зависит от химических строения, реализиуется посредством влияния на рецепторы.
59. Концепция рецепторов в фармакологии: молекулярная природа рецепторов, сигнальные
механизмы действия лекарств. Типы трансмембранной сигнализации и вторичные посредники, участвующие в реализации действия лекарств.
Концепция рецепторов в фармакологии:
1. Рецепторы детерминируют количественные закономерности действия ЛС
2. Рецепторы ответственны за селективность действия ЛС
3. Рецепторы посредники действия фармакологических антагонистов
Концепция рецепторов - основа целенаправленного применения лекарственных средств, влияющих
на регуляторные, биохимические процессы и коммуникации.
Молекулярная природа рецепторов:
1. регуляторные белки, посредники действия различных химических сигналов (нейромедиаторов,
гормонов, аутокоидов)
2. ферменты и трансмембранные белки переносчики (Na+, K+ АТФаза)
3. структурные белки (тубулин, белки цитоскелета, клеточная поверхность)
4. ядерные белки и нуклеиновые кислоты
Сигнальные механизмы действия лекарств:
1) проникновение растворимых в липидах лигандов через мембрану и их действие на внутриклеточные рецепторы.
17
2) сигнальная молекула связывается с внеклеточным доменом трансмембранного белка и активирует
ферментативную активность его цитоплазматического домена.
3) сигнальная молекула связывается с ионным каналом и регулирует его открытие.
4) сигнальная молекула связывается с рецептором на поверхности клетки, который сопряжен с эффекторным ферментом посредством G-белка. G-белок активирует вторичный посредник.
Типы трансмембранной сигнализации:
а) через 1-TMS-рецепторы, обладающие и не обладающие тирозинкиназной активностью
б) через 7-ТMS-рецепторы, связанные с G-белком
в) через ионные каналы (лиганд-зависимые, потенциал-зависимые, щелевые контакты)
Вторичные посредники: цАМФ, ионы Ca2+, ДАГ, ИФ3.
60. Количественные закономерности фармакологического эффекта. Модель Кларка-Ариенса и
ее следствия. Общий вид зависимости концентрация – эффект в нормальных и логнормальных координатах.
Модель Кларка-Ариенса:
1. Взаимодействие между лигандом (L) и рецептором (R) обратимы.
2. Все рецепторы для данного L – эквивалентны и независимы (их насыщение не влияет на другие
рецепторы).
3. Эффект прямопорционален числу занятых рецепторов.
4. Лиганд существует в двух состояниях: свободном и связанном с рецептором.
R + L ↔ RL → эффект, где Kd – константа равновесия, Ke – внутренняя активность
Kd
E  E max
Ke
[C ]
[C ]  EC50
Общий вид зависимости концентрация-эффект в:
Нормальных координатах
Логнормальных координатах
В диапазоне EC16-EC84 формирующийся
эффект прямо пропорционален log дозы ЛС
Emax – максимальный эффект системы на фармакологическое действие.
EC50 (ED50) – 50% эффективная концентрация, вызывающий эффект, равный половине максимального
Параболическая зависимость концентрация – эффективность соответствует закону убывания отклика.
Ответ на малые дозы ЛС обычно возрастает прямо пропорционально дозе. Однако при увеличении
дозы прирост ответной реакции снижается и в конечном счете может быть достигнута доза, при которой не происходит дальнейшего увеличения ответа.
61. Понятия количественной фармакологии: эффект, эффективность, активность, агонист
(полный, частичный), антагонист (конкурентный, неконкурентный).
Эффект (ответ) – количественный выход реакции взаимодействия клетки, органа, системы или организма с фармакологическим агентом.
Эффективность – мера реакции по оси эффекта – величина отклика биологической системы на фармакологическое воздействие.
Активность – мера чувствительности к ЛС – оценивается по оси концентраций, характеризует аффинность – сродство лиганда к рецептору.
18
Агонист – лиганд, который связывается с рецептором и вызывает биологическую реакция, срабатывание физиологической системы. Полный агонист – максимальный отклик, частичный – вызывают
меньшую реакцию даже при оккупации всех рецепторов.
Антагонист - лиганды занимающие рецепторы или изменяющие их таким образом, что они утрачивают способность взаимодействовать с другими лигандами, но сами не вызывающие биологической
реакции (блокируют действие агонистов).
Конкурентные антагонисты - взаимодействуют с рецепторами обратимо и тем самым конкурируют с
агонистами. Увеличение концентрации агониста может полностью устранить эффект антагониста.
Неконкурентные антагонисты - необратимо изменяют сродство рецепторов к агонисту, связывание
происходит не с активным участком рецептора, увеличение концентрации агониста не устраняет
действие антагониста.
62. Понятие о видах антагонизма лекарственных средств: фармакологическом, физиологическом, химическом.
Фармакологический антагонизм – способность одного препарата ослаблять действие другого (холиномиметики и блокаторы холинорецепторов – пилокарпин и атропин).
Химический антагонизм – одно вещество препятствует действию другого путем соединения с ним и
последующей инактивации (протамин и гепарин).
Физиологический антагонизм – ЛС действуют на разные рецепторы, формирующиеся при этом эффекты противоположны (глюкокортикоиды увеличивают сахар в крови, инсулин – уменьшает, при
этом действуют и инсулин, и глюкокортикоиды действуют на разные рецепторы).
Использование ЛС как физиологического антагониста вызывает менее специфичный и контролируемый эффект по сравнению с эффектом фармакологического антагониста.
63. Антагонизм фармакологический: конкурентный, неконкурентный.
Определения см. в.61
64. Характер изменения активности и эффективности ЛС в зависимости от типов фармакологического антагонизма.
На фоне конкурентного антагониста эффективность остается прежней, активность уменьшается. На
фоне неконкурентных антагонистов активность остается прежней, эффективность снижается.
65. Понятие об аддитивности, синергизме и потенцировании при взаимодействии лекарственных средств.
Синергизм – однонаправленное действие нескольких ЛС, обеспечивающее более сильный фармакологический эффект, чем действие каждого ЛС в отдельности.
Аддитивность (суммация) – результат синергического взаимодействия ЛС, простое сложение эффектов каждого ЛС
Потенцирование – конечный фармакологический эффект комбинации ЛС превышает сумму эффектов каждого компонента.
66. Клиническое различие понятий активность и эффективность лекарственных средств.
определения см. в.61
Эффективность: 1=2, 2>3
Активность: 1>2, 3>2
В клинической деятельности важнее знать эффективность, а не активность.
19
67. Градуальная и альтернативная (квантовая) количественная оценка фармакологического
эффекта: сущность, клинические приложения.
1) градуальная – используется, когда эффект препарата можно выразить шкалой - выражает реакцию
индивидуума на увеличение доз данного лекарственного средства
а) используется для оценки индивидуальной чувствительности к препарату
б) используется для оценки активности препаратов (можно сравнить активность ЛС)
в) можно оценить максимальную эффективность препарата (ED50 – доза, которая вызывает половинный отклик эффекторной системы от максимально возможного)
2) квантовая - связывает дозировку лекарственного средства к частоте, с которой определяемая реакция будет встречаться в пределах совокупности. Используется:
а) оценка популяционной чувствительности к действию препаратов
б) когда эффект нельзя выразить в градуальной шкале, а только можно отметить, если (плюс) эффект
или нет (минус) эффект
в) основа для выбора средней терапевтической дозы
ED50 – доза, которая вызывает изучаемый эффект у 50% представителей популяции.
ЛД50 – доза, которая вызывает гибель 50% животных в эксперименте.
68. Меры количественной оценки активности и эффективности лекарств в экспериментальной
и клинической практике.
В клинической практике врач должен знать фармакалогическую активность и эффективность препарата. Эти показатели отражаются на градуальной кривой доза-эффект.
Активность оценивается по концентрации EC50- 50% эффективная концентрация, вызывающая эффект, равный половине максимального.
Эффективность 1=2, 1>3, 2>3
Активность 1>3>2
Для клиники наиболее важно знать эффективность.
Квантовую оценку см. в.67. Используется для получения информации о безопасности препарата по
терапевтическому индексу ТИ (ТИ=ЛД50/ЕД50). Чем он больше, тем препарат более безопасен.
69. Резорбтивное, системное и местное действие лекарственных средств.
Местное действие – действие вещества, возникающее на месте его приложения (анестетик – на слизистую оболочку)
Системное действие – действие ЛС при попадание его в системный кровоток на многие системы органов.
Резорбтивное действие – действие вещества, развивающееся после его всасывания, поступления в
общий кровоток, а затем в ткани. Зависит от путей введения ЛС и их способности проникать через
биологические барьеры.
Как при местном, так и резорбтивном действии лекарственные средства могут оказывать либо прямое, либо рефлекторное влияние.
а) прямое влияние - непосредственный контакт с органом-мишенью (адреналин на сердце).
б) рефлекторное – изменение функции органов или нервных центров, путем влияния на экстеро- и
интерорецепторы.
70. Изменение действия лекарств при повторном введении.
Кумуляция – увеличение эффекта вследствие накопления в организме фармакологического вещества.
а) материальная кумуляция - накопление действующего вещества в организме.
б) функциональная кумуляция – нарастающие изменения функции ЦНС, например, при алкоголизме.
20
Толерантность – постепенно развивающаяся устойчивость к фармакологическому действию лекарственных препаратов.
Тахифилаксия – быстро развивающаяся толерантность после одного-двух приемов лекарственного
вещества.
Лекарственная зависимость – непреодолимое стремление к приему вещества, вводимого ранее.
Выделяют психическую (кокаин) и физическую (морфин) лекарственную зависимости.
Идиосинкразия – необычная извращенная реакция на ЛС.
Гиперреактивность – повышение эффекта данной дозы по сравнению с эффектом, который наблюдается у большинства пациентов при данной дозе.
Гиперчувствительность – аллергическая или другая иммунологическая реакция на ЛС.
71. Зависимость действия лекарств от возраста, пола, индивидуальных особенностей организма. Значение суточных ритмов в действии лекарств.
а) от возраста: у детей чувствительность к ЛС связана с недостаточностью многих ферментов, функции почек, повышенной проницаемостью ГЭБ, недоразвитием ЦНС, повышенной чувствительностью к ЛС (например, более чувствительны к средствам, влиящим на ЦНС). В пожилом и старческом
возрасте замедлено всасывание ЛС, менее эффективно протекает метаболизм, понижена скорость
экскреции препаратов почками. В целом чувствительность к ЛС в старческом возрасте, как и у детей,
повышена.
б) от пола: исследовано недостаточно.
в) индивидуальных особенностей организма: различная чувствительность к препарату и метаболизируемость ЛС.
г) зависимость суточных ритмов: изменение действия ЛС на организм количественно и качественно
в зависимости от времени суток (максимальное действие при максимальной активности).
72. Вариабельность и изменчивость действия лекарств. Гипо- и гиперреактивность, толерантность и тахифилаксия, гиперчувствительность и идиосинкразия.
См. в.7073. Причины вариабельности действия лекарств и рациональная стратегия терапии.
Причины вариабельности действия ЛС:
1) изменение концентрации вещества в зоне рецептора – из-за различий в скорости всасывания, его
распределения, метаболизма, элиминации
2) вариации в концентрации эндогенного лиганда рецептора – пропранолол (β-адреноблокатор) замедляет ЧСС у людей с повышенным уровнем катехоламинов в крови, но не влияет на фоновую
ЧСС у спортсменов.
3) изменение плотности или функции рецепторов.
4) изменение компонентов реакции, расположенных дистальнее рецептора.
Рациональная стратегия терапии: назначение и дозировка ЛС с учетом вышеперечисленных причин
вариабельности действия ЛС.
74. Специфичность и селективность действия лекарств. Терапевтические, побочные и токсические эффекты лекарств, их природа с позиций концепции рецепторов.
Специфичность действия ЛС — способность ЛС вызывать специфический ответ.
Селективность действия ЛС — степень аффинности (сродства) к определенным рецепторам.
Терапевтическое действие — основной желательный фармакологический эффект, ожидаемый от
данного фармакологического препарата.
Побочные эффекты – те эффекты, которые возникают при применении веществ в терапевтических
дозах составляют спектр их фармакологического действия.
Токсические эффекты – нежелательные эффекты, проявляющиеся у данного ЛС при выходе из терапевтического диапазона.
Избирательность действия ЛС зависит от его дозы. Чем выше доза препарата, тем менее избирательным он становиться.
75. Оценка безопасности лекарств. Терапевтический индекс и стандартные границы безопасности.
См. в. 68.
Стандартная безопасная мера - определяется как TD1/ED99 (то есть, отношение дозы, которая производит токсическое действие e 1 % популяции к дозе, которая вызывает терапевтический эффект у
21
99 % совокупности). Этот фактор определяет вероятность 1% летальности. Надежный фактор безопасности полезен, если квантовые кривые доза-эффект не являются параллельными.
76. Тератогенное, эмбриотоксическое, фетотоксическое, мутагенное, канцерогенное действие
лекарств.
Тератогенное действие ЛС – токсическое действие на плод сроком с 20-и недель беременности, приводящее к рождению детей с различными аномалиями (талидомид).
Эмбриотоксическое действие ЛС – токсическое действие на эмбрион сроком до 6-8 недель беременности, приводящее к рождению детей с различными аномалиями.
Фетотоксическое действие ЛС – токсическое действие на плод с 6-8 по 20 неделю беременности,
приводящее к рождению детей с различными аномалиями.
Мутагенное действие ЛС – влияние на генетический аппарат с изменением генетического материала
(адреналин, цитостатики).
Канцерогенное действие ЛС – способность некоторых ЛС индуцировать канцерогенез.
77. Несовместимость лекарственных средств.
Фармацевтическая несовместимость может встретиться в процессе изготовления препарата или его
хранения, при смешивании в одном шприце, когда происходит взаимодействие компонентов смеси и
наступают такие изменения, в результате которых препарат становиться непригодным для практического использования. Фармакологическая активность препарата снижается, исчезает или появляются
новые токсические или неблагоприятные свойства. Фармацевтическая несовместимость может быть
связана с химическими, физическими или физико-химическими свойствами веществ (недостаточная
растворимость веществ в растворителе, коагуляция лекарственных форм, расслоение эмульсий и т.д).
78. Лекарственные формы.
Лекарственные формы – удобные для практического применения формы, придаваемые лекарственным средствам для получения необходимого лечебного или профилактического эффекта. Делятся в
зависимости от консистенции на:
а) жидкие (растворы, настойки, настои, отвары, экстракты, слизи, эмульсии, суспензии, микстуры,
линименты)
б) мягкие (мази, пасты, суппозитории, пластыри)
в) твердые (таблетки, драже, порошки)
79. Требования к инъекционным лекарственным формам.
Для инъекций используются следующие лекарственные формы: ампулы, флаконы.
Требования к инъекционным лекарственным формам:
1) стерильность
2) стойкость
3) апирогенность
4) не содержать механических примесей
5) быть в ряде случаев изотоничными
80. Государственная регламентация правил выписывания и отпуска лекарств: см. распечатку
кафедры.
81. Рецепт и его структура.
Рецепт - это письменное обращение врача к фармацевту с требованием отпустить лекарство в определенной форме и дозировке с указанием способа его применения
В рецепте различают следующие части:
1. Inscriptio - заглавие, надпись. Здесь пишется дата выдачи рецепта, фамилия, инициалы и возраст
больного, фамилия и инициалы врача.
2. Invocatio - обращение к фармацевту. Выражается словом “Recipe” (возьми) или сокращенным
обозначением (Rp.)
3. Designatio materiarum - обозначение или наименование лекарственных препаратов с указанием их
доз. В сложном рецепте перечисление лекарственных веществ делается в определенной последовательности. Первым указывается основное лекарственное вещество (basis). Затем пишут вспомогательные вещества (adjuvans). После этого указывают инградиенты, исправляющие вкус, запах, цвет
лекарства (corrigens). Последними пишутся вещества, которые придают лекарству определенную лекарственную форму (constituens).
22
4. Subscriptio - предписание (указание) фармацевту. Здесь указывается лекарственная форма, фармацевтические операции, необходимые для ее изготовления, количество отпускаемых доз лекарства.
5. Signatura - указание больному о том, как пользоваться лекарством.
6. Subscriptio medici - подпись врача, выписавшего рецепт, его личная печать.
Обращение врача к фармацевту, название лекарств, входящих в состав рецепта, название лекарственной формы и характер фармацевтических операций пишутся на латинском языке. Название лекарств, ботанические названия растений пишутся с заглавной буквы.
82-85. Изложены неплохо в Харкевиче. Влом переписывать.
86. Правила выписывания ядовитых, наркотических и сильнодействующих средств.
1. Наркотические ЛС выписываются на рецептурном бланке формы 2. Один бланк – одно лекарство.
Должны также быть: подпись главного врача ЛПУ, круглая печать ЛПУ.
2. Ядовитые (список А), сильнодействующие (список Б), обладающие анаболической активностью
выписываются на рецептурном бланке формы 1. Должны быть подпись и личная печать врача, печать печать ЛПУ.
87. Лекарственные средства, находящиеся под контролем: наркотические средства, анксиолитики, обладающие анаболической активностью и другие.
См. в. 86.
88. Лекарственные средства, запрещённые для выписывания в рецептах.
а) на ЛС, не зарегестрированные официально в РБ
б) по просьбе больных и их родственников без осмотра и установления диагноза
в) наркотические ЛС для инъекций, эфир наркозный, фторотил, фторотан, бария сульфат для рентгеноскопии
23