МЕДИЦИНСКОЕ ОБРАЗОВАНИЕ Кафедра госпитальной терапии и кардиологии им. М. С. Кушаковского А. М. Михайлов, С. В. Сердюков ПРАКТИКУМ ПО ГЕМАТОЛОГИИ Учебно-методическое пособие Санкт-Петербург Издательство СЗГМУ им. И. И. Мечникова 2017 УДК:616.15-07-08(07) ББК:54.11я7 М69 М69 Михайлов А. М., Сердюков С. В. Практикум по гематологии: учебно-методическое пособие. — СПб.: Изд-во СЗГМУ им. И. И. Мечникова, 2017. — 160 с. Авторы: Михайлов А. М. — канд. мед. наук, доцент кафедры госпитальной терапии и кардиологии им. М. С. Кушаковского СЗГМУ им. И. И. Мечникова; Сердюков С.В. — канд. мед. наук, доцент кафедры госпитальной терапии и кардиологии им. М. С. Кушаковского СЗГМУ им. И. И. Мечникова. Рецензент: Радченко В. Г. — д-р мед. наук, профессор, зав. кафедрой внутренних болезней и нефрологии СЗГМУ им. И. И. Мечникова. В учебно-методическом пособии рассматриваются вопросы диагностики и лечения основных гематологических заболеваний и синдромов. Подробно излагаются принципы дифференциальной диагностики в гематологии, представленные в виде алгоритмов. Для лучшего усвоения учебного материала пособие содержит проблемные вопросы, тестовые задания и ситуационные задачи, которые предназначены для самостоятельного контроля знаний. Учебно-методическое пособие предназначено для самостоятельной подготовки студентов 5–6 курсов, обучающихся по направлению подготовки 31.05.01 «Лечебное дело» (уровень специалитета), по дисциплине «Госпитальная терапия». Утверждено в качестве учебно-методического пособия Методическим советом ФГБОУ ВО СЗГМУ им. И. И. Мечникова Минздрава России, протокол № 2 от 3 июня 2016 г. © Михайлов А. М., Сердюков С. В., 2017 © Издательство СЗГМУ им. И. И. Мечникова, 2017 СОДЕРЖАНИЕ Список сокращений и условных обозначений ................................. 4 Актуальность ...................................................................................... 5 Формируемые компетенции .............................................................. 6 Тема 1. Апластические анемии и парциальные аплазии. Агранулоцитоз. Исследование мазков периферической крови при анемиях, острых и хронических лейкозах. Техника стернальной пункции. Исследование и трактовка миелограмм ...... 9 Тема 2. Дифференциальная диагностика при анемии. Алгоритм дифференциально-диагностического исследования и принципы терапии ........................................................................ 29 Тема 3. Хронический лимфолейкоз. Ходжкинские и неходжкинские лимфомы. Клинические особенности, классификации и диагностические критерии лимфопролиферативных заболеваний. Дифференциальная диагностика при увеличении лимфатических узлов ............................................ 65 Тема 4. Миелопролиферативные заболевания. Хронический миелолейкоз, идиопатический миелофиброз, истинная полицитемия и др. ............................................................................ 92 Тема 5. Множественная миелома. Парапротеинемические гемобластозы ................................................................................... 108 Тема 6. Геморрагические диатезы: коагулопатии, вазопатии, тромбоцитопатии и тромбоцитопении. Дифференциальная диагностика геморрагических диатезов ......................................... 135 Заключение ..................................................................................... 157 Литература ....................................................................................... 158 СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ АА — апластическая анемия АПТВ — активированное парциальное тромбиновое время БВ (МВ) — болезнь Вальденстрема (макроглобулинемия Вальденстрема) БТЦ — болезни тяжелых цепей ВКЛ — волосатоклеточный лейкоз ВОЗ — Всемирная организация здравоохранения ДВС — диссеминированное внутрисосудистое свертывание КСФ — колониестимулирующий фактор КМ — костный мозг МГНЗ — моноклональная гаммапатия неясного значения МДС — миелодиспластический синдром (гемопоэтическая дисплазия) ММ — множественная миелома ПГ — парапротеинемические гемобластозы ПНГ — пароксизмальная ночная гемоглобинурия ПТВ — протромбиновое время ПХТ — полихимиотерапия СЗП — свежезамороженная плазма СКВ — системная красная волчанка СРБ — С-реактивный белок ТВ — тромбиновое время ТГСК — трансплантация гемопоэтических стволовых клеток ТКМ — трансплантация костного мозга ХЛЛ — хронический лимфолейкоз ХМЛ — хронический миелолейкоз MCH — среднеклеточное содержание гемоглобина в одном эритроците (средняя концентрация гемоглобина в эритроците) MCV — среднеклеточный объем одного эритроцита (средний объем эритроцитов) АКТУАЛЬНОСТЬ В практике врача любой специальности могут встретиться больные с изменениями в анализе крови, что заставляет проводить дифференциальный диагноз как с гематологическими, так и с негематологическими заболеваниями. В настоящее время прогноз при многих заболеваниях системы крови значительно улучшился: современная терапия позволяет значительно продлевать срок жизни. Возрастает безопасность схем лечения, все шире применяются высокотехнологичные методы обследования и лечения больных. Данное методическое пособие по гематологии знакомит студентов с так называемыми хроническими заболеваниями крови: анемиями различного генеза, лимфопролиферативными заболеваниями, хроническим миелолейкозом на различных стадиях болезни, а также малоизвестными студентам идиопатическим миелофиброзом, полицитемией, эссенциальной тромбоцитемией. Цель: развитие у студентов клинического междисциплинарного мышления и освоение ими теоретических знаний, практических навыков и умений по диагностике, дифференциальной диагностике, профилактике и лечению заболеваний внутренних органов у больных с учетом всех особенностей их жизни, профессиональной деятельности и сопутствующей патологии для самостоятельной работы в медицинских учреждениях. Задачи: • ознакомление студентов со спецификой осуществления диагностической и лечебной помощи в стационаре и амбулаторнополиклиническом звене здравоохранения; • формирование у студентов представлений о принципах лечения, профилактики и реабилитации пациентов с заболеваниями внутренних органов, а также способности назначать и непосредственно осуществлять лечение пациентов с основными 6 • • • • • • • заболеваниями внутренних органов в госпитальных и амбулаторных условиях; обучение студентов выбору оптимальных схем этиотропного и патогенетического лечения пациентов с заболеваниями внутренних органов, определению критериев эффективности медикаментозных препаратов в различных клинических ситуациях и выявлению побочных эффектов их действия; изучение возможностей методов лабораторно-диагностического исследования больных при патологии внутренних органов; в освоении навыков оценки данных этих исследований и их применения для верификации клинического диагноза, дифференциально-диагностического поиска у больных со смешанной патологией, суждения об эффективности лекарственного лечения, формирования программ вторичной профилактики у конкретных больных; обучение проведению полного объема лечебных и профилактических мероприятий в соответствии со стандартами лечения больных с различными нозологическими формами внутренних болезней; формирование у студентов представления о значимости лечебных мероприятий, а также медицинской реабилитации в восстановлении физического, психологического и социального статусов пациентов; во вторичной профилактике заболеваний; предупреждении инвалидности; формирование у студентов умений по написанию истории болезни с формулировкой и обоснованием клинического диагноза, плана дифференциально-диагностического и фонового обследования, плана оказания экстренной и плановой медицинской помощи, а также в ознакомлении с реальной медицинской документацией; формирование навыков изучения научной литературы и официальных статистических обзоров; формирование навыков общения с больными с учетом принципов медицинской этики и деонтологии. ФОРМИРУЕМЫЕ КОМПЕТЕНЦИИ ПК-5 — готовность к сбору и анализу жалоб пациента, данных его анамнеза, результатов осмотра, лабораторных, инструментальных, па- 7 тологоанатомических и иных исследований в целях распознавания состояния или установления факта наличия или отсутствия заболевания. ПК-6 — способность к определению у пациента основных патологических состояний, симптомов, синдромов заболеваний, нозологических форм в соответствии с Международной статистической классификацией болезней и проблем, связанных со здоровьем, 10-го пересмотра. ПК-8 — способность к определению тактики ведения пациентов с различными нозологическими формами. ПК-10 — готовность к оказанию медицинской помощи при внезапных острых заболеваниях, состояниях, обострении хронических заболеваний, не сопровождающихся угрозой жизни пациента и не требующих экстренной медицинской помощи. Студент должен знать: 1) методологию сбора жалоб, данных анамнеза, исследования больного, анализа данных лабораторных, инструментальных, патологоанатомических и иных морфологических исследований при заболеваниях внутренних органов (ПК-5); 2) физиологию и патофизиологию процессов, лежащих в основе развития основных клинических симптомов и синдромов; методы доказательства их наличия; основные подходы для патогенетических воздействий на них методами лечения при заболеваниях внутренних органов (ПК-6); 3) тактику ведения пациентов с различными заболеваниями внутренних органов; программы терапевтического лечения при заболеваниях внутренних органов; алгоритм выбора лекарственных средств и немедикаментозных методов лечения в зависимости от диагноза и особенностей больного, показания и противопоказания к применению лекарственных средств (ПК-8); 4) алгоритм оказания медицинской помощи при внезапных острых заболеваниях, состояниях, обострении хронических заболеваний, не сопровождающихся угрозой жизни пациента и не требующих экстренной медицинской помощи, а также показания к плановой и экстренной госпитализации (ПК-10). Студент должен уметь: 1) анализировать данные опроса и физикального исследования больного в целях распознавания состояния или установления факта наличия или отсутствия заболевания; определять ведущий клиниче- 8 ский синдром заболевания; написать план обследования больного с патологией внутренних органов (ПК-5); 2) анализировать все клинические, лабораторные и инструментальные данные, полученные в ходе исследования больного с точки зрения патофизиологических процессов; сформулировать клинический диагноз в соответствии с Международной статистической классификацией болезней и проблем, связанных со здоровьем, 10-го пересмотра (ПК-6); 3) оценивать состояние больного, назначать адекватное лечение; прогнозировать течение заболевания; положительные и негативные эффекты применения лекарственных средств при лечении внутренних болезней (ПК-8); 4) проводить неотложные диагностические и лечебные мероприятия при острых заболеваниях или при неотложных состояниях на фоне хронических заболеваний внутренних органов (ПК-10). Студент должен владеть: 1) навыками проведения и интерпретации данных, полученных в результате опроса и физикального исследования больного, и данных лабораторных, инструментальных и других морфологических методов исследования для постановки диагноза и проведения дифференциальной диагностики; навыками оформления истории болезни стационарного больного (ПК-5); 2) навыками постановки клинического диагноза при патологических состояниях и распространенных заболеваниях внутренних органов в соответствии с Международной статистической классификацией болезней и проблем, связанных со здоровьем, 10-го пересмотра (ПК-6); 3) навыками назначения больным адекватного лечения в соответствии с выставленным диагнозом, навыками выбора медикаментозной и немедикаментозной терапии больным с наиболее распространенными заболеваниями внутренних органов (ПК-8); 4) навыками распознавания и постановки клинического диагноза при распространенных заболеваниях внутренних органов и распознавания неотложных и угрожающих жизни состояний, навыками проведения реанимационных мероприятий на симуляторе (ПК-10). Контингент учащихся: студенты 5–6 курсов по специальности «Лечебное дело». Продолжительность изучения тем на цикле гематологии: 6 занятий по 4 академических часа. Тема 1: АПЛАСТИЧЕСКИЕ АНЕМИИ И ПАРЦИАЛЬНЫЕ АПЛАЗИИ. АГРАНУЛОЦИТОЗ. ИССЛЕДОВАНИЕ МАЗКОВ ПЕРИФЕРИЧЕСКОЙ КРОВИ ПРИ АНЕМИЯХ, ОСТРЫХ И ХРОНИЧЕСКИХ ЛЕЙКОЗАХ. ТЕХНИКА СТЕРНАЛЬНОЙ ПУНКЦИИ. ИССЛЕДОВАНИЕ И ТРАКТОВКА МИЕЛОГРАММ Продолжительность занятия: 4 часа. Задания для самоподготовки: 1. Знать общепринятые теории кроветворения: • наличие полипотентной стволовой клетки, этапы (стадии) и направления ее дифференцировки. 2. Изучить изменения гемограммы при: • апластической анемии; • железодефицитной анемии; • мегалобластных анемиях (В12- и фолиеводефицитной); знать о наличии телец Жолли и колец Кебота. 3. Знать, что такое абсолютный лимфоцитоз при хроническом лимфолейкозе. 4. Изучить гемограмму при хроническом миелолейкозе (хроническая фаза). 5. Ознакомиться с понятием парциальных аплазий. Вопросы для самоподготовки: 1. Какие показатели представлены в гемограмме и величины их в норме? 2. Что такое гипохромия эритроцитов и когда она встречается? 3. Что такое мегалобластический тип кроветворения? Когда он определяется? 4. Что такое макроцитоз, как он влияет на цветовой показатель и отражением чего является? 10 5. Какие изменения гемограммы характерны для В12 (фолиево)дефицитной анемии? 6. Что такое абсолютный лимфоцитоз? Как его подсчитать? 7. Что такое базофильно-эозинофильная ассоциация? 8. Что такое лейкемический провал и где его определяют? Примеры контрольных вопросов: 1. Классификация апластических состояний. 2. Этиология апластической анемии. 3. Патогенетические варианты апластической анемии. 4. Клинические проявления апластической анемии: а) анемический синдром; б) геморрагический синдром; в) интоксикационный синдром, обусловленный вторичной инфекцией, возникшей на фоне гранулоцитопении и функциональной недостаточности гранулоцитов. 5. Лабораторная диагностика апластических состояний. 6. Дифференциальная диагностика с заболеваниями, имеющими сходную клиническую картину: а) острый лейкоз; б) В12- и фолиеводефицитные анемии; в) гемопоэтическая дисплазия (МДС); г) хронический миелофиброз; д) цирроз печени; е) синдром Фелти; ж) системная красная волчанка. 7. Лечение апластических анемий. 8. Прогноз апластической анемии. 9. Перечислить нормальные клетки гемограммы. 10. Что такое гипохромия эритроцитов и когда она встречается? 11. Что такое гиперхромия эритроцитов и когда она встречается? 12. Что такое мегалобластический тип кроветворения? 13. Когда определяется мегалобластический тип кроветворения? 14. Для какого заболевания типичен абсолютный лимфоцитоз? Как его подсчитать? 15. Что такое базофильно-эозинофильная ассоциация? Когда она встречается? 16. Что такое лейкемический обрыв? Где он определяется? При каких болезнях встречается? 17. Что обозначает термин «лейкемия»? 11 Основные положения темы ВВЕДЕНИЕ Знание нормы и патологических изменений периферической крови и миелограммы способствует пониманию апластической анемии, парциальных аплазий и агранулоцитоза, их своевременной и правильной диагностике. АПЛАСТИЧЕСКАЯ АНЕМИЯ Апластическая анемия (АА) — тяжелое заболевание системы крови, характеризующееся количественной недостаточностью гемопоэза. В основе развития АА лежит несколько патофизиологических компонентов (табл. 1): 1. Внутренний дефект стволовых кроветворных клеток. 2. Иммунная реакция на гемопоэтическую ткань. 3. Дефект поддерживающей функции микроокружения. 4. Наследственный генетический дефект. Таблица 1 Патогенетические особенности апластической анемии Иммунные Поражение гемопоэтических или стромальных стволовых клеток Т-лимфоцитами или антителами к стволовым клеткам: 1. Аутоиммунный механизм 2. Гаптеновый механизм Не иммунные 1. Внутренний дефект стволовых клеток 2. Патология клеток стромы 3. Патология клеток, вырабатывающих фактор гемопоэза Причиной развития заболевания могут быть различные факторы экзогенного и эндогенного происхождения: ионизирующая радиация, химические вещества (включая бензол, органические растворители, минеральные удобрения, инсектициды), лекарственные средства (цитостатические и сульфаниламидные препараты, левомицетин, противотуберкулезные средства, препараты золота и др.). Встречаются вирус-ассоциированные формы апластической анемии, в частности — постгепатитная апластическая анемия. В большинстве 12 случаев этиологический фактор остается неизвестным и заболевание расценивается как идиопатическая апластическая анемия. При опросе больной предъявляет жалобы на слабость, лихорадку, геморрагические проявления: кровоточивость десен, носа, обильные маточные кровотечения при месячных, частые простудные заболевания. Наиболее часты жалобы анемические и геморрагические. В анамнезе: обращается внимание на связь первых клинических симптомов с воздействием радиации, химических веществ, цитостатиков, перенесенным вирусным гепатитом, беременностью, приемом левомицетина, чаще причина не установлена. В анамнезе жизни: отмечаются рост и развитие в детском возрасте, наличие профессиональных вредностей. Наследственность: выясняется наличие врожденных костных аномалий, типичных для анемии Фанкони. Из перенесенных заболеваний: обращается внимание на склонность к вторичной инфекции, гингивиты, стоматиты, пневмонии, парапроктиты и сепсис, обусловленные нейтропенией. Лекарственный анамнез: отмечается прием левомицетина и цитостатиков, лучевая терапия. Объективное обследование: отмечается бледность кожи и слизистых, геморрагии, проявления локальной инфекции. Увеличение лимфатических узлов и селезенки отсутствует. Могут быть отеки из-за анемической дистрофии миокарда. Особенности плана обследования больного апластической анемией Определение колониеобразующей способности гемопоэтических клеток. Диагностические данные получают при изучении периферической крови, миелограммы и трепанобиоптата. Основным диагностическим критерием АА являются изменения в костном мозге, которые определяются только методом трепанобиопсии гребешков подвздошной кости с последующим гистологическим исследованием (в препарате обнаруживают замещение гемопоэтической ткани на жировую). Костный мозг (КМ) при АА гипоклеточный с отсутствием признаков лейкозной трансформации и диспластических изменений, характерных для миелодиспластического синдрома. 13 Диагноз апластической анемии следует считать достоверным при наличии обязательных 2 из трех следующих критериев по данным исследования периферической крови: 1) уровень гемоглобина ≤100 г/л; число лейкоцитов ≤3,5×109/л (или гранулоцитов ≤1,5×109/л); 2) число тромбоцитов ≤50×109/л; 3) при характерной картине костного мозга. Трепанобиопсия костного мозга с проведением гистологического исследования позволяет не только верифицировать диагноз апластической анемии и исключить вторичные аплазии, фиброз КМ, но и дает возможность оценить степень угнетения кроветворения. Для проведения дифференциальной диагностики (табл. 2, 3) апластической анемии с другими заболеваниями, получения материала для иммунологических, цитогенетических и других исследований большое значение имеет также пункция костного мозга (аспирационная биопсия КМ). Полученный аспират, содержащий гемопоэтические клетки, подвергают цитологическому исследованию (миелограмма). Диагностическими критериями при апластической анемии являются: гипоклеточный костный мозг с повышением объема жировой ткани; менее 20–30% «остаточных» гемопоэтических клеток в КМ при уменьшении количества всех гемопоэтических клеток, в меньшей степени — клеток лимфоидного ряда. В соответствии с международной классификацией принято выделять тяжелую и нетяжелую формы АА. Основной целью такой классификации было выделение группы больных, которым в первую очередь показана трансплантация костного мозга из-за риска ранней смерти. Несмотря на гетерогенность группы с определенными патогенетическими различиями (см. табл. 1), считается, что деструктивные иммунные механизмы играют важную роль при всех вариантах апластической анемии. Это служит основой для проведения иммуносупрессивной терапии при данной патологии (табл. 4). Парциальные аплазии + – Амегакариоцитарная пурпура – – +++ 2 1 – Нейтропения Анемия Парциальная красноклеточная аплазия Острый агранулоцитоз Тип аплазии +++ – – 3 Тромбоцитопения Н Н Н 4 Ретикулоциты – – Не определяется мегакариоцитарный росток – Отсутствие гранулоцитарного ростка От снижения нормобластов до отсутствия элементов эритропоэза 6 5 Картина костно- Лимфаденого мозга патия Признаки Клинические и лабораторные дифференциально-диагностические признаки апластических состояний – – – 7 Спленомегалия Таблица 2 14 Парциальные аплазии – – парциальная красноклеточная аплазия амегакариоцитарная пурпура – – – 9 Условные обозначения: +++ — очень характерно «–» — отсутствует Н — в рамках референтных значений (норма) – острый агранулоцитоз 8 Энцефало- Недоразвипатия тие скелета – – – 10 Дискератоз – – – 11 Гипотрихоз ресниц Признаки – – – 12 Слезотечение – – – 13 Эндокринные нарушения Плохой Плохой 14 Благоприятный особенно при иммунном механизме Прогноз Таблица 2 (окончание) 15 +++ +++ +++ +++ +++ ++ Острый лейкоз (лейкопенический вариант) Мегалобластные анемии Миелодисплазии Хронический миелофиброз Цирроз печени – Анемия Апластическая анемия Норма Диагноз Тромбоцитопения ++ ++ ++ ++ +++ +++ – Лейкопения +++ + ++ ++ +++ +++ – Лихорадка ± ± ± ± ++ + – Лимфаденопатия ± ± – – + – – Спленомегалия ++ +++ ± ± + ± – ++ +++ ± ± + ± – Гепатомегалия Таблица 3 Гиперклеточный костный мозг Фиброз костного мозга по трепанобиопсии Эритроцидная, двух- или трехростковая миелодисплазия в 10% клеток и более хотя бы в одном ростке Мегалобластный тип гемопоэза Увеличение количества бластов в костном мозге до 20% и более Увеличение жировой ткани до 90% и более 50% нормальной гемопоэтической ткани Картина костного мозга Дифференциальная диагностика апластической анемии с заболеваниями, имеющими сходную клиническую картину 16 ++ Системная красная волчанка Условные обозначения: +++ — очень характерно ++ — встречается часто + — встречается редко ± — встречается очень редко «–» — отсутствует ++ Ревматоидный артрит, синдром Фелти ++ ++ ++ +++ +++ ++ ++ ++ + +++ ± ± Нормальный костный мозг Нормальный костный мозг 17 18 Преднизолон Иммуносупресоры, антилимфоцитарный глобулин, АТGАМ циклоспорин А Колониестимулирующие факторы. Эритропоэтин +++ ++ + – + Патология клеток стромы +++ + + – ± Нарушение выработки регуляторов гемопоэза: КСФ, эритропоэтина, тромбопоэтинов ++ ++ – – ++ Иммунные нарушения гемопоэтических и стромальных клеток +++ – – ++ ± Симптоматическое лечение Андрогены Внутренний дефект стволовой клетки Патогенетический вариант АА Гемотрансфузии, дицинон, тромбовзвесь, антибиотики Миелотрансплантация Таблица 4 Методы лечения при различных патогенетических вариантах апластической анемии Условные сокращения: +++ — метод выбора (при наличии возможности) ++ — применяется часто + — применяется редко ± — применяется очень редко «–» — не используется АГРАНУЛОЦИТОЗ Агранулоцитоз — синдром, характеризующийся отсутствием или уменьшением количества гранулоцитов в периферической крови ниже 0,75×109/л (750 в 1 мкл). Число остальных видов лейкоцитов, как правило, также уменьшается. 19 В зависимости от патогенеза выделяют: 1) миелотоксический агранулоцитоз (при применении цитостатиков); 2) иммунный, который связан с образованием антител к экзогенным антигенам — гаптенам (гаптеновый, лекарственный) агранулоцитоз; 3) аутоиммунный (при коллагенозах, лимфомах, вирусных гепатитах). При иммунном гаптеновом механизме этиологическими факторами, вызывающими агранулоцитоз, могут быть лекарственные средства (стрептомицин, гентамицин, левомицетин и другие антибиотики, амидопирин, анальгин, бутадион, ПАСК, тубазид, аминазин, пипольфен, левамизол, антитиреоидные средства); бензин, бензол, толуол, алкоголь, чужеродный протеин и др. Первые клинические проявления — лихорадка, афтозный стоматит, ангина. Возникают язвенно-некротические поражения слизистой оболочки полости рта в виде изъязвлений, покрытых сероватым налетом, некротических бляшек и язв с грязно-серым налетом на миндалинах (агранулоцитарная ангина). Процесс распространяется на нёбные дужки, язычок, твердое нёбо, десны и может сопровождаться незначительным увеличением регионарных лимфатических узлов, чаще шейных и подчелюстных. Подобные изменения могут быть на слизистой оболочке желудочно-кишечного тракта, легких, печени, мочевого пузыря, половых органов. Тяжелыми осложнениями агранулоцитоза являются некротическая энтеропатия (чаще отмечается при миелотоксическом варианте), пневмония, токсический гепатит и др. Клинические проявления некротической энтеропатии нередко выражены слабо: отмечаются вздутие живота, несильные схваткообразные боли, жидкие или кашицеобразные испражнения, урчание в животе и плеск, перистальтика обычно сохранена, симптомы раздражения брюшины выражены нечетко. Прогрессирование процесса может привести к перфорации стенки кишки и перитониту, а также к септицемии грамотрицательной флорой и эндотоксическому шоку. Больные могут умереть от сепсиса, вызванного кишечной флорой. Пневмония отличается малосимптомностью. Токсический гепатит при агранулоцитозе встречается часто; он обусловлен некрозами в ткани печени. Диагноз устанавливают на основании анамнеза, клинической картины, данных лабораторных исследований крови и костного мозга. 20 В пунктате костного мозга при иммунном агранулоцитозе обычно отсутствуют клетки гранулоцитарного ростка; в трепанобиоптате клеточный состав сохраняется за счет клеток красного ряда, гиперплазии плазматических клеток, повышенного содержания мегакариоцитов. При миелотоксическом агранулоцитозе в пунктате костного мозга почти полностью исчезают как клетки гранулоцитарного ряда, так и эритробласты, мегакариоциты; сохраняются лишь лимфоидные, ретикулярные и плазматические клетки. Дифференциальную диагностику проводят с заболеваниями, которые могут сопровождаться уменьшением количества гранулоцитов (апластической анемией, миелодиспластическими синдромами, острым лейкозом и др.). Лечение агранулоцитоза Во всех случаях прежде всего следует попытаться выявить этиологический фактор, чтобы по возможности устранить его. Назначают антибиотики с Гр(+) и Г(–) активностью в больших дозах с целью профилактики сепсиса, вызванного кишечной флорой. Назначают щадящую диету; по показаниям — парентеральное питание. Для предотвращения эндогенного инфицирования рекомендуется обработка полости рта, кожи антисептиками. Внутримышечные инъекции не рекомендуются; лекарственные препараты вводят внутривенно через эластичный катетер или в виде ингаляций. При аутоиммунном агранулоцитозе производится угнетение аутоиммунной агрессии, больному показаны глюкокортикоиды в высоких дозах (60–100 мг/сут) до нормализации числа гранулоцитов в крови с последующей постепенной отменой гормонов. При гаптеновом агранулоцитозе введение глюкокортикоидов неэффективно. При лечении цитостатического агранулоцитоза средствами выбора являются препараты рекомбинантных гемопоэтических факторов роста: гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (Г-КСФ), гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор (ГМ-КСФ), интерлейкин-1 и интерлейкин-3. Ознакомление студентов с субстратной основой заболеваний крови проводится с применением материального обеспечения занятия: 1. Специальное освещение, микроскопы, иммерсионное масло, салфетки. 21 2. Набор микропрепаратов крови и костного мозга. 3. Игла Кассирского. 4. Ознакомление студентов с методикой проведения стернальной пункции проводится в процедурном кабинете. Студенты проводят ознакомление с микропрепаратами под руководством преподавателя. Устанавливаются нормальные препараты крови и костного мозга. Преподаватель обращает внимание на различие в клеточном составе ядросодержащих элементов крови и костного мозга. При изучении мазков крови при железодефицитных анемиях демонстрируется гипохромия эритроцитов, пойкило- и анизоцитоз. Обращается внимание на неизменность лейкоцитарной формулы. При мегалобластных анемиях демонстрируются гиперхромные макроциты, обращается внимание на тельца Жолли, кольца Кебота, наличие 2- и 3-ростковой цитопении, гиперсегментированность ядер нейтрофилов. Одновременно демонстрируется мегалобластический тип кроветворения в сравнении с нормальным костным мозгом. При наличии микропрепаратов желательна демонстрация микросфероцитоза эритроцитов. При демонстрации гемограмм при хроническом лимфолейкозе обращают внимание студентов на огромное количество лимфоцитов, а также дают сравнить количество лимфоцитов в нормальном костном мозге и при ХЛЛ. При оценке мазков крови при хроническом миелолейкозе демонстрируются базо- и эозинофилы и различные стадии созревания гранулоцитарного ростка. Обращается внимание на визуальное количество лейкоцитов по сравнению с нормой. В костном мозге при ХМЛ обращается внимание на увеличение гранулоцитарного ростка и наличие увеличенного содержания бластов. Рекомендуется представить для сравнения гемограммы в стационарной фазе, фазе акселерации и бластном кризе, где обращается внимание на увеличение процента бластов. Подчеркивается, что точная диагностика фазы ХМЛ основывается на миелограмме (при бластном кризе — более 20% бластов). При оценке гемограммы при острых лейкозах представляются варианты с лейкопенией или бластной лейкемией. Для сравнения демонстрируется гемограмма при остром лейкозе с резким бластозом 22 (более 20%). Желательно продемонстрировать нарушение созревания нейтрофильного ростка («обрыв»). СИТУАЦИОННЫЕ ЗАДАЧИ Задача 1 Больная 60 лет, заметила нарастающую слабость, шаткость походки, усиление приступов стенокардии. При осмотре — бледность кожи и слизистых. Печень, селезенка не увеличены. Систолический шум над всеми точками аускультации сердца. Анализ крови: гемоглобин — 60 г/л, эритроциты — 1,2×1012/л, Ц.П. — 1,3, лейкоциты — 1,8×109/л, сегментоядерные — 70% с гиперсегментированными ядрами, лимфоциты — 30%, тромбоциты — 90,0×109/л. Вопрос 1: Предполагаемый диагноз. Ответ: Мегалобластическая анемия, учитывая гиперсегментированность ядер с/я нейтрофилов. Возможна апластическая анемия или алейкемический вариант острого лейкоза. Вопрос 2: Как назвать изменения в гемограмме? Ответ: 3-ростковая цитопения (панцитопения). Вопрос 3: Нужны ли дополнительные исследования? Какие? Ответ: Необходимо дополнительное исследование: требуется выполнить стернальную пункцию (аспирационную биопсию костного мозга) с целью получения материала для цитологического исследования костного мозга. Вопрос 4: В стернальном пунктате обнаружен мегалобластический тип эритропоэза. Диагноз? Ответ: Мегалобластная анемия, типа В12 (фолиево)-дефицитной. Задача 2 Больной 20 лет, обратился по поводу болей в горле и температуры 39°. Болен 10 дней. Заболел остро: одновременно появились кашель, ринит, фебрильная лихорадка. Самостоятельно принимал сульфаниламиды, антибиотики, жаропонижающие. Температура снизилась через 7 дней, но затем вновь поднялась; появилась сильная боль в горле. При осмотре — миндалины увеличены. Без гноя, но с некротическими элементами. Подчелюстные лимфатические узлы резко увеличены, болезненные. В анализе крови: Нв — 130 г/л, 23 тромбоциты — 340×109/л, лейкоциты — 2,8×109/л, в лейкоцитарной формуле: лимфоциты — 90%, нейтрофилы с/я — 10%. Вопрос 1: Диагноз? Ответ: Иммунный агранулоцитоз, некротическая ангина. Вопрос 2: Почему результаты анализа крови расцениваются как агранулоцитоз? Ответ: Абсолютное количество нейтрофилов составляет 0,28×109/л (от общего количества лейкоцитов — 2,8×109/л нейтрофилы составляют 10%). Иногда то же самое значение указывают в расчете не на литр, а на микролитр: нейтрофилы 280 в мкл. Агранулоцитоз диагностируется при количестве нейтрофилов менее 0,75×109/л (750 в мкл). Вопрос 3: Наиболее вероятная причина развития данного состояния? Ответ: Прием антибиотиков и сульфаниламидов. Вопрос 4: Принципы терапии данного больного? Ответ: Таблетки Преднизолон 60 мг в сутки для подавления иммунной реакции, антибиотики широкого спектра в/в (цефалоспорины III–IV поколения), полоскание горла антисептиками. Необходимо рассмотреть вопрос о применении в схеме терапии гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (Г-КСФ) либо гранулоцитарномакрофагального колониестимулирующего фактора (ГМ-КСФ). Задача 3 Больная 86 лет, получала повторный курс R-FC терапии (анти В-клеточный препарат ритуксимаб + цитостатики флударабин и циклофосфан) по поводу хронического лимфолейкоза. Через 5 дней повысились температура до 39°, появились боли в горле. При осмотре: нёбные миндалины увеличены, с некрозами, без гноя. В анализе крови: Нв — 90 г/л, лейкоциты —12×109/л, лимфоциты — 98%, нейтрофилы — 2%, тромбоциты— 20×109/л. Вопрос 1: Как расценить состояние больной? Ответ: Хронический лимфолейкоз с развитием цитостатической депрессии костно-мозгового кроветворения и агранулоцитозом. Вопрос 2: Какое лечение должно быть назначено больной? Ответ: Гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (Нейпоген, Филграстим и пр.) п/к по 64 ед. до уровня нейтрофилов 4×109/л. Два антибиотика широкого спектра (цефалоспорины 24 и ванкомицин в/в); трансфузии тромбовзвеси до уровня тромбоцитов 30×109/л и более. Обработка горла антисептиками. Вопрос 3: Возможно ли продолжение химиотерапии, и при каком условии? Ответ: При нормализации абсолютного содержания нейтрофилов не менее 4×109/л и тромбоцитов не менее 50×109/л. Вопрос 4: Возможны ли подобные изменения в крови при хроническом лимфолейкозе без химиотерапии и почему? Ответ: Да, возможны, за счет подавления костномозгового кроветворения опухолевым процессом. Задача 4 Молодой мужчина обратился по поводу прогрессирующей слабости и носовых кровотечений. Объективно: кожа бледная с синяками. Лимфатические узлы, селезенка, печень не увеличены. В анализе крови: Нв — 70 г/л, МСН — 33, МСV — 96, лейкоциты — 2,0×109/л, лимфоциты – 80%, нейтрофилов — 20%, тромбоциты — 20×109/л, ретикулоциты — 0. Вопрос 1: Как расценить данное состояние? Ответ: Панцитопения. Вопрос 2: Можно ли предполагать, что причиной панцитопении в данном случае является миело- или лимфопролиферативное заболевание? Ответ: Нет, так как отсутствует увеличение печени, селезенки, лимфатических узлов. Вопрос 3: Укажите наиболее вероятную причину панцитопении. Ответ: Апластическая анемия. Вопрос 4: Какое диагностическое исследование потребуется для верификации диагноза? Ответ: Трепанобиопсия. Задача 5 Пожилой мужчина обратился по поводу нарастающей слабости, участившихся ангинозных болей при ходьбе. Выявлены изменения в клиническом анализе крови: Нв — 60 г/л, эритроциты — 2,0×1012/л, МСН — 40, МСV — 100, лейкоциты — 2,8×109/л, лимфоциты — 60%, нейтрофилы — 40%, тромбоциты — 120×109/л. В миелограмме — мегалобластический тип кроветворения (мегалобласты — 20%). 25 Вопрос 1: Какое заболевание следует предполагать у больного? Ответ: Мегалобластную анемию (В12- или фолиеводефицитная). Вопрос 2: Можно ли отличить В12-дефицитную анемию от фолиеводефицитной по миелограмме? Ответ: Нет, морфологическая картина костного мозга при этих двух заболеваниях одинакова. Вопрос 3: С каким заболеванием нужно дифференцировать морфологическую картину костного мозга при неэффективности терапии витамином В12 и фолиевой кислотой? Ответ: С острым эритробластным лейкозом (в классификации — М6 вариант). Вопрос 4: В тех случаях, когда у больного при обследовании выявляется мегалобластический тип кроветворения, какие данные являются самыми информативными при установлении возможных причин этого состояния? Ответ: Анамнез, эффективность терапии витамином В12 и фолиевой кислотой и их уровень в крови до начала лечения. КОНТРОЛЬНЫЕ ВОПРОСЫ ПО ТЕМЕ Вопрос 1. Какой болезни свойственен абсолютный лимфоцитоз? Ответ: Хроническому лимфолейкозу. Вопрос 2. При каком заболевании лейкоцитоз обусловлен выходом недифференцированных бластов в кровь? Ответ: При острых лейкозах. Вопрос 3. Для какой болезни типичен лейкоцитоз за счет всех элементов гранулоцитарного ростка? Ответ: Для хронического миелолейкоза. Вопрос 4. О чем говорит увеличение бластов в крови у больных хроническим миелолейкозом? Ответ: О развитии стадии акселерации или бластном кризе. Вопрос 5. Как установить бластный криз при ХМЛ? Ответ: В миелограмме бластов более 20%. Вопрос 6. Когда встречается эозинофильно-базофильная ассоциация? Ответ: При хроническом миелолейкозе. Вопрос 7. Какие изменения в гемограмме типичны при апластической анемии? Ответ: 3-ростковая панцитопения. 26 ТЕСТОВЫЕ ЗАДАНИЯ Выберите один правильный ответ. 1. Укажите признак, характерный для апластической анемии: А. Снижение кроветворения в костном мозге Б. Повышение уровня сывороточного железа В. Мегалоцитарный тип кроветворения Г. Увеличение количества бластных клеток в костном мозге 2. Апластическая анемия характеризуется: А. Снижением только количества эритроцитов Б. Панцитопенией В. Снижением содержания гемоглобина при нормальном количестве эритроцитов Г. Снижением количества эритроцитов и выраженным ретикулоцитозом 3. В программу лечения агранулоцитоза токсического генеза входят: А. Преднизолон, переливание лейковзвеси Б. Антибиотики, колониестимулирующий фактор В. Преднизолон, колониестимулирующий фактор Г. Антибиотики, преднизолон 4. К апластическим анемиям относится: А. Болезнь Вакеза Б. Болезнь Маркиафавы–Микели В. Болезнь Рандю–Ослера Г. Болезнь Фанкони 5. Апластическая анемия характеризуется поражением ростка кроветворения: А. Эритроидного Б. Миелоцитарного В. Мегакариоцитарного Г. Всех ростков 6. Клиническая картина апластических анемий включает синдромы: А. Общеанемический, сидеропенический Б. Общеанемический, фуникулярный миелоз 27 В. Общеанемический, желтуха, гепатоспленомегалия Г. Общеанемический, геморрагический, интеркуррентные инфекции 7. Наиболее эффективным методом лечения апластической анемии является: А. Цитостатическая терапия Б. Переливание крови В. Трансплантация костного мозга Г. Спленэктомия 8. Апластическая анемия относится к группе анемий: А. Постгеморрагических Б. С нарушением кровообразования В. С повышенным кроверазрушением Г. Ни к одной из перечисленных групп 9. Все перечисленное является верным для апластической анемии, за исключением: А. Снижения уровня гемоглобина Б. Снижения количества эритроцитов В. Снижения количества тромбоцитов Г. Повышения количества лейкоцитов 10. Степень тяжести течения апластической анемии определяется следующими показателями, за исключением: А. Количества ретикулоцитов Б. Количества миелоцитов В. Количества лейкоцитов Г. Количества эритроцитов 11. При апластической анемии является верным следующее заключение: «Миелограмма при апластической анемии — А. Пунктат беден клеточными элементами Б. Пунктат богат клеточными элементами В. В пунктате определяются признаки клонального гемопоэза Г. Пунктат богат бластными элементами 28 12. Панцитопения характерна для: А. Парциальной аплазии Б. Апластической анемии В. Лимфолейкоза Г. Болезни Вакеза 13. Лекарственный препарат, применение которого может привести к тромбоцитопении: А. Гепарин Б. Цианокобаламин В. Доксициклин Г. Эссенциале-форте 14. Признаки лекарственно-индуцированной панцитопении все, кроме: А. Временной связи с приемом лекарственных препаратов Б. Угнетения всех ростков кроветворения В. Наличия бластных клеток в мазке крови Г. Отсутствия других причин панцитопении ЭТАЛОНЫ ОТВЕТОВ 1—А 2—Б 3—В 4—Г 5—Г 6—Г 7—В 8—Б 9—Г 10 — А 11 — А 12 — Б 13 — А 14 — В Тема 2: ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА ПРИ АНЕМИИ. АЛГОРИТМ ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНОДИАГНОСТИЧЕСКОГО ИССЛЕДОВАНИЯ И ПРИНЦИПЫ ТЕРАПИИ Продолжительность занятия: 4 часа. Задание для самоподготовки: • Изучить отдельные виды анемий: железо-, В12- и фолиеводефицитные, апластические и гемолитические. Вопросы для самоподготовки: 1. Обмен железа. Общие сведения о физиологической роли, содержании и распределении железа в организме (гемоглобин, депо, мышцы, ферменты, сыворотка крови, лабильный пул). Потери железа из организма. Потребности в железе. Всасывание железа, механизмы, регуляция, количество. Транспорт железа. Показатели нормального содержания железа в организме (гемоглобин, железо и ферритин в сыворотке, процент сидеробластов в костномозговом пунктате). 2. Причины дефицита железа. 3. Классификация железодефицитных анемий. 4. Патогенез развития дефицита железа, доклиническая стадия, сидеропенический синдром, анемический синдром. 5. Лабораторная диагностика дефицита железа. 6. Дифференциальная диагностика гипохромных анемий: талассемии, нарушение синтеза порфиринов (врожденные и приобретенные формы). 7. Лечение железодефицитных анемий. Применение пероральных препаратов, оценка эффективности терапии, длительность лечения, поддерживающая терапия, диспансеризация. Показания к парентеральному введению железа, виды препаратов, противопоказания. 30 8. Определение анемий, связанных с нарушением синтеза ДНК и РНК (мегалобластные анемии). 9. Причины мегалобластных анемий. 10. Роль витамина В12 в кроветворении (образование тетрогидрофолиевой кислоты и тимидина) и в обмене янтарной кислоты. 11. Обмен витамина В12: содержание в пище, всасывание, транспорт, запасы, норма поступления и суточные потери. 12. Причины дефицита витамина В12. 13. Патогенез нарушений, возникающих при недостатке витамина В12. 14. Клинические проявления В12-дефицитной анемии, лабораторная диагностика, дифференциальная диагностика. 15. Роль фолиевой кислоты в гемопоэзе, содержание ее в пище, место всасывания, причины дефицита в организме. 16. Особенности клинической картины, диагностики, дифференциальной диагностики и лечения фолиеводефицитной анемии. 17. Общие признаки гемолиза: а) изменение морфологии эритроцитов; б) укорочение длительности жизни эритроцитов; в) компенсаторная активность костного мозга; г) изменение пигментного метаболизма при внутрисосудистом и внесосудистом гемолизе. 18. Классификация гемолитических анемий. 19. Наследственная микросфероцитарная гемолитическая анемия. 20. Наследственная гемолитическая анемия, связанная с дефицитом активности фермента глюкозо-6-фосфат дегидрогеназы. 21. Наследственные гемолитические анемии, связанные с нарушением структуры или синтеза гемоглобина (талассемии, серповидноклеточная анемия). 22. Гемолитическая анемия, связанная с изменением структуры мембраны, обусловленным соматической мутацией (пароксизмальная ночная гемоглобинурия — ПНГ). 23. Патогенез иммунных гемолитических анемий. 24. Серологическая диагностика аутоиммунных гемолитических анемий. 25. Клинические особенности различных серологических вариантов гемолитических анемий: а) с неполными тепловыми аглютининами; б) с тепловыми гемолизинами; в) с холодовыми аглютининами. 31 26. Симптоматическая гемолитическая анемия при хроническом лимфолейкозе, остром лимфобластном лейкозе, системной красной волчанке, при приеме лекарств. 27. Дифференциальная диагностика гемолитических анемий с В12 (фолиево)-дефицитной анемией и с состояниями, сопровождающимися нарушениями пигментного обмена (гипербилирубинемия Жильбера, хронические гепатиты). 28. Принципы лечения и особенности тактики ведения больных различными видами гемолитической анемии. 29. Классификация апластических состояний. 30. Этиология апластической анемии. 31. Патогенетические варианты апластической анемии. 32. Клинические проявления апластической анемии: а) анемический синдром; б) геморрагический синдром; в) интоксикационный синдром, обусловленный вторичной инфекцией, возникшей на фоне гранулоцитопении и функциональной недостаточности гранулоцитов. 33. Лабораторная диагностика. 34. Дифференциальная диагностика с заболеваниями, имеющими сходную клиническую картину: а) острый лейкоз; б) В12- и фолиеводефицитные анемии; в) гемопоэтическая дисплазия (МДС); г) хронический миелофиброз; д) цирроз печени; е) синдром Фелти; ж) системная красная волчанка. 35. Лечение апластических анемий. 36. Прогноз апластической анемии. Основные положения темы ВВЕДЕНИЕ Анемия встречается в любых клинических отделениях как результат основной болезни терапевтического или хирургического профиля или как сопутствующая отягощающая патология. 32 Анемия — состояние, характеризующееся уменьшением количества эритроцитов и (или) снижением содержания гемоглобина в единице объема крови. В соответствии с критериями, принятыми ВОЗ, диагноз анемии устанавливается при снижении гемоглобина до 110 г/л и ниже. Для облегчения диагностического поиска выделяют 6 основных групп анемий (табл. 1). Таблица 1 Этиопатогенетическая классификация анемий (А. И. Воробьев) № Группы анемий Этиология Патогенез 1. Острая постгеморрагическая Массивная острая кровопотеря Уменьшение объема циркулирующих эритроцитов 2. Хроническая железодефицитная Умеренные хронические кровопотери. Нарушение поступления железа Недостаток железа для синтеза гемоглобина 3. Анемии, связанные с нарушением синтеза или утилизацией порфиринов Врожденная, приобретенная — свинцовая интоксикация 4. Мегалобластная анемия Дефицит витамина В12 и фолиевой кислоты Нарушение активности ферментов, участвующих в синтезе порфиринов и гемоглобина Нарушение синтеза ДНК и РНК 5. Гемолитические анемии Врожденные, приобретенные 6. Анемии, вызванные нарушением пролиферации костномозговых клеток Повышенное разрушение эритроцитов Апластические состо- Снижение продукции яния, вследствие ток- эритроцитов сических, иммунных влияний, лейкозов Анемии могут впервые диагностироваться как по клиническим проявлениям, так и по «случайному» анализу крови, например: при профилактическом исследовании. При обнаружении у больного анемии задачей врача является уточнение этиологии и патогенетического варианта анемии, которые определяют выбор адекватной терапии. 33 Составляя план обследования больного с анемией, студент должен исходить из следующих положений: 1. Хроническая постгеморрагическая анемия является самым массовым заболеванием человека. Поэтому каждого больного следует подробно расспросить о наличии кровопотерь. При остром развитии анемии и массивной кровопотере можно сразу диагностировать острую постгеморрагическую анемию, а лабораторные исследования только подтверждают диагноз. Если же кровопотери невелики, то больной может вспомнить о них лишь при активном опросе о носовых, геморроидальных, генитальных и других кровотечениях. Наконец, кровопотери могут быть скрытые, чаще из желудочно-кишечного тракта, их источники могут быть выявлены после тщательного исследования пищеварительного тракта. 2. Частой причиной развития анемий являются опухоли различной локализации. Патогенез их различен и соответственно могут быть железодефицитные, мегалобластные и апластические анемии. Поэтому больному с малокровием необходимо исключать новообразование и особенно его желудочно-кишечную локализацию. 3. У ряда больных анамнестические данные о сочетании анемии с желтухой, желчно-каменной болезнью, неблагоприятной по анемии наследственностью, или обнаружение увеличенной селезенки, желтушности кожи и слизистых, увеличении непрямого билирубина и ретикулоцитов в крови заставляют думать о гемолитическом характере процесса и обосновывают специальные исследования для подтверждения гемолиза и выяснения его причины. 4. В некоторых случаях обращает на себя внимание системность поражения: сочетание малокровия с признаками геморрагического диатеза, вторичной инфекции и увеличения лимфатических узлов, печени и селезенки. Тогда стернальная пункция и трепанобиопсия решают вопрос об аплазии кроветворения или лейкемическом процессе. В трудных случаях при неизвестной этиологии анемии, рефрактерной к проводимой терапии, могут помочь длительные наблюдения за больными и более сложные методы исследования: цитогенетические исследования, культивирование гемопоэтических клеток, изучение обмена порфиринов. Общий план обследования больного с анемией: 1. Клинический анализ крови с подсчетом количества ретикулоцитов и тромбоцитов, определение MCH, MCV. 34 2. Биохимический анализ крови на билирубины, железо, ферритин, содержание витамина В12 и фолиевой кислоты. 3. Исследования желудочно-кишечного тракта (фиброгастродуоденоскопия, фиброколоноскопия, кал на яйца глистов, рентгенологическое исследование желудка и кишечника), ультразвуковые исследования внутренних органов, компьютерная томография. 4. Осмотр гинеколога. Ультразвуковое исследование органов малого таза. 5. При наличии показаний — стернальная пункция, трепанобиопсия гребешков подвздошной кости, определение количества сидеробластов в костном мозге. 6. При выявлении признаков гемолиза — дополнительно определяют диаметр эритроцитов, их форму, осмотическую стойкость, реакцию Кумбса, гаптоглобин в крови, гемосидерин в моче. 7. Определение содержания витамина В12 и фолиевой кислоты в крови. При дифференцировании различных форм анемий важную информацию дает оценка клинического анализа крови. Об анемии свидетельствует снижение гемоглобина до 110 г/л и ниже. Обычно снижается и количество эритроцитов. Только при хронической железодефицитной анемии содержание эритроцитов может оставаться нормальным и быть даже выше нормы. Анизоцитоз, пойкилоцитоз и полихромазия эритроцитов, характерные для любых хронических анемий, отсутствуют при остром процессе. При низких цветном показателе, MCH, MCV и гипохромии эритроцитов далее дифференциальная диагностика проводится между железодефицитной анемией, талассемией, свинцовой интоксикацией. Цветной показатель больше 1,0, повышение MCH, MCV и гиперхромия эритроцитов заставляют думать о мегалобластной анемии. Оценка цветного показателя, близкого к 1, мало измененных MCH, MCV трудна, так как в определенной ситуации они могут быть при любой анемии: как при умеренно выраженной железодефицитной, так и при В12-дефицитной анемии. Обнаружение микроцитоза требует исключения наследственно обусловленной гемолитической анемии, а макроцитоз, кроме мегалобластных анемий, может быть при апластической анемии, лейкозах, опухолях и других состояниях. Ретикулоцитоз более 1% отражает реакцию костного мозга на острую кровопотерю, гемолиз или на адекватную терапию. 35 Изменения количества лейкоцитов, тромбоцитов и лейкоцитарной формулы могут иметь значение в конкретном дифференциальном диагнозе. ЖЕЛЕЗОДЕФИЦИТНЫЕ АНЕМИИ Особенности обследования больного с железодефицитной анемией 1. Жалобы. Выявить жалобы, связанные с сидеропеническим синдромом и анемией. 2. Анамнез заболевания. Обратить внимание на: – возраст, в котором впервые появился дефицит железа или анемия, что позволяет предположить причину заболевания; – быстрое прогрессирование анемии, частоту ее рецидивов; – эффективность лечения препаратами железа в прошлом; – повод для последнего ухудшения (операции, беременность, роды). 3. Анамнез жизни: – место рождения, жительства; – период новорожденности: доношенность, вскармливание; – период полового созревания, наличие анемии в этот период; – характер питания. 4. Перенесенные заболевания: – наличие кровопотерь: носовых, желудочных, геморроидальных, маточных и др.; – донорство; – хронические инфекции; – глистные инвазии; – все заболевания желудочно-кишечного тракта. 5. Гинекологический анамнез: – характеристика месячных; – количество беременностей; – количество абортов, кровопотеря при них; – лактация; – наличие анемии во время беременности. 6. Объективно: • выявить признаки тканевого сидеропенического синдрома: – сухость кожи, ломкость волос, исчерченность, снижение блеска и слоистость ногтей; – сглаженность сосочков языка; – снижение мышечной силы; 36 • выявить признаки анемии: – бледность кожи и слизистых оболочек; – тахикардия; – систолический шум функционального характера над всей поверхностью сердца. 7. План обследования: пункты с 1-го по 6-й общего плана. При обсуждении больного с железодефицитной анемией необходимо остановиться на клинико-лабораторном подтверждении диагноза. Обсудить этиологию дефицита железа (табл. 2). Таблица 2 Классификация и причины железодефицитных анемий № Группа Причины 1. Хронические постгеморрагические железодефицитные анемии 2. Железодефицитные анемии, связанные с нарушениями поступления железа: а) дефицит железа в 1. Искусственное вскармливание. пище 2. Малобелковая диета. 3. 1. Увеличение менструальных кровопотерь. 2. Беременность, роды. 3. Кровотечения из желудочно-кишечного тракта (опухоли, геморрой, диафрагмальная грыжа, эрозивный гастрит, язвенный колит, анкилостомоз и др.). 4. Носовые кровотечения и кровохарканье. 5. Донорство. 6. Кровоизлияния в замкнутые полости с нарушением реутилизации железа. 7. Гемоглобинурия и гемосидеринурия (гемолизиновая форма аутоиммунной анемии) б) нарушение всасывания железа 1. Энтериты. 2. Обширные резекции тонкого кишечника Железодефицитные анемии, связанные с повышенным потреблением железа Период бурного роста 37 Окончание табл. 2 № Группа Причины 4. Железодефицитные анемии, обусловленные недостаточным исходным уровнем железа 1. Недоношенные дети. 2. Врожденный дефицит железа 5. Железодефицитные анемии, связанные с нарушением транспорта железа 1. Врожденная атрансферринемия — редко. 2. Наличие антител к трансферрину — редко. 3. Снижение трансферрина при массивной протеинурии и болезнях печени Обязательный этап — проведение дифференциальной диагностики с гипохромными анемиями другой этиологии (табл. 3). Следующим шагом является исключение новообразования и выбор рационального способа лечения (табл. 4). Классификация препаратов железа 1. По используемому виду железа: – ионные, хорошо всасываемые препараты закисного железа, например, Сорбифер, дают диспепсические явления, что ограничивает их использование и может потребовать перевода на парентеральные препараты; суточная доза 200–300 мг железа; – неионные: Мальтофер, применяется в дозе 5 мг/кг веса, 1–2 мес, Тотема. 2. По способу введения: – энтеральные: Сорбифер, Тардиферон, Фенюльс; – парентеральные — используются при тяжелых сидеропенических состояниях или нарушениях всасывания железа из кишечника. Осложнения: вызывают тяжелые аллергические реакции и вторичный гемохроматоз при передозировке. Методика использования: первоначально вводят 50% дозы. Для профилактики флебитов после введения препарата в/в вводят 5 мл изотонического раствора натрия хлорида. Дают очень быстрый лечебный эффект из-за усиления синтеза железосодержащих ферментов, вызывают ретикулоцитоз на 5– 10-й день терапии — ретикулоцитарный криз. Железодефицитная анемия Ретикулоциты Базофильная пунктация эритроцитов Негемоглобиновое железо сыворотки Железосвязывающая емкость сыворотки 6.2 Ферритин сыворотки Свободный билирубин Эритроидный росток костного мозга 6.5 6.6. 6.7. 6.4 Норма Норма Снижено Повышено Снижено Нет Норма Особенности лабораторных исследований 6.3. Полиневриты Профессиональные и бытовые отравления свинцом Землисто-бледные, свинцовая кайма на деснах – Свинцовая интоксикация Раздражен Норма Повышено Норма Повышено Есть Повышены Атрофический га- Коликообразные боли в стрит животе 6. Поражение желудочнокишечного тракта Хроническая кровопотеря Особенности клиники: кожа, Бледные слизистые Тканевой сидеропенический + синдром Поражение нервной системы – Особенности анамнеза Признак 6.1 5. 4. 3. 2. 1. № Дифференциальная диагностика гипохромных анемий Раздражен Повышено Повышено Норма Повышено Есть Повышены Желчнокаменная болезнь – – Семейный характер болезни Лимонно-желтые Талассемии Таблица 3 38 6.9. Признак Особенности анамнеза Особенности клиники Железо сыворотки Ферритин крови Костный мозг Лечение № 1. 2. 3. 4. 5. 6. Норма Норма Снижены Эффект препаратов железа Норма Низкий (норма 150–10 пг/мл) Низкое Сидеропенический синдром Хронические кровопотери Железодефицитная анемия 6.10. Соотношение фракций гемоглобина Сидеробласты Аминолевулиновая кислота 6.8. Норма или повышены Порфирии: фотохимическая реакция мочи на свет, солнечные ожоги, болевые полинейропатии (боли в животе), гепатомегалия Сидероахрестические анемии: порфирии и миелодисплазия РАКС: рефрактерная анемия с кольцевидными сидеробластами Таблица 3 (окончание) Изменены в зависимости от формы Норма Лечение основного заболевания Норма Высокий Низкое Эффект только от компенсирующих гемотрансфузий и специальной гематологической терапии Сидеробластов более 15% Высокий Высокое Порфирия: повышение аминолевуХронический остеолиновой кислоты миелит, абсцесс, бронхоэктазы, ревматоидный артрит Хронические воспалительные гнойные и иммунные заболевания, опухоли Анемии хронических заболеваний Норма Повышена Норма или повышены 39 40 Таблица 4 Тактика ведения больных с железодефицитными анемиями № Этап I Лечение 1. Этиологическое Мероприятия 1. Ликвидация источника кровотечения. 2. Диета, богатая мясом 2. Патогенетическое. Препараты железа: а) внутрь До нормализации гемоглобина — 6 нед, и далее 4–6 мес до восстановления запасов железа. б) парэнтерально Суммарно 1000–1800 мг железа, в зависимости от степени его дефицита II Диспансеризация 1. Наблюдение гематолога. 2. Анализ крови 2 раза в год III Профилактика Ежемесячно недельные курсы лечения препаратами железа, если не ликвидирован источник кровотечения 3. По химическому составу препарата: – состоящие только из железа (Мальтофер, Ферроградумед); – содержащие лекарственные добавки (витамин С, фолиевую кислоту). При обсуждении этиологии железодефицитных анемий необходимо запомнить, что основную причину их составляют кровопотери из-за обильных и длительных месячных. На втором месте стоят кровопотери из желудочно-кишечного тракта. Остальные причины дефицита железа встречаются реже. МЕГАЛОБЛАСТНЫЕ АНЕМИИ Развиваются из-за нарушения синтеза ДНК. Причины мегалобластных анемий (табл. 5): • дефицит витамина В12; • дефицит фолиевой кислоты; • независимые от дефицитов витамина В12 и фолиевой кислоты некоторые формы лейкозов, предшествующая терапия цитозаром или метотрексатом. При обследовании больного выявляются жалобы общеанемического характера, поражения желудочно-кишечного тракта и нервной 41 системы. Больного беспокоят слабость, боли в языке, желудочнокишечная диспепсия, нарушение чувствительности и походки. Наиболее часто встречается в пожилом возрасте, иногда помогает анамнез: проживание в северных районах, где употребляют сырую рыбу и распространена инвазия широким лентецом. Среди перенесенных заболеваний: наличие атрофического гастрита, резекции желудка. Злоупотребление алкоголем. Объективно: имеется одутловатость лица, желтушность склер, яркокрасный географический язык, возможно наличие периферических отеков. Со стороны нервной системы: парестезии, нарушение глубокой чувствительности. Возможна субфебрильная температура. Лечебно-диагностические мероприятия включают: 1. Подтверждение характера мегалобластной анемии (табл. 6). 2. Уточнение этиологии дефицита витамина В12 (см. табл. 5). 3. Проведение дифференциальной диагностики с дефицитом фолиевой кислоты (табл. 7). 4. Назначение адекватного лечения (табл. 8). Патология кишечника 2. III. Повышенная утилизация Патология желудка 1. II. Недостаток в пище I. В12-дефицитная анемия Фолиеводефицитная анемия Таблица 5 1. Атрофический гастрит (аутоиммунный, наличие антител к париетальным клеткам, фактору Кастла). 2. Тотальная гастрэктомия. 3. Алкоголизм с атрофией слизистой оболочки желудка. 4. Врожденный неактивный внутренний фактор Имерслунд–Гресбека 1. При синдроме мальабсорбции (целиакия, резекция кишечника, болезнь Крона, спру). 2. Избирательное нарушение всасывания витамина В12 с протеинурией (амилоидоз). 3. Наследственное снижение всасывания витамина В12 Инвазия широким лентецом 1. Тропическое спру, резекции тонкой кишки, неспецифический язвенный колит. 2. Хронический алкоголизм. 3. Прием противосудорожных препаратов Беременность, особенно в сочетании с плохим питанием. Хронические гемолитические анемии, онкологические заболевания, тяжелая хроническая инфекция, противосудорожные препараты Недостаток в пище животного происхождения 1. Голодание у детей. 2. Искусственное вскармливание детей молоком козы Нарушение всасывания Тип нарушений № Причины и клинические особенности мегалобластных анемий 42 Показатели Эритроциты: 1. Цветной показатель, МСH, МСV 2. Окраска 3. Размер, форма 4. Нарушение утраты ядра 5. Ретикулоциты Лейкоциты: 1. Общее количество 2. Нейтрофилы 3. Формула V. Биохимический анализ крови: 1. Свободный билирубин 2. Негемоглобиновое железо сыворотки IV. Костный мозг: 1. Количество ядерных элементов 2. Эритроидный ряд 3. Миелоидный ряд 4. Мегакариоциты III. Тромбоциты II. I. № Таблица 6 Увеличен В норме или увеличено Богатый Мегалобластный, «синий», богатый Гиперсегментация ядер нейтрофилов, увеличение миелоцитов Общее количество снижено, изменение ядра, снижена активность Снижены Снижено Снижены, гиперсегментация ядра Сдвиг до миелоцитов Больше 1,0; МСH и МСV повышены Гиперхромия Макро-мегалоциты (12–14 мкр), анизоцитоз, пойкилоцитоз Мегалобласты, тельца Жолли, кольца Кебота Снижены Изменения при мегалобластной анемии Критерии лабораторной диагностики мегалобластной анемии 43 Сопутствующие заболевания Жалобы Развитие заболевания Желудочно-кишечный тракт Нервная система Перифирическая кровь Костный мозг Содержание витамина В12 в крови 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. Алкоголизм, беременность, гемолитическая анемия, болезни тонкой кишки Детский и молодой Фолиеводефицитная анемия Таблица 7 Возможны психические расстройства Глоссит не типичен, может быть снижена продукция соляной кислоты в желудке Постепенно, несколько месяцев Нет эффекта Эффективно 12. Пробное лечение витамином В12 Снижено Не изменено Эффективно Не изменено Снижено Мегалобластное эритроидное кроветворение Мегалобластная анемия Фуникулярный миелоз Гистаминорезистентная ахлоргидрия, атрофический гастрит, глоссит Медленное, много лет Связаны с анемией, глосситом, пораже- Обусловлены основным заболеванием нием ЦНС и основным заболеванием и анемией Хронический гастрит, болезни тонкой кишки, инвазия широким лентецом Чаще пожилой В12-дефицитная анемия 11. Пробное лечение фоли- Нет эффекта евой кислотой 10. Содержание фолиевой кислоты в крови Возраст Признак 1. № Дифференциальная диагностика мегалобластных анемией 44 Диспансеризация Профилактика III IV Витамин В12 в/м, по 500 мкг ежедневно по 2 нед 2 раза в год У гематолога Витамин В12 в/м, по 500 мкг 1 раз в неделю 6 мес 4–6 нед Длительность лечения Закрепляющая терапия Определение содержания ретикулоцитов на 5-й день лечения Контроль В периоды обострения основного заболевания У гематолога и в зависимости от основного заболевания Прием фолиевой кислоты 2 мес Фолиевая кислота 0,005 г 3 раза в сутки Витамин В12 в/м, по 500 мкг 1 раз в сутки Фолиеводефицитная анемия Таблица 8 Лечение основного заболевания, запрет употребления алкоголя Патогенетическое В12-дефицитная анемия Дегельминтизация, лечение заболеваний кишечника Этап лечения Этиологическое II I Курсы Ведение больных В12- и фолиеводефицитной анемией 45 46 ГЕМОЛИТИЧЕСКИЕ АНЕМИИ При опросе больного обращается внимание на жалобы: слабость, артралгии, мигрирующие боли в животе (при аутоиммунной гемолитической анемии с гемолизинами и пароксизмальной ночной гемоглобинурии). Возможны жалобы на: повышение температуры тела, изменение цвета кожных покровов (бледность, желтушность), цвета мочи (темно-коричневая или черная), цвета кала (очень темный или черный). В случае острого гемолиза с резким падением количества эритроцитов и гемоглобина может развиться состояние гипоксической комы, когда контакт с больным затруднен. В анамнезе заболевания подчеркивается постепенное или быстрое развитие симптомов, связь их появления с каким-либо фактором, прививками, приемом лекарственных препаратов, гемотрансфузиями, переохлаждением и др. Отмечается наличие положительного эффекта от проводимой терапии глюкокортикоидами. В анамнезе жизни важно отметить национальность, расовую принадлежность (негроидная раса, монголоиды, евреи, арабы) с учетом эпидемиологии гемоглобинозов, рост и развитие в детском возрасте. Из сопутствующих заболеваний обращается внимание на калькулезный холецистит. Наследственность: имелись ли признаки гемолитической анемии у родственников, имелся ли перенесенный вирусный гепатит. В аллергологическом анамнезе отмечается непереносимость лекарственных препаратов, прививок, холода. Особенно выделяются имевшиеся гемотрансфузии и их переносимость. При объективном обследовании Во время осмотра обратить внимание на цвет кожных покровов и видимых слизистых оболочек (бледные, часто лимонно-желтые), возможны проявления геморрагического диатеза, обусловленные тромбоцитопенией (при аутоиммунной гемолитической анемии с гемолизинами), пароксизмальной ночной гемоглобинурии), на пастозность или отек конечностей. Со стороны сердечно-сосудистой системы возможны проявления сердечной недостаточности, обусловленные выраженной анемией и интоксикацией (гипербилирубинемией), нарушение ритма, функциональный систолический шум. 47 При обследовании органов дыхания обратить внимание на повышение частоты дыхательных движений в минуту, в зависимости от степени выраженности анемии, мелкопузырчатые хрипы как проявления сердечной недостаточности. Со стороны пищеварительной системы. Возможно умеренное увеличение печени. При внутрисосудистом гемолизе, вследствие капиллярных тромбозов мезентериальных сосудов, могут определяться положительные симптомы раздражения брюшины. Селезенка часто увеличена, эластичная, при пальпации, как правило, безболезненна. План обследования больного гемолитической анемией Общее исследование крови: 1. Клинический анализ крови с подсчетом ретикулоцитов и тромбоцитов. 2. Биохимический анализ крови на билирубин, железо, ферритин крови. 3. Аспирация костного мозга, подсчет миелограммы. Специальные методы исследования: 1. Морфологическое исследование эритроцитов. 2. Уробилин в моче. 3. При подозрении на внутрисосудистый гемолиз: – гемоглобин плазмы; внешне плазма розового цвета; – гаптоглобин в крови; – гемоглобин в моче; моча внешне имеет темную окраску; – гемосидерин в моче. 4. Аутоантитела к эритроцитам в крови. 5. Определение длительности жизни эритроцитов с помощью радиоактивных изотопов (51Cr) малодоступно. 6. Серологическое обследование. Определение СD59 незащищенных белков эритроцитов к комплементарному гемолизу методом проточной иммуноцитометрии. Гемолитические анемии можно разделить как на врожденные и приобретенные, так и на иммунные и неиммунные, и с внесосудистым и внутрисосудистым гемолизом. Диагностика нозологической формы гемолитической анемии начинается с установления места гемолиза. Далее определяют, какие нозологические формы имеют такой тип гемолиза. 48 Следует учитывать, что внутрисосудистый гемолиз может проходить без развития желтухи и повышения билирубина. При внутриклеточном гемолизе непрямой билирубин всегда повышен, но степень его повышения зависит от быстроты развития гемолиза, также при этом типе гемолиза повышаются сывороточное железо и ферритин. Причины возникновения гемолитических анемий, механизм развития, особенности клинических проявлений представлены в табл. 9–11. Таблица 9 Механизмы этиопатогенеза неиммунных гемолитических анемий Классификационный вид анемии и место гемолиза Тип нарушения приобретенные с внутрисосудистым гемолизом наследственные с различным гемолизом Нарушение структуры мембраны эритроцитов 1. Механическое повреждение: протезы клапанов сердца, маршевая гемоглобинурия. 2. Микроциркуляторные: ГУС (гемолитико-уремический синдром), ТТП (тромботическая-тромбоцитопеническая пурпура), болезнь Мошковица. 3. Химическое повреждение (воздействие кислот — уксусной, прием алкоголя, влияние гемолитических ядов). 4. Повреждение паразитами (малярия). 5. Соматическая мутация (пароксизмальная ночная гемоглобинурия, ПНГ) Недостаток витамина Е 1. Нарушение структуры белков мембраны (микросфероцитоз, элиптоцитоз, стомацитоз) — внесосудистый гемолиз. 2. Нарушение липидов мембраны (акантоцитоз) — внесосудистый гемолиз Нарушение активности ферментов 1. Изменения пентозофосфатного цикла: дефицит глюкозы6-фосфат дегидрогеназы — внутрисосудистый гемолиз. 2. Нарушение гликолиза — внутрисосудистый гемолиз. 49 Классификационный вид анемии и место гемолиза Тип нарушения Нарушение структуры или синтеза гемоглобина приобретенные с внутрисосудистым гемолизом – наследственные с различным гемолизом 3. Нарушение активности ферментов, участвующих в использовании АТФ, — внутрисосудистый гемолиз. 4. Нарушение обмена нуклеотидов — внутрисосудистый гемолиз 1. Талассемии — внесосудистый гемолиз. 2. Серповидноклеточная — внесосудистый гемолиз Диагностика гемолитической анемии осложняется тем, что явные клинико-лабораторные признаки гемолиза — изменение цвета кожных покровов до лимонно-желтого, гипербилирубинемия, ретикулоцитоз и даже снижение цифр гемоглобина и эритроцитов — могут отсутствовать. Это обусловлено местом гемолиза: внутри- или внесосудистый, его выраженностью, функциональным состоянием печени (в случае необходимости печень способна увеличить выведение билирубина в 30 раз), репродуктивной способностью костного мозга, содержанием в организме фолиевой кислоты. Повышенная эритроидная активность ведет к увеличению потребления фолиевой кислоты, которое может привести к снижению фолата в сыворотке крови и далее к выраженной мегалобластной анемии. Серологические исследования не всегда информативны. Наиболее достоверным признаком гемолитических анемий является укорочение длительности жизни эритроцитов, определяемое радиоизотопным методом, но он малодоступен. Приобретенная соматическая мутация: пароксизмальная ночная гемоглобинурия Микроангиопатии ГУС и ТТП 6. Наследственная микросфероцитарная Наследственная энзимопатия, дефицит глюкозо-6-фосфат дегидрогеназы Наследственная талассемия Наследственная серповидноклеточная (дрепаноцитоз) 5. 4. 3. 2. 1. № Диагноз гемолитической анемии 2 1 Внутрисосуди- Шлемовидные стый эритроциты Внутрисосуди- Обломки эристый троцитов в виде «яичной скорлупы» Внутрисосуди- Картина оксидстый ного повреждения: «укушенного яблока» Внесосудистый Мишеневидность в селезенке и гипохромия ВнесосудиСерповидность стый в селезенке Внесосудистый Микросфероцив селезенке тоз морфологические изменения эритроцитов — основа диагностики первый этап диагностики: место гемолиза Нормохромная Нормо- или гипохромная из-за выведения Hb Гипохромная Нормохромная Нормохромная Нормохромная 3 характер анемий Признаки Нет Возможна Нет Нет Возможна Нет 4 лейкопения Типична Возможна Нет Нет Возможна Нет 5 тромбоцитопения Клинические и лабораторные признаки неиммунных гемолитических анемий Да Да (отсутствует при апластическом варианте) Да Да Да Да 6 ретикулоцитоз Таблица 10 50 Серповидноклеточ- Положительный тест ная (дрепаноцитоз) на серповидность с метабисульфитом натрия Пароксизмальная Проточная цитоменочная гемоглоби- трия клеток перифенурия рической крови на наличие СD59+ Микроангиопатии Определение активГУС и ТТП ности матричных протеиназ в крови 3. 4. 6. 5. Талассемия 2. Определение сферичности эритроцитов Определение активности глюкозо-6фосфат дегидрогенезы в крови (реакция Берштейна) Электрофорез гемоглобина эритроцитов на фракции Наследственная микросфероцитарная Энзимопатии 1. № Диагноз гемолитиче- Специфические тесты ской анемии 7 Да Возможна Да Нет Да Редко Нет Часто Редко Да Нет 9 8 Да Гемоглобинурия, гемосидеринурия Гипербилирубинемия Активация Иногда картина аплазии Абсолютное и относительное увеличение эритроидных элементов, при вторичном дефиците фолиевой кислоты, возможно мегалобластическое кроветворение 10 Картина костного мозга Возможна Возможна Да Да Нет Да 11 Спленомегалия Таблица 10 (продолжение) 51 13 12 Наследуемая сер- Возможна повидноклеточная (дрепаноцитоз) 4. Да Талассемия Да Да, при тяжелой форме Наследственная Возможна Возможны микросфероцитарная Наследственные Возможна Нет энзимопатии: дефицит глюкозо6-фосфат дегидрогеназы изменение скелета гепатомегалия 3. 2. 1. № Диагноз гемолитической анемии Признаки Возможны Возможны Нет Возможны 14 язвы конечностей 16 Лечение Отсутствуют Спленэктомия, гемотрансфузии Медикамен- Профилакты — ститика: избемуляторы гать приема образования активаторов перекиси образования водорода перекиси водорода. Гемотрансфузии. Антиоксиданты Инфекции Спленэктомия, гемотрансфузии, хелаторы железа (эксиджад), ТКМ Инфекции Трансфузии эритроцитов, хелаторы железа, ТКМ 15 Провоцирующие факторы Гомозигота — тяжелый, гетерозигота — сомнительный Гомозигота — тяжелый, гетерозигота — сомнительный Благоприятный Относительно благоприятный 17 Прогноз Таблица 10 (окончание) 52 Микроангиопатии Возможна Нет ГУС и ТТП Нет 6. Нет Приобретенная пароксизмальная ночная гемоглобинурия 5. Нет Нет Инфекции Без причины Прием Силириса (Эскулизумаб — ингибитор СD59+), трансфузии эритроцитов, ТКМ Прием Силириса + обменный плазмафарез Плохой. ОПН, кровотечения, инсульты, инфаркты Колеблется от благоприятного до тяжелого 53 Селезенка, печень Преимущественная локализация гемолиза Морфологические изменения эритроцитов — основа диагноза Хроническое, подострое Хроническое Часто Течение заболевания Гепатоспленомегалия При идиопатическом нет Идиопатическая, симптоматическая (хроничекие лейкозы, острый лейкоз, СКВ, воздействие лекарств) Идиопатическая. Симптоматические (хронический миелофиброз, хронический лимофолейкоз) Возможно Хроническое, обострение в холодное время года (идиопатическая) Первый симптом — панаглютинация эритроцитов при определении группы крови. Идиопатическая (холод). Симптоматические (вирусные пневмонии, инфекционный мононуклеоз, хронический гепатит, лимфомы) Сосудистая система, cелезенка, печень Фрагментация эритроцитов («яичные скорлупки») IgМ- антитела, активирующие комплимент IgG3-антитела, активирующие комплимент Сосудистая система с холодовыми аглютининами — холодовая болезнь с тепловыми гемолизинами Серологический вариант Провоцирующие факторы Полихромазия IgG1 — неполный тепловой тип аутоантител, взаимодействует с макрофагами с неполными тепловыми аглютининами Тип аутоантител Важнейшие признаки Таблица 11 Дифференциально-диагностические признаки аутоиммунных гемолитических анемий 54 Нет Нет Гемоглобинурия Гемосидеринурия Прогноз Терапия Проба Кумбса (прямая) Часто отрицательна 1. Преднизолон 60–80 на мг/м2, Мабтера в/в, Циклоспорин А. 2. Спленэктомия, с последующей терапией глюкокортикоидами. 3. При симптоматических лечение основного заболевания Идиопатическая: сомнительный. Симптоматическая: определяется основным заболеванием 1. Преднизолон 60 мг/м2, Мабтера в/в, Циклоспорин А. 2. Спленэктомия. 3. При симптоматических лечение основного заболевания Идиопатическая: относительно благоприятный. Симптоматическая: определяется основным заболеванием Нет Часто Часто Нет Положительна Гемосидероз селезенки, Часто печени, костного мозга Часто Гипербилирубинемия Идиопатическая: выздоровления нет. Симптоматическая: 1. Проходит бесследно. 2. При лимфоме и ХАГ — определяется основным заболеванием 1. Глюкокортикоиды часто не эффективны. 2. Иммуносупрессанты: Мабтера, азатиоприн 3 мг/м2, 6-МП, хлорбутин и др. Положительна в холодовом варианте. Транспортировка только в тепловом контейнере Возможен Возможна Возможна Не значительно 55 56 МЕТАПЛАСТИЧЕСКИЕ АНЕМИИ Метапластические (гипорегенераторные) анемии обусловлены нарушением образования эритроцитов и других клеток в костном мозге за счет подавления их ростом опухолевых клеток при злокачественных заболеваниях системы крови или при метастатическом поражении костного мозга солидными опухолями. С учетом огромного количества нозологических форм злокачественных новообразований на занятии возможно ознакомиться только с наиболее часто встречающимися. Пример. Острые лейкозы. Типично сочетание гиперхромной, макроцитарной анемии с тромбоцитопенией и лейкоцитозом с бластемией. Возможен так называемый лейкопенический вариант острого лейкоза, сопровождающийся панцитопенией и сходный по гемограмме с апластической анемией. Диагноз подтверждается только аспирацией костного мозга: для острого лейкоза диагностическим критерием является повышение бластных клеток в костном мозге до 20% и более. Костный мозг гиперклеточный за счет роста бластных форм. Нормальные ростки подавлены. Анемия сопровождает миелодиспластический синдром (МДС). Анемия при этом нормохромная или слабо гиперхромная. Возможно сочетание с нейтропенией и тромбоцитопенией. Гепатоспленомегалия отсутствует. Первое впечатление по анализу крови о наличии В12- или фолиеводефицитной анемии. Диагноз устанавливается морфологическим, гистологическим и цитогенетическим исследованием костного мозга: на фоне небольшой мегалоидности, рефрактерной к терапии витамином В12 и фолиевой кислотой, имеется дизэритропоэз, возможны нарушения двух других ростков и клональные нарушения кариотипа. Одним из видов МДС является рефрактерная анемия с увеличенным количеством кольцевидных сидеробластов — сидеробластная, сидероахристическая анемия, сопровождающиеся гипохромной анемией, но с высоким уровнем железа в крови. Диагноз подтверждается после окраски мазков костного мозга на железо: выявляются более 15% сидеробластов с кольцевидным отложением гранул железа. 57 СИТУАЦИОННЫЕ ЗАДАЧИ Задача 1 Больной 60 лет, предъявляет жалобы на сильную слабость, нарушение походки, боли в языке. При сборе анамнеза установлено, что 5 лет назад произведена субтотальная резекция желудка по поводу рака. Ухудшение самочувствия последний год, когда появилась прогрессирующая слабость, последние месяцы затруднение походки, появилась боль в языке. При осмотре: состояние средней тяжести, кожа бледная, лимфатические узлы не увеличены, печень, селезенка не пальпируются, на передней брюшной стенке линейный рубец. Ногти ломкие. Пульс 100 уд. в минуту, ритмичен. Границы относительной сердечной тупости расширены влево: в пятом межреберье на 2 см кнаружи от срединно-ключичной линии. Аускультация сердца: I тон громкий, выслушивается систолический шум во всех точках. Язык ярко-красный с продольными трещинами. Вопрос 1: Предполагаемый диагноз и его обоснование? Ответ: У больного анемический синдром, вероятно из-за агастрального дефицита витамина В12. Вопрос 2: Какие лабораторные исследования необходимо сделать больному? Ответ: Клинический анализ крови, исследование содержания витамина В12 в сыворотке крови, исследование пунктата костного мозга (цитологическое исследование костного мозга). В результате проведенных исследований выявлено: Анализ крови: гемоглобин — 46 г/л, эритроциты — 1,5×1012/л, Ц.П. — 1,12, лейкоциты — 3,0×109/л, нейтрофилы п/я — 0%, нейтрофилы с/я — 45%, лимфоциты — 55%, тромбоциты — 70×109/л, гиперхромия, макроцитоз. Исследование костного мозга: эритроцитарный росток занимает 40%, мегалобласты всех степеней зрелости составляют 35%. Вопрос 3: Сформулируйте окончательный диагноз. Ответ: В12-дефицитная анемия. Вопрос 4: Назначить лечение больного. Ответ: Витамин В12 по 1000 мкг в сутки в/м до нормализации анализов крови и ликвидации явлений фуникулярного миелоза. 58 Вопрос 5: Нуждается ли больной в профилактических мероприятиях или нет? Ответ: 2 раза в год 2-недельный курс в/м введения витамина В12 по 500 мкг в сутки. Задача 2 Мужчина 50 лет, поступил в стационар с жалобами на слабость, боли в области сердца при ходьбе. Объективно: бледность кожи, незвучный систолический шум во всех точках аускультации сердца. В анализе крови: Нв —56 г/л, эритроциты — 2,0×1012/л, МСН — 19, МСV — 70, лейкоциты — 9,0×109/л, лейкоцитарная формула без изменений, тромбоциты — 450×109/л. Вопрос 1: Как расценить изменения в анализе крови? Ответ: Железодефицитная (постгеморрагическая?) анемия с реакцией тромбоцитов. Вопрос 2: Какие исследования необходимо выполнить в первую очередь? Ответ: Исследования, направленные на поиск источника кровопотери. Учитывая, что самой частой причиной кровопотерь у мужчин являются заболевания ЖКТ, следует выполнить фиброгастроскопию и фиброколоноскопию. Вопрос 3: Основные принципы лечения в данной клинической ситуации. Ответ: Устранение всех источников кровопотери, препараты железа, гемотрансфузии по показаниям. Вопрос 4: Можно ли начать лечение сразу с парентеральных препаратов железа? Ответ: Если удалось найти и устранить источник кровопотери и пациенту в ближайшее время не требуется хирургическое вмешательство, то при данном уровне гемоглобина целесообразнее проводить лечение пероральными препаратами железа. Задача 3 Пациент 76 лет, обратился к участковому терапевту с жалобами на слабость, шаткость походки, ощущение «мурашек» в конечностях. В анализе крови: Нв — 50 г/л, эритроциты – 1,8×1012/л, МСН — 100, МСV — 100, ретикулоциты — 10‰. В лейкоцитарной формуле изменений нет. 59 Вопрос 1: Какой объем исследований необходимо выполнить для постановки диагноза? Ответ: Составляя план обследования, необходимо исходить из того, что анемия носит макроцитарный характер, что в первую очередь требует исключения В12- и фолиеводефицита. В этой связи требуется определить уровень витамина В12 и фолиевой кислоты в крови, выполнить миелограмму с целью выявления мегалобластического типа кроветворения и исключения гемобластозов, провести фиброгастроскопию (поиск заболеваний желудка как причины анемии). Вопрос 2: Сформулируйте и обоснуйте предварительный диагноз. Ответ: В12-дефицитная анемия, так как имеют место макроцитарная анемия, тромбоцитопения и парестезии с шаткостью походки (проявление фуникулярного миелоза, который характерен для дефицита витамина В12, а не фолиевой кислоты. Вопрос 3: Назначьте лечение. Ответ: Витамин В12 (цианкобаламин), в/м инъекции по 1000 мкг (одна инъекция в сутки). Доза препарата выбрана с учетом наличия фуникулярного миелоза (при его отсутствии доза может быть меньше). Вопрос 4: Как оценить эффективность терапии, и в какие строки? Ответ: Если диагноз установлен правильно, то через 5–6 дней от начала в/м введения витамина В12 количество ретикулоцитов в крови резко возрастет (ретикулоцитарный криз). Задача 4 Пациент 49 лет, обратился с жалобами на слабость, одышку при ходьбе. Объективно: бледность кожи, немного увеличены печень и селезенка. В анализе крови: Нв — 50 г/л, эритроциты — 2,0×1012/л, МСН — 34, МСV — 96, лейкоциты — 10×1012/л, бласты — 30%, нейтрофилы — 50%, лимфоциты — 20%; тромбоциты — 30×109/л. Вопрос 1: Какова причина анемии у данного больного? Ответ: Острый лейкоз (количество бластов в периферической крови 30%). Вопрос 2: Как следует лечить данную анемию? Ответ: Непосредственное лечение лейкоза — полихимиотерапия. В дополнение к ней с целью компенсации анемии необходимы гемотрансфузии. 60 Вопрос 3: Почему именно гемотрансфузии? Ответ: Свойство многих гемобластозов (в том числе острых лейкозов — подавление нормального костномозгового кроветворения). В данном случае подавлен эритроидный (анемия) и мегакариоцитарный (тромбоцитопения) росток костного мозга. Трансфузии компонентов крови носят характер заместительной терапии (при анемии — эритроцитарная масса, при тромбоцитопении — тромбовзвесь и т. д.). Вопрос 4: С учетом того, что анемия имеет умеренно гиперхромный и макроцитарный характер, можно ли применить витамин В12? Ответ: Нет, препараты витамина В12 противопоказаны. Это особенность лечения анемии при остром лейкозе. Задача 5 Обратился больной с жалобами на желтуху, сильную слабость. В анамнезе полостная операция с повторными гемотрансфузиями. Состояние средней тяжести. Иктеричность кожи и склер. Моча темная, кал интенсивно окрашен. В анализе крови: Нв — 40 г/л, эритроциты — 2,0×1012/л, МСН — 30, МСV — 90. Количество тромбоцитов, лейкоцитов и их состав не изменены. Ретикулоциты — 3%, билирубин непрямой — 70 мкмоль/л (норма до 16,5 мкмоль/л), уробилин в моче ++. Вопрос 1: Каков наиболее вероятный генез анемии у больного? Ответ: Аутоиммунная гемолитическая анемия. Вопрос 2: Что свидетельствует об аутоиммунном генезе анемии? Ответ: Многократные гемотрансфузии в анамнезе. Вопрос 3: Каким лабораторным тестом можно подтвердить аутоимунный генез анемии? Ответ: Непрямой реакцией Кумбса. Вопрос 4: Чем лечить больного? Ответ: С учетом аутоиммунной природы процесса в качестве базовой схемы лечения должна быть назначена иммуносупрессивная терапия. Возможные варианты: препараты глюкокортикоидных гормонов, Циклоспорин А, цитостатики. В качестве терапии резерва: генно-инженерный анти-В-лимфоцитарный препарат ритуксимаб (Мабтера, Ритуксан, Ацеллбия, Реддитукс) при рефрактерном течении заболевания. 61 КОНТРОЛЬНЫЕ ВОПРОСЫ ПО ТЕМЕ Вопрос 1: Всегда ли гипохромная анемия является результатом дефицита железа? Ответ: Нет. Возможны гипохромные анемии с высоким уровнем железа — при свинцовой интоксикации и порфириях и МДС. Вопрос 2: При каких состояниях бывает панцитопения и какими методами ставится диагноз? Ответ: 1) мегалобластные анемии; 2) острые лейкозы — алейкемический вариант; 3) апластическая анемия. Используется исследование аспирата костного мозга и трепанобиопсия. Вопрос 3: Возможна ли клиническая картина гемолитической анемии без желтухи и повышения билирубина? Ответ: Да, при анемиях с внутрисосудистым гемолизом. Вопрос 4: Какое состояние костного мозга и периферической крови заставляет думать о гемолитической анемии? Ответ: Активизация эритроцидного ростка гемопоэза, иногда с мегалоидным типом, нормохромная анемия с ретикулоцитозом. За исключением апластического варианта болезни Маркиафавы– Микели. Вопрос 5: Какие клинико-лабораторные данные позволяют дифференцировать В12-дефицитную анемию от дефицита фолиевой кислоты? Ответ: О дефиците витамина В12 говорят: атрофический гастрит, резекция желудка, наличие фуникулярного миелоза, инвазии широким лентецом, низкий уровень витамина В12 в крови. О дефиците фолиевой кислоты говорят беременность, хронические поносы, алкоголизм, прием противосудорожных препаратов, неэффективность лечения витамином В12. Вопрос 6: Назначить лечение больному с аутоиммунной гемолитической анемией с тепловыми гемолизинами. Ответ: Глюкокортикоидные гормоны (преднизолон 60 мг/м2) и спленоэктомия. Вопрос 7: Каковы наиболее частые причины железодефицитных анемий? Ответ: Кровопотери. 62 Вопрос 8: У больного с железодефицитной анемией какой метод лечения имеет приоритетное значение? Ответ: Ликвидация источника кровотечения. Вопрос 9: Какой вид гемолиза представляет опасность для больного? Ответ: Внутрисосудистый, из-за опасности развития острой почечной недостаточности. Вопрос 10: Какое осложнение типично у больных с внутриклеточными гемолитическими анемиями со стороны внутренних органов? Методы его лечения. Ответ: Вторичный гемохроматоз. Лечится десфералом. ТЕСТОВЫЕ ЗАДАНИЯ Выберите один правильный ответ. 1. Укажите, какая гемолитическая анемия является приобретенной: А. Эллиптоцитоз Б. Фавизм (дефицит Г6ФДГ эритроцитов) В. Болезнь Маркиафавы–Микели (пароксизмальная ночная гемоглобинурия) Г. Серповидноклеточная анемия 2. При болезни Минковского–Шоффара правильны утверждения все, кроме: А. Хороший прогноз Б. Выявляется гепатомегалия В. Выявляется спленомегалия Г. Выявляется лимфаденопатия 3. Клинический симптом, характерный для гемолитической анемии: А. Геморрагический синдром Б. Анемический синдром В. Инфекционно-некротические процессы Г. Увеличение лимфатических узлов 4. Развитие талассемии связано с: А. Дефицитом активности ферментов эритроцитов Б. Наследственным нарушением синтеза одной из цепей глобина 63 В. Носительством гемоглобина, изменяющего структуру в условиях гипоксии Г. Воздействием антител 5. Признак, характерный для аутоиммунной гемолитической анемии: А. Положительная проба Кумбса Б. Повышение сывороточного железа В. Микросфероцитоз Г. Гипохромия эритроцитов 6. Укажите основной диагностический признак при дифференциальной диагностике болезни Минковского–Шоффара и синдрома Жильбера: А. Уровень билирубина Б. Общее состояние больного В. Возраст больного Г. Морфология эритроцитов 7. Для гемолитической анемии характерно следующее сочетание лабораторных данных: А. Макроцитоз, ретикулоцитоз, увеличение прямого билирубина Б. Нормоцитоз, ретикулоцитоз, увеличение непрямого билирубина В. Микроцитоз, нормальное количество ретикулоцитов, нормальное количество билирубина Г. Нормоцитоз, нормальное число ретикулоцитов, увеличение непрямого билирубина 8. Инфекцией, возбудитель которой паразитирует непосредственно в эритроцитах, является: А. Брюшной тиф Б. Малярия В. Легионеллез Г. Холера 9. Развитие талассемии обусловлено: А. Дефицитом активности ферментов эритроцитов Б. Наследственным нарушением синтеза одной из цепей глобина 64 В. Носительством гемоглобина, в условиях гипоксии Г. Воздействием антител изменяющего структуру 10. Не являются типичными проявлениями пароксизмальной ночной гемоглобинурии: А. Боли в животе Б. Гемосидеринурия В. Желтушность кожи Г. Полиневриты 11. Характерным признаком гемолитической анемии является: А. Ретикулоцитоз Б. Панцитопения В. Увеличение времени кровотечения Г. Повышение сывороточного железа 12. Минимальная доза свободного железа при лечении железодефицитной анемии пероральными препаратами: А. 50 мг Б. 200 мг В. 150 мг Г. 100 мг 13. Какой фактор необходим для всасывания витамина В12? А. Соляная кислота Б. Гастрин В. Гастромукопротеин (фактор Кастла) Г. Пепсин ЭТАЛОНЫ ОТВЕТОВ 1—В 2—Г 3—Б 4—Б 5—А 6—Г 7—Б 8—Б 9—Б 10 — Г 11 — А 12 — Г 13 — В Тема 3: ХРОНИЧЕСКИЙ ЛИМФОЛЕЙКОЗ. ХОДЖКИНСКИЕ И НЕХОДЖКИНСКИЕ ЛИМФОМЫ. КЛИНИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ, КЛАССИФИКАЦИИ И ДИАГНОСТИЧЕСКИЕ КРИТЕРИИ ЛИМФОПРОЛИФЕРАТИВНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ. ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА ПРИ УВЕЛИЧЕНИИ ЛИМФАТИЧЕСКИХ УЗЛОВ Продолжительность занятия: 4 часа. Задания для самоподготовки: • Перечислить заболевания, сопровождающиеся увеличением лимфатических узлов. • Сгруппировать заболевания, сопровождающиеся увеличением лимфатических узлов, по этологическому признаку. • Анатомия лимфатической системы. • Гистологическое строение лимфатического узла. • Иммунофенотипические особенности лимфатических клеток. Вопросы для самоподготовки: 1. Определение лимфопролиферативных заболеваний. 2. Современная классификация. 3. Особенности жалоб и клинических проявлений. 4. Лабораторная диагностика лимфопролиферативных заболеваний, иммуннофенотипические особенности лимфоидных клеток. 5. Дифференциальная диагностика. 6. Группы заболеваний и нозологические формы заболеваний, сопровождающиеся увеличением лимфатических узлов. 7. Строение лимфатического узла, методы визуализации лимфатических узлов внутри организма. 8. Основные лимфоколлекторы организма. 66 Основные положения темы ВВЕДЕНИЕ Лимфаденопатия часто является первым симптомом лейкозов и метастазирующих опухолей. Для формирования целостного диагностического мышления при обнаружении лимфаденопатии необходима оценка значимости вовлечения лимфоидного аппарата, своевременное выявление причины патологии, что дает возможность выбора правильных сроков и объема лечебной помощи. ХРОНИЧЕСКИЕ ЛИМФОПРОЛИФЕРАТИВНЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ 1. Лимфомы: – неходжкинские, в том числе хронический лимфолейкоз и волосатоклеточный лейкоз; – ходжкинские. 2. Парапротеинемические гемобластозы: – множественная миелома; – макроглобулинемия Вальденстрема; – моноклональные гаммапатии неясного значения: MGUS (monoclonal gamma-pathy unknoun significance) (англ.); – болезни тяжелых цепей. Хронический лимфолейкоз (ХЛЛ) — опухолевое заболевание системы крови, субстратом которого являются зрелые лимфоциты; проявляющееся лимфатическим лейкоцитозом, диффузной лимфоцитарной пролиферацией в костном мозге, увеличением лимфатических узлов, селезенки, печени. Лимфомы — заболевания, характеризующиеся первичным локальным опухолевым ростом, исходящим преимущественно из внекостномозговой лимфоидной ткани. Волосатоклеточный лейкоз — лимфопролиферативное заболевание В-клеточной природы, основным субстратом которого являются опухолевые лимфоциты с характерными морфологическими особенностями — ворсинчатой цитоплазмой. Множественная миелома (ММ) — клональное злокачественное В-лимфопролиферативное заболевание системы крови, для которого характерны пролиферация и накопление В-лимфоцитов и плаз- 67 матических клеток (ПК), способных продуцировать моноклональные иммуноглобулины А и G. Макроглобулинемия Вальденстрема — хроническое лимфопролиферативное заболевание В-клеточной природы, морфологически представленное лимфоцитами, способными продуцировать моноклональный иммуноглобулин М. Болезни тяжелых цепей представляют собой крайне редкие В-клеточные лимфатические опухоли с крайне разнообразными морфологией и клиническими проявлениями, характерной особенностью которых является секреция фрагментов тяжелых цепей различных изотипов иммуноглобулинов. Моноклональная гаммапатия — гетерогенная группа заболеваний, которая характеризуется доброкачественной моноклоновой пролиферацией клеток В-лимфоидного ряда, секретирующей иммуноглобулины с возможным поражением почек по типу гломерулонефрита или амилоидоза. Течение хронического лимфолейкоза в большинстве случаев имеет медленно прогрессирующий характер, как правило, встречается у пациентов старше 60 лет. В дебюте опухолевого процесса жалобы могут отсутствовать. Заболевание, как правило, выявляется случайно. Чаще всего первым симптомом заболевания является увеличение периферических лимфатических узлов. Увеличение селезенки и/или печени также является симптомом хронического лимфолейкоза, что может проявляться ощущением тяжести, дискомфорта в области левого или правого подреберья или не иметь субъективных проявлений. При прогрессии заболевания появляются симптомы В-клеточной опухолевой интоксикации: жалобы на ночную потливость, похудание, субфебрильную температуру. При развитии анемии — жалобы на сердцебиения, одышку при небольшой физической нагрузке, головные боли, головокружение. Могут возникать петехии и геморрагии на коже, кровоточивость слизистых оболочек вследствие тромбоцитопении. Лихорадка является признаком B-клеточной иммунной интоксикации. Согласно классификации Rai выделяют 5 стадий ХЛЛ: 0 — абсолютный лимфоцитоз >5×109/л; у здоровых людей количество лимфоцитов не более 3×109/л 68 I — 0 + увеличение лимфатических узлов II — 0 + увеличение селезенки и/или печени III — 0 + анемия (Нв <100 г/л); при отсутствии гемолиза, подавление эритроидного ростка костного мозга IV — 0 + тромбоцитопения (Тр<100×109/л)%; подавление мегакариоцитарного ростка костного мозга По классификации Binet (1981) ХЛЛ делится на стадии А, В, С: А — абсолютный лимфоцитоз более 15×109/л; процесс распространен не более чем по 2 лимфатическим полям В — процесс охватывает 3, 4 или 5 лимфатических полей, селезенку, печень С — анемия менее 100 г/л, тромбоцитопения менее 100×109/л Диагностическими критериями хронического лимфолейкоза являются: 1. Абсолютный лимфоцитоз периферической крови >5×109/л. 2. Лимфоцитоз костного мозга более 30% (при нормо- или гиперклеточном костном мозге. Обследование, необходимое для установления диагноза: 1. Клинический анализ крови (абсолютный лимфоцитоз). 2. Миелограмма (лимфоцитоз костного мозга более 30%). 3. Иммунофенотипирование периферической крови или костного мозга для уточнения варианта ХЛЛ: В- или Т-клеточного лимфолейкоза, или другой формы лимфопролиферативного заболевания. 4. Цитогенетическое исследование, при котором выявляются изменения кариотипа опухолевых клеток более чем у 80% больных. Благоприятное прогностическое значение имеет делеция длинного плеча 13 хромосомы (q13-), тогда как другие хромосомные абберации, в особенности делеция длинного плеча 11 хромосомы (11q), делеция короткого плеча 17 хромосомы (17p-), предвещают быстрое прогрессирование заболевания. Необходимо проведение дополнительных методов исследования (рентгенография, томография или компьютерная томография органов грудной клетки) для оценки размеров внутригрудных лимфатических узлов, специфической инфильтрации легких и плевры, а также размеров забрюшинных и абдоминальных лимфатических 69 узлов, печени и селезенки (УЗИ, компьютерная томография органов брюшной полости). Клиническая картина при лимфомах очень разнообразна, что обусловлено опухолевым поражением как лимфоидных, так и нелимфоидных органов. Заболевания встречаются в любом возрасте. Обычно больные жалуются на увеличение лимфатических узлов в одном регионе или генерализованную лимфаденопатию. Лимфатические узлы, как правило, безболезненные, мягко- или плотноэластичные. В ряде случаев больные жалуются на сухой кашель, одышку, ощущение лискомфорта или боли в грудной клетке, что обусловлено увеличением внутригрудных лимфатических узлов, а также возможным специфическим поражением легочной паренхимы или экссудативным плевритом или перикардитом вследствие их инфильтрации опухолевыми клетками. Большая опухолевая масса в средостении приводит к развитию синдрома сдавления верхней полой вены. Значительное увеличение абдоминальных лимфатических узлов или лимфатических узлов малого таза может сопровождаться симптомами компрессии близлежащих органов (например, развитием механической желтухи, кишечной непроходимости, нарушением оттока мочи или лимфостазом нижних конечностях и др.). Боли или тяжесть в левом подреберье являются признаками увеличения селезенки. Гепатомегалия может быть проявлением очагового или диффузного поражения печени. У 4–13% больных заболевание может начинаться с диспепсических проявлений, болей в животе или нарушений стула, что связано с первичным поражением различных отделов желудочно-кишечного тракта. Развитие асцита может быть обусловлено опухолевой инфильтрацией брюшины. У 7–16% больных опухолевый процесс может первично развиваться в зоне кольца Пирогова–Вальдеера, в котором чаще всего поражаются нёбные миндалины. В некоторых случаях отмечаются поражения кожи с различной морфологической картиной (экзематозные изменения, эритема, бляшки, изъязвления), часто сопровождающиеся кожным зудом. Боли в костях или патологические переломы костей также могут быть признаками экстранодального опухолевого процесса. 70 При поражении ЦНС больные предъявляют жалобы на головную боль, головокружения, нарушение зрения, дискоординацию, что обусловлено инфильтрацией опухолевыми клетками мозговых оболочек или черепно-мозговых нервов, которые типичны для острого лимфобластного лейкоза и агрессивных неходжкинских лимфом. Могут встречаться изменения периферической нервной системы (картина моно-, полиневритов, корешковые боли), обусловленные компрессией по ходу нервных стволов или спинного мозга при эпидуральном росте опухоли. Появление петехиальной сыпи или экхимозов на коже, кровоточивости слизистых оболочек (носовые, маточные, желудочнокишечные и другие кровотечения), жалоб, связанных с анемией (слабость, недомогание, снижение толерантности к физической нагрузке, сердцебиения и т. д.), учащение инфекционных процессов свидетельствует о вовлечении в патологический процесс костного мозга. Опухолевые образования мягких тканей, молочной железы, щитовидной железы, поджелудочной железы, яичников также могут быть проявлениями поражения любого из этих органов, обусловленного лимфомой. При вовлечении в патологический процесс почек отмечается гематурия. Очень важно определить наличие или отсутствие симптомов опухолевой интоксикации — В-симптомов: 1) прогрессирующую потерю массы тела (более чем на 10% за последние 6 мес); 2) лихорадку выше 38 °С, не связанную с инфекционным процессом; 3) профузную ночную потливость. Течение заболевания может быть как агрессивным, с быстрым увеличением опухолевой массы, выраженным синдромом опухолевой интоксикации, тяжелыми инфекционными или геморрагическими осложнениями, так и относительно спокойным, с медленным нарастанием симптоматики. Диагностическим критерием лимфом является только гистологическое исследование лимфатического узла или объемного образования нелимфоидного органа. Морфологически лимфомы подразделяются на 2 группы: 1) ходжкинская лимфома (болезнь Ходжкина, лимфогранулематоз); 2) неходжкинские лимфомы. 71 Морфологическим субстратом ходжкинской лимфомы являются клетки Рида (Березовского–Штернберга) с соответствующим клеточным фоном: 1) лимфоидное преобладание; 2) смешанно-клеточный; 3) нодулярный склероз; 4) лимфоидное истощение. Деление всех морфологических вариантов неходжкинских лимфом для клиницистов важно с точки зрения выбора адекватной терапевтической тактики в зависимости от прогноза. Согласно ВОЗ-классификации 2005 г. неходжкинские лимфомы по их иммунофенотипическим свойствам разделены на В- и Т-клеточные: – медленно протекающие (низкой степени злокачественности); – агрессивные (промежуточная степень) и высоко агрессивные; – особо злокачественные: это острый лимфобластный лейкоз/лимфома В- или Т-клеточные. Низкой степени злокачественности В-клеточные лимфомы T-клеточные лимфомы 1. Фолликулярная (I–II степени) 1. Грибовидный микоз 2. Диффузная лимфоцитарная 2. Синдром Сезари 3. Неходжкинская лимфома 3. Лимфомы кожи маргинальной зоны: а) MALT-экстранодальная; б) моноцитоидная — нодальная; в) лимфома селезенки Высокой степени злокачественности В-клеточные лимфомы Т-клеточные лимфомы 1. Диффузная В-крупноклеточная 1. Лимфобластная 2. Лимфома Беркитта 2. Периферическая Т-клеточная 3. Ангиоиммунобластная Промежуточной степени злокачественности 1. Фолликулярная III степени. 2. Лимфома мантийной зоны. 72 Особо злокачественная лимфома Острый лимфобластный В- или Т-клеточный лейкоз с бластами на различных этапах костномозговой дифференцировки. Тип бластов устанавливается методом иммунофенотипирования костного мозга. Для более точной верификации морфологического варианта лимфомы необходимо проведение иммунофенотипирования лимфатических узлов, а также лимфоцитов периферической крови, костного мозга. Целью иммунофенотипирования является определение В- или Т-клеточного происхождения опухоли и уровня нарушения дифференцировки. Неходжкинские лимфомы чаще всего являются В-клеточными, экспрессируя пан-В-клеточные антигены (CD19, CD20, CD22, HLA/DR, молекулы поверхностных иммуноглобулинов), а также CD10, CD38, CD23 и др. Для Т-клеточных лимфом характерно наличие CD4, CD7, CD8. При ходжкинской лимфоме выявляются CD15, CD30. Для определения стадии патологического процесса используют систему стадирования (Ann Arbor, 1971) — табл. 1. Таблица 1 Система стадирования (Ann Arbor, 1971) Стадия Критерии Подстадия I Поражение одной лимфатической области. Локализованное поражение одного экстранодального органа или ткани (Е) IЕ II Поражены две или более лимфатические области с одной стороны от диафрагмы. Локализованное поражение одного экстранодального органа/ткани с поражением регионарных лимфатических узлов, ± другие регионарные лимфатические узлы на той же стороне диафрагмы II Е III Поражены лимфатические узлы по обе стороны диафрагмы ± локализованное поражение экстранодального органа/ткани. Поражена селезенка (S). Поражены экстранодальный орган и селезенка III Е III S III Е+S 73 Окончание табл. 1 Стадия Критерии IV Диффузное (диссеминированное, многофокусное) поражение экстранодальных органов ± регионарных лимфатических узлов. Поражение изолированного экстранодального органа и нерегионарных лимфатических узлов. Поражение костного мозга по данным миелограммы с проточной цитометрией лимфоцитов и трепанобиопсией с иммуногистохимией лимфоцитов Подстадия Обследования, необходимые для определения стадии заболевания: • рентгенологическое исследование органов грудной клетки; • УЗИ органов брюшной полости для оценки размеров лимфатическиз узлов ниже диафрагмы, в том числе и забрюшинных, размеров печени и селезенки; • компьютерная томография органов грудной клетки и брюшной полости для оценки размеров лимфатических узлов; • исследование костного мозга: стернальная пункция, трепанобиопсия; • консультации ЛОР-специалиста и проведение непрямой ларингоскопии, ренгенографии придаточных пазух носа; • осмотр невропатолога: при поражении оболочек головного и спинного мозга — люмбальная пункция с определением клеточности ликвора, его биохимического и цитологического исследования; при опухолевом поражении ЦНС — компьютерная томография головного и/или спинного мозга; • сцинтиграфия костей; • сцинтиграфия печени; для доказательства специфического поражения — биопсия печени; • обследование органов ЖКТ — ФГДС, ирригоскопия, ректороманоскопия; • биопсия кожи — при подозрении на специфическое поражение. Причина отнесения больного к четвертой стадии дополнительно обозначается определенным буквенным символом, соответствующим пораженному органу или ткани (легкое PUL или P, кости OSS или O, печень HEP или H, головной мозг BRA, лимфатические узлы 74 LYM или N, костный мозг MAR или M, плевра PLE или P, брюшина PER, кожа SKI или D, другие OTH). Волосатоклеточный лейкоз (ВКЛ) характеризуется спленомегалией, тяжелой панцитопенией и связанными с ней общими симптомами (частые рецидивирующие инфекции вследствие гранулоцитопении, склонность к кровоточивости вследствие тромбоцитопении, одышка, слабость — из-за анемии), что обусловлено развитием фиброза костного мозга, редко — лимфаденопатией. Течение ВКЛ в большинстве случаев имеет быстро прогрессирующий характер, реже бывает относительно доброкачественным. Основной причиной смертности являются инфекционные осложнения, геморрагический синдром. Возможны разрывы селезенки. В основном заболевание встречается у людей старше 30 лет, чаща болеют мужчины. Диагностические критерии ВКЛ. Первым этапом в диагностике ВКЛ является обнаружение в мазке периферической крови или аспирате костного мозга лимфоцитов с ворсинчатой цитоплазмой. Миелоаспирация обычно не получается. Основными методами диагностики являются: 1. Иммунофенотипирование лимфоцитов костного мозга методом проточной цитометрии. 2. Трепанобиопсия (гистологическое исследование костного мозга): обнаружение диффузной лимфоидной инфильтрации, нередко — на фоне выраженного фиброза с иммуногистохимическим исследованием СD лимфоцитов. 3. Для подтверждения диагноза желательно использование электронной микроскопии, выявляющей характерные цитоплазматические выросты и большое количество рибосомальных комплексов в опухолевых клетках. Дифференциальная диагностика ХЛЛ с лейкемоидными реакциями лимфатического типа обычно не представляет больших затруднений в связи с выявлением основного заболевания (чаще всего инфекционного) и их кратковременностью. Наибольшие трудности возникают в разграничении хронического лимфолейкоза и неходжкинских лимфом низкой степени злокачественности. Необходимо учитывать особенности клинической картины и динамики развития заболевания. При лимфоме низкой степени злокачественности характерно преимущественное поражение лимфа- 75 тических узлов и селезенки с медленным нарастанием опухолевой массы на фоне умеренных сублейкемических показателей уровня лейкоцитов (15–20×109/л) с небольшим лимфоцитозом. Следует иметь в виду возможность генерализации опухолевого клона при лимфоме с вовлечением в процесс костного мозга. В этой ситуации морфологическая картина его не будет отличаться от таковой при ХЛЛ. В случаях, особенно затруднительных для дифференциальной диагностики, целесообразно использование наборов моноклональных антител для иммунофенотипирования патологического клона клеток. Дифференциальная диагностика лимфом проводится с заболеваниями, сопровождающимися увеличением лимфатических узлов — лимфаденопатией. В перечень этих заболеваний могут быть включены: 1. Заболевания, характеризующиеся опухолевой пролиферацией в лимфатических узлах: – хронический лимфолейкоз. – ходжкинская лимфома; – неходжкинские лимфомы; – злокачественные солидные опухоли с метастазами в лимфатические узлы (опухоли легких, желудка, молочной железы и др.); – острый лимфобластный лейкоз; – лимфобластный вариант бластного криза хронического миелолейкоза. 2. Реактивные гиперплазии лимфатических узлов вследствие иммунного ответа на инфекционный процесс: – инфекционный мононуклеоз; – респираторные вирусные инфекции; – краснуха; – корь; – сепсис; – ВИЧ-инфекция; – сифилис; – вирусные гепатиты; – инфекционный эндокардит; – ангина; – токсоплазмоз; – кариес зубов; 76 – болезнь «кошачьей царапины»; – после прививок; – саркоидоз. 3. Воспалительные изменения в лимфатических узлах (регионарный лимфаденит, как правило, с лимфангитом): – туберкулез лимфатических узлов; – острые и хронические воспалительные заболевания кожи, мягких тканей, костей (остеомиелит); – септицемия (гнойные отсевы в лимфатические узлы). 4. Редкие формы поражения лимфатических узлов: – синусный гистиоцитоз; – доброкачественная ангиофолликулярная гиперплазия; – доброкачественный синусный гистиоцитоз. При дифференциальной диагностике лимфом с инфекционными заболеваниями обычно не возникает больших затруднений, так как часто очевиден диагноз основного процесса (инфекционного мононуклеоза, фолликулярной ангины, токсоплазмоза и т. д.), вызвавшего увеличение лимфатических узлов. Так же прост диагноз реактивного лимфаденита, обусловленного наличием хронического очага инфекции. При дифференциальной диагностике лимфом и хронических и острых лейкозов определяющими являются результаты исследования периферической крови, костного мозга, иммунофенотипирования. Отличить лимфомы (в том числе ходжкинские от неходжкинских) от всех остальных групп заболеваний неинфекционной природы по физикальной картине и динамике процесса весьма сложно. Окончательное суждение может быть вынесено только после гистологического исследования лимфатического узла. Врачу следует придерживаться некоторых принципов в последовательности действий при проведении дифференциальной диагностики у больных с лимфаденопатией: – не начинать местного лечения до выяснения точного диагноза. Особенно это касается местных тепловых и физиотерапевтических процедур, которые в случае опухолевой природы лимфаденопатии ведут к стимуляции метастазирования процесса; – лимфатический узел, превышающий 10 мм в диаметре, не обнаруживающий тенденции к уменьшению размеров в течение 77 6 нед, должен быть подвергнут биопсии и гистологическому анализу; – выявление плотного, безболезненного лимфатического узла в диаметре более 1,5 см или группы лимфатических узлов с такими же характеристиками и тенденцией к увеличению у лиц пожилого возраста является поводом к срочному направлению больного на консультацию к онкологу для верификации диагноза злокачественной солидной опухоли. Принципы лечения лимфопролиферативных заболеваний Лечение хронического лимфолейкоза Современные подходы в выборе тактики лечения ХЛЛ основываются на следующих принципах. Так, если пациент достаточно соматически компенсирован, находится в стационарной стадии с постоянным, стабильно удерживающимся лейкоцитозом, нормальными показателями эритро- и тромбоцитопоэза, незначительным увеличением лимфатических узлов, печени и селезенки, то химиотерапия обычно не проводится. В этих случаях показано лишь динамическое наблюдение за больными. При появлении одного из признаков нарушения стабилизации процесса: появлении симптомов опухолевой интоксикации; возникновении анемии и тромбоцитопении; резком увеличении размеров лимфатических узлов (возможно, развитием синдрома Рихтера) с угрозой компрессионных осложнений; нарастанием размеров селезенки и печени; частыми бактериальными инфекциями; быстрым временем удвоения количества лимфоцитов — следует начинать цитостатическую терапию. Лечение проводится в 2 фазы: циторедуктивную и поддерживающую. Для циторедукции применяют наиболее эффективную схему R`-FC. Комбинация генно-инженерных антиСD20 антител (Мабтера, ритуксимаб, R`) с флударабином и циклофосфаном позволяет достигнуть до 93% ремиссий (у 60% — полные) у ранее нелеченных больных, и 70% (14% — полных ) у ранее леченных пациентов. При снижении количества лимфоцитов до 10×109/л проводят поддерживающее лечение одним ритуксимабом 1 раз в месяц. Мабтера может дать сильный анафилактический шок. Флударабин (Флудара, F) позволяет получить до 80% ремиссий (у 30% — полные) как у ранее не леченных, так и леченных больных. Флудара с циклофосфаном 78 вызывает сильную депрессию гемопоэза. Ввиду осложнений используются «старые» схемы терапии, которые можно применять в амбулаторных условиях. Для первично сдерживающей и поддерживающей терапии наиболее удобным препаратом является хлорбутин (хлорамбуцил, лейкеран). Он относится к группе алкилирующих агентов. Действует главным образом на пролиферирующую популяцию клеток. Препарат выпускают в таблетках по 2 и 5 мг. Обычно он назначается по 10–15 мг 1–3 раза в неделю, в зависимости от лейкоцитоза. При 30–50×109/л, как правило, достаточно 15 мг 2–3 раза в неделю, в зависимости от индивидуальной чувствительности. В случаях увеличения количества лейкоцитов до 100×109/л и более назначают 10–15 мг в сутки в течение 15–20 дней с последующей коррекцией в зависимости от динамики процесса. Эффективно сочетанное назначение хлорбутина и преднизолона в различных вариантах. Например, назначение хлорбутина 10 мг/м2 в течение 5 дней и преднизолона 60 мг/сут — 10 дней с интервалом в 3–4 нед. При значительном увеличении селезенки, печени и лимфатических узлов и противопоказаниях к флударабину положительный клинический эффект может быть получен с помощью различных программ полихимиотерапии (ПХТ). Как правило, название схем ПХТ состоит из первых букв препаратов, используемых в данной схеме. Доза препаратов рассчитывается исходя из количества вещества не на килограмм массы тела, а на м2 поверхности тела, что повышает точность дозирования. При этом, как правило, не все препараты применяются ежедневно. В качестве примера приводим схему (состоящую из 4 препаратов и рассчитанную на 5 дней введения), используемую при лечении хронического лимфолейкоза: R`СОР-режим: ритуксимаб 375 мг/м2 в 1-й день, циклофосфан 400 мг/м2 1–5-й дни, винкристин 1,4 мг/м2 — 1-й день, преднизолон 40 мг/м2 — 1–5-й дни. При преобладании увеличения какой-либо группы лимфатических узлов или селезенки проводится лучевая терапия. Трансплантация костного мозга или периферических стволовых клеток не получила столь широкого распространения, как при других лейкозах, что связано с пожилым возрастом большинства пациентов. При развитии аутоиммунных цитопений показано применение глюкокортикоидов и ритуксимаба. 79 Проведение симптоматической терапии показано при возникновении инфекционных осложнений в зависимости от вида возбудителя (антибиотики — при бактериальной инфекции, противовирусные препараты — при вирусной инфекции, микостатики — при грибковом поражении). Развитие анемии и тромбоцитопении в связи с прогрессией заболевания требует применения гемокомпонентной терапии (переливание эритроцитарной массы или отмытых эритроцитов — при глубокой анемии, тромбоконцентрата — при тяжелой тромбоцитопении с развитием геморрагического диатеза). Ремиссией при ХЛЛ считается состояние соматической компенсации при наличии сублейкемических уровней лейкоцитов, нормального эритро- и тромбоцитопоэза, отсутствие увеличения лимфатических узлов и селезенки. Лечение неходжкинских лимфом Выбор терапевтической тактики определяется гистологическим вариантом лимфомы. Опухоли низкой степени злокачественности характеризуются медленным прогрессированием, длительной выживаемостью (годы), умеренной чувствительностью к химиотерапии, отсутствием возможности излечения при стандартной терапии. Больным с лимфомами низкой степени злокачественности в I стадии показана лучевая терапия на область пораженных лимфатических узлов. Больным с II, III, IV стадиями показана полихимиотерапия. Хорошо зарекомендовала себя программа R`-СОР. При наличии у больного В-симптомов, быстрого роста лимфатических узлов или явлений компрессии внутренних органов показано назначение схемы R`-СНОР (ритуксимаб, циклофосфан, адриамицин, винкристин, преднизолон) 4–6 курсов в комбинации с лучевой терапией на опухолевые конгломераты. При отсутствии эффекта после 3-х курсов ПХТ, что является плохим прогностическим признаком, необходим переход на другую программу химиотерапии (СОР+блеомицин, СОР+натулан). Хирургическое лечение считается показанным только при одиночных опухолях желудочно-кишечного тракта. Во II стадии и у больных с неблагоприятными прогностическими признаками в I стадии обязательно должны быть проведена химиотерапия (в качестве консолидации ремиссии). Необходимости во что бы то ни стало добиться полной ремиссии путем интенсификации проводимой химиотерапии нет. Как 80 показали крупномасштабные рандомизированные исследования, отсутствие полной ремиссии в процессе лечения не влияет на выживаемость больных, которая при 5-летнем наблюдении оказалась одинаковой у больных при полных и частичных ремиссиях. Программы ПХТ, применяемые в лечении лимфом низкой степени злокачественности: СОР: 1–5-й дни Циклофосфан 400 мг/м2 внутривенно 1-й день Винкристин 1,4 мг/м2 внутривенно 1–5-й дни Преднизолон 60 мг/м2 внутрь Повторение цикла через 21–28 дней Всего проводится 6–8 циклов. СНОР: Циклофосфан 750 мг/м2 внутривенно Адриабластин 50 мг/м2 внутривенно (доксорубицин) Винкристин 1,4 мг/м2 внутривенно Преднизолон 100 мг/м2 внутрь Повторение цикла через 21–28 дней. Всего проводится 6–8 циклов. 1-й день 1-й день 1-й день 1–5 дни Лимфомы высокой степени злокачественности быстро прогрессируют, выживаемость составляет лишь месяцы, они умеренно или высокочувствительны к химиотерапии и могут быть излечены. В отличие от лимфом низкой степени злокачественности агрессивные лимфомы требуют безотлагательного назначения химиотерапии. Терапией I линии является R`-СНОР-режим при В-клеточном варианте лимфомы. При Т-клеточном ритуксимаб бесполезен. Используется только СНОР. При резистентных формах проводится интенсификация терапии по протоколу R`-Dexa-BEAM (Мабтера 375 мг/м2 в певый день, дексаметазон 24 мг/сут 10 дней, Белустин (нитрозомочевина) 60 мг/м2 2-й день, этопозид 75 мг/м2 4–7-й день, цитозар 100 мг/м2 2 раза в день 4–7-й день, алкеран 20 мг/м2 3-й день). При наличии неблагоприятных прогностических факторов после получения ответа показано проведение высокодозной химиотерапии с трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток (аутологичных или аллогенных). 81 Если проведение трансплантации невозможно, пациентам с неблагоприятным прогнозом рекомендуется проводить химиотерапию также по схемам ASAP (адриабластин 50 мг/м2 1–2-й, солу-медрол 500 мг/м2 1–5-й дни, цитарабин 1500 мг/м2 5-й день, цисплатин 100 мг/м2 1–4-й дни), МАСОР-В (блеомицин, адриамицин, циклофосфан, винкристин, преднизолон, вепезид), FLAG (флударабин, цитозар и колониестимулирующий фактор, например, нейпоген, для профилактики агранулоцитоза), включающим несколько высокоактивных химиопрепаратов, к которым не развивается перекрестная резистентность, или R`-СНОР с последующим облучением пораженных лимфатических узлов. Частота полных ремиссий при лечении неходжкинских лимфом высокой степени злокачественности III–IV стадий может быть увеличена при использовании многофазовой ПХТ по таким программам, как СОР/ ВLАМ/IMVP-16 или СОР-ВLАМ. Введение в лечебную практику таких программ основывается на концепции применения «гибридных» режимов, заключающихся в быстрой последовательной смене химиотерапевтических комбинаций и синергическом действии нескольких противоопухолевых препаратов, обеспечивающих повышение эффективности лечения. Терапия этих вариантов лимфом всегда должна предусматривать обязательную профилактику поражений ЦНС. Лечение лимфобластной лимфомы проводится по протоколу лечения острых лимфобластных лейкозов, например: VRD-A (винкристин, доксорубицин, дексаметазон и аспарагиназа). Лечение ходжкинской лимфомы Выбор тактики лечения зависит от массы опухоли и степени риска. Применяется как лучевая терапия, так химиотерапия. В настоящее время применяются радикальные программы лучевого лечения, при которых большими полями облучаются не только определяемые очаги поражения, но и смежные с ними регионарные отделы лимфатической системы. Используются два варианта радикальной программы: многопольная, при которой производится последовательное облучение очагов поражения, и крупнопольная, или мантиевидная, когда патологические очаги и зоны возможного поражения облучаются одновременно. При этом во избежание лучевых поражений экранируют гортань, легочную ткань, печень, почки и другие органы. 82 Химиотерапия является основным методом лечения ходжкинской лимфомы. Цикловая ПХТ проводится всем больным. Применяются программы СОРР (циклофосфан 650 мг/м2 1 день, винкристин 1,4 мг/м2 1 день, прокарбазин 100 мг/м2 14 дней, преднизолон 40 мг/м2 14 дней) или АВVD (адриамицин 25 мг/м2, блеомицин 10 мг/м2, винбластин 6 мг/м2 и дакарбазин 375 мг/м2 29-й и 43-й дни). В настоящее время используется протокол СОРР-АВVD. Обычно назначается 6 курсов ПХТ с последующей лучевой терапией. В последние годы при исходно неблагоприятных прогностических признаках проводят ВЕАCOPP-14 (Belustin, Etopozid, Adriablastin, Cyclophosphan, Oncovin, Prednisolon, Procarbazin (Natulan). Длительность цикла 10 дней. Название «14» происходит из-за того, что от первого дня предыдущего цикла до первого дня последующего проходит только 14 дней, т. е. без цитостатиков больной находится 4 дня. Всего требуется 6 циклов. Контроль ремиссии осуществляется только по результатам позитронно-эмиссионной томографии. Схема всегда осложняется агранулоцитозом уже при первом цикле, что не всегда позволяет проводить ее в полном объеме. Требуется введение колониестимулирующих факторов. Однако эта схема позволяет достигнуть у больных ремиссии. Наиболее эффективной схемой лечения неблагоприятных форм лимфомы Ходжкина считается ВеЕАМ: комбинация бендамустина, сочетающего свойства двух цитостатиков — циклофосфана и мустаргена, с этопозидом, адриабластином и митоксантроном (последние два — противоопухолевые антибиотики). Использование моноклональных антител при лимфоме Ходжкина ограничено только Брендтуксимабом (моноклональное антитело против СD30+) при форме болезни с лимфоидным преобладанием. Пациентам с неблагоприятными прогностическими факторами, высоким риском развития рецидива после достижения ремиссии, ранними рецидивами показана высокодозная химиотерапия с проведением аутологичной трансплантации костного мозга или стволовых клеток периферической крови. Осложнениями комбинированного лечения являются нарушение репродуктивной функции, токсическое и лучевое поражение ЖКТ, инфаркт миокарда и другие расстройства сердечнососудистой и дыхательной систем после облучения средостения и ПХТ. 83 Лечение волосатоклеточного лейкоза В лечении волосатоклеточного лейкоза достигнуты большие успехи благодаря использованию интерферона-α (3 млн ЕД ежедневно в течение 12 мес, далее при достижении ответа — поддерживающая терапия 1–3 млн ЕД 3 раза в неделю), что значительно улучшило прогноз, выживаемость и качество жизни при этом заболевании. Также используются цитостатические препараты — 2-CDA (леустатин), пентостатин, позволяющие добиваться полных ремиссий. Дифференциальная диагностика при увеличении лимфатических узлов При оценке субъективного и объективного статуса больного: проводится сбор жалоб больного, которые в ряде случаев могут отсутствовать, если лимфаденопатия была бессимптомной и выявлена случайно, или жалобы могут не соответствовать теме занятия, если лимфаденопатия была реактивной, например при остром тонзиллите, сифилисе, туберкулезе и пр. При сборе анамнеза заболевания обращается внимание на динамику появления и прогрессирования увеличенных лимфатических узлов и их связь с другими симптомами (температура, кашель, боли). При объективном осмотре больного: 1. Определить группы увеличенных лимфатических узлов. 2. Определить их пальпаторные свойства: размеры, подвижность, болезненность, спаянность с тканями и кожей, изменение кожи над ними. 3. Исследовать физикально селезенку и печень. 4. Исследовать физикально анатомические структуры тела больного, относящиеся к бассейну увеличенного лимфатического коллектора. Особое внимание обратить на локальные признаки воспалений. 5. Студентам следует вспомнить, что почти у всех клинически здоровых людей имеет место увеличение подчелюстных лимфатических узлов из-за чрезвычайно частого развития локальной оральноодонтогенно-ринофарингеальной инфекции. При оценке результатов обследования: 1. Обращается внимание на наличие абсолютного лимфоцитоза в периферической крови (количество лимфоцитов более 5000 в мл) или на признаки воспалительной реакции крови — нейтрофильный лейкоцитоз, ускорение СОЭ. Акцентируется внимание на сопутствующей лимфаденопатии анемии. 84 2. Распространенность лимфаденопатии: рентгенологический и компьютерный рентгенотомографический метод. 3. При необходимости, в зависимости от клинической картины, проводятся дополнительные методы обследования — фиброгастроскопия и пр. 4. Последующим этапом является формирование диагноза основного процесса, вызвавшего лимфаденопатию. 5. Если характер заболевания не ясен, то единственным методом диагностики является операционная биопсия лимфатического узла. 6. Проводят инцизионное, а не аспирационное исследование: потому что при лимфомном росте или воспалительных изменениях аспират из-за нарушения структуры лимфатического узла не дает возможности определить морфологию опухолевого роста. Аспирационная биопсия допускается в онкологии при подозрении на метастатические поражения лимфатического узла, при этом определяются эпителиальные опухолевые клетки, не свойственные лимфоузлу и лимфоме, например: железистый эпителий. 7. При получении результатов инцизионной биопсии лимфатического узла занятие может идти в трех направлениях: а) при наличии реактивных воспалительных изменений составляют вышеизложенный план обследования для поиска очага иммунной стимуляции лимфатической ткани; б) при наличии метастазирования солидной опухоли — составляют вышеизложенный план обследования для поиска первичного опухолевого очага и решения вопроса об его операбельности; в) при лимфомном росте — переход ко второй фазе диагностики лимфом — иммуногистохимии. При выявлении лимфомы диагноз ставят согласно классификации, разделяющей все лимфомы на ходжкинскую (лимфогранулематоз) и неходжкинские Т- и В-лимфомы (см. выше). Четыре гистологических варианта лимфогранулематоза: – смешанно-клеточный; – лимфоидное преобладание; – лимфоидное истощение; – нодулярный склероз. Подчеркивается, что нодулярный склероз наиболее трудный для диагноза, так как лимфатический узел после банального воспаления может склерозироваться. Классическим, но не обязательным морфологическим симптомом является присутствие клеток Штернберга–Рида. 85 Неходжкинские лимфомы делятся на Т- и В-клеточные и их варианты по результатам иммунофенотипирования. Варианты лимфом многообразны, но наиболее многочисленные это: из Т- и В-предшественников с лейкемией или острый лимфобластный В- и Т-клеточный лейкоз; из дифференцированных клеток. Наиболее распространены В-клеточные дифференцированные лимфомы: в том числе и хронический (В-клеточный) лимфолейкоз, сопровождающийся абсолютным лимфоцитозом и т. п. MALTлимфома, которая может исходить из слизистых любых органов. Интересна также волосатоклеточная лимфома, которая может давать синдром панцитопении, так как подавляет миелоидную ткань, и сами клетки лимфомы в периферию не выходят. Наиболее опасна быстро прогрессирующая лимфома Беркитта, при которой рост лимфоидной ткани увеличивается заметно в течение нескольких суток, так как ткань состоит на 95% и более из клеток, находящихся в митозе. Общим свойством неходжкинских лимфом является экспансия в костный мозг с развитием цитопении: здесь следует вернуться к анализам крови и развитию нейролейкемии. Основными ее симптомами является упорная головная боль и тошнота, редко — невриты черепно-мозговых нервов. Диагностика по исследованию ликвора. СИТУАЦИОННЫЕ ЗАДАЧИ Задача 1 Пожилой мужчина стал отмечать быструю утомляемость, резкое усиление болей в области сердца при ходьбе, увеличил прием нитроглицерина, но коронарный синдром нарастал. При обращении за медицинской помощью в анализе крови: Hb — 70 г/л, эритроциты — 2,0×1012/л, Ц.П. — 1,0, лейкоциты — 100×109/л, лимфоциты — 96%, нейтрофилы п/я — 1%, с/я — 3%, тромбоциты — 95×109/л. В крови непрямой билирубин 28 мМ/л. Увеличены все группы лимфатических узлов, селезенка на 10 см ниже реберной дуги. Вопрос 1: Предположительный диагноз. Ответ: Хронический лимфолейкоз. Вопрос 2: Какая стадия процесса у больного? Ответ: По классификации Binet (1981) стадия С, с учетом генерализованной лимфаденопатии, спленомегалии, анемии менее 100 г/л, тромбоцитопении менее 100×109/л. 86 Вопрос 3: Причины анемии. Ответ: Аутоиммунная гемолитическая анемия. Вопрос 4: С чем связано утяжеление стенокардии? Ответ: С усилением ишемии миокарда вследствие нарастания анемии. Задача 2 Молодая женщина стала жаловаться на постоянный мучительный кашель без мокроты, повышение температуры до 37,5–38 °С, увеличение надключичных лимфатических узлов и увеличение нижней трети шеи. При рентгенологическом исследовании грудной клетки: в правом легком в S2 — очаг Гона. Резко расширена верхняя треть средостения со смещением трахеи; в правом легком очаги инфильтрации с нечеткими границами без «дорожки». При КТ конгломерат в средостении состоит из увеличенных лимфатических узлов. Анализ крови: Hb — 120 г/л, эритроциты — 3,8×1012/л; Ц.П. — 1,0, лейкоциты — 98×109/л, нейтрофилы п/я — 10%, с/я — 70%, лимфоциты — 20%, СОЭ — 40 мм/ч, тромбоциты — 180×109/л. Вопрос 1: О каких заболеваниях можно подумать в данной ситуации? Ответ: Туберкулез легких. Лимфопролиферативное заболевание. Рак легкого. Вопрос 2: Какие дополнительные методы исследования необходимы? Ответ: Фибробронхоскопия. Биопсия лимфатических узлов. Возможна диагностическая торакотомия. Вопрос 3: Первичные лечебные мероприятия. Ответ: Противотуберкулезные препараты. При наблюдении в динамике в течение 2 нед их эффективность в отношении жалоб и объективных симптомов отсутствовала. Вопрос 4: Ваше предположение о диагнозе. Ответ: Лимфома. Задача 3 Молодая женщина отметила увеличение лимфатических узлов, которые ее не беспокоили. При осмотре увеличены все группы наружных лимфатических узлов. Селезенка, печень не увеличены. 87 При рентгенологическом исследовании увеличения лимфатических узлов средостения нет. Анализ крови: Hb — 128 г/л, эритроциты — 4,1×1012/л, лейкоциты — 6,8×109/л, нейтрофилы п/я — 2%, с/я — 68%, лимфоциты — 30%, СОЭ — 25 мм/ч. Микрореакция (+); RW (+++). Вопрос 1: Предположительный диагноз. Ответ: Сифилис, латентный. Вопрос 2: Составьте план дополнительного обследования. Ответ: Реакция иммунофлюоресценции и иммобилизации бледных трепонем. Вопрос 3: Методы лечения. Ответ: Антибиотикотерапия. Вопрос 4: Каков прогноз в отношении выздоровления? Ответ: Благоприятный при своевременном и правильном лечении и отсутствии других хронических инфекционных заболеваний. Задача 4 Пациентка 80 лет, предъявляет жалобы на слабость и ночную потливость. Объективно: бледность кожи, увеличены все группы лимфатических узлов и селезенка. В анализе крови: Нв — 80 г/л, эритроциты — 2,5×1012/л, лейкоциты — 100×109/л, лимфоциты — 98%, нейтрофилы ― 2%, тромбоциты — 120×109/л. Тени Боткина– Гумпрехта — 2–4 в поле зрения. Вопрос 1: Предполагаемый диагноз. Ответ: Хронический лимфолейкоз. Вопрос 2: Какие именно данные свидетельствуют в пользу хронического лимфолейкоза? Ответ: Абсолютный лимфоцитоз (общее количество лейкоцитов 100×109/л, из этого количества практически все клетки (98%) представлены лимфоцитами); имеет место пролиферация периферических лимфоидных органов (лимфоузлов). Вопрос 3: Какая стадия заболевания по классификации Rai и почему? Ответ: Стадия 4, так как имеется анемия и тромбоцитопения. Вопрос 4: Какие методы должны быть применены для морфологического подтверждения диагноза? Ответ: Биопсия лимфатического узла, проточная цитометрия крови и костного мозга, миелограмма. 88 Задача 5 У больного 20 лет жалобы на увеличение шейных лимфатических узлов, слабость, потливость по ночам. Объективно: состояние удовлетворительное, увеличены шейные и подмышечные лимфоузлы. Селезенка выступает из-под реберной дуги на 5 см. В анализе крови: Нв — 120 г/л, эритроциты — 3,5×1012/л, лейкоциты — 12×109/л, нейтрофилы п/я — 10%, с/я — 70%, лимфоциты — 20%; СОЭ — 60 мм/ч. При рентгенологическом обследовании выявлен конгломерат лимфоузлов в средостении размером ≈10 см. Вопрос 1: О каком заболевании может идти речь? Ответ: Учитывая возраст, характер лимфаденопатии и незначительные изменения клеточного состава крови, наиболее вероятна лимфома Ходжкина (лимфогранулематоз). Вопрос 2: Как подтвердить диагноз? Ответ: Необходимо выполнить биопсию лимфатического узла. Вопрос 3: Какая степень риска у больного и почему? Ответ: Высокий риск из-за наличия конгломерата в средостении (bulky), ускорения СОЭ и симптомов В-клеточной интоксикации в виде ночной потливости. Вопрос 4: Какие методы лечения необходимы больному с учетом высокого риска и стадии заболевания? Ответ: Полихимиотерапия (возможная схема — эскалированная ВЕАСОРР 14) с локальной лучевой терапией на область увеличенных лимфоузлов средостения. Вопрос 5: Как контролировать эффективность терапии? Ответ: Оптимальный метод, который позволит отслеживать регресс лимфаденопатии в динамике, — ПЭТ (позитронно-эмиссионная томография). КОНТРОЛЬНЫЕ ВОПРОСЫ ПО ТЕМЕ Вопрос 1: Классификация причин увеличенных лимфатических узлов. Ответ: Реактивные воспалительные изменения (инфекционное, аутоиммунное, аллергическое воспаление регионарного органа), поражение специфическим инфекционным возбудителем (ВИЧ, туберкулез и пр.), метастазирование солидной опухоли, лимфомный рост (опухоль, исходящая непосредственно их лимфоидной ткани). 89 Вопрос 2: Методика диагностики лимфомного роста. Ответ: После морфологического подтверждения — выполнение иммунногистохимии. Вопрос 3: Диагностические способы исследования увеличенных лимфатических узлов внутри тела. Ответ: Доступные визуализирующие методики, включая рентгенологические, КТ, МРТ, ультразвуковые, сцинтиграфические, ПЭТ. Вопрос 4: Классификация лимфогранулематоза. Ответ: Выделяют четыре морфологических варианта: смешанноклеточный; лимфоидное преобладание; лимфоидное истощение; нодулярный склероз. Вопрос 5: Классификация неходжкинских лимфом. Ответ: Т- и В-клеточные различной степени злокачественности (дифференцировки). Вопрос 6: Осложнения неходжкинских лимфом. Ответ: Наиболее частые — нейролейкемия и цитопения (за счет экспансии в костный мозг и угнетения нормального кроветворения). ТЕСТОВЫЕ ЗАДАНИЯ Выберите один правильный ответ. 1. К морфологическим вариантам лимфогранулематоза не относится: А. Гранулематозное воспаление стромы лимфатического узла Б. Лимфоидная пролиферация В. Лимфоидное истощение Г. Нодулярный склероз 2. Для подтверждения диагноза лимфогранулематоза необходимо выполнить: А. Пункционную биопсию лимфатического узла Б. Гистологическое исследование лимфатического узла В. Трепанбиопсию подвздошной кости Г. Стернальную пункцию 3. Специфические клетки-маркеры при лимфоме Ходжкина: А. Плазматические Б. Березовского–Штернберга В. Стволовые клетки костного мозга Г. Эпителиальные 90 4. К агрессивным лимфомам относится: А. Фолликулярная лимфома Б. Макроглобулинемия Вальденстрема В. Лимфомы из малых В-лимфоцитов Г. Лимфома Беркитта 5. Диагноз лимфомы Ходжкина подтверждается следующим исследованием: А. Пункционная биопсия лимфатического узла Б. Гистологическое исследование лимфатического узла В. Трепанобиопсия Г. Стернальная пункция 6. Морфологическим субстратом опухоли при неходжкинских лимфомах могут быть следующие клетки: А. Эритроциты Б. Лейкоциты В. Лимфоциты Г. Эритробласты 7. Для множественной миеломы характерно: А. Суставные боли Б. Деструкция костей и переломы В. Темная окраска кожи Г. Кожный зуд 8. Окончательная дифференцировка Т-лимфоцитов происходит: А. В селезенке Б. В лимфатических узлах В. В тимусе Г. В костном мозге 9. К лимфомам низкой степени злокачественности относится: А. Лимфома Беркитта Б. Диффузная В-крупноклеточная лимфома В. Лимфоплазмоцитарная лимфома Г. Анаплазированная крупноклеточная лимфома Т-типа 91 10. К агрессивным лимфомам относится: А. Фолликулярная лимфома Б. Нодальная лимфома из В-клеток маргинальной зоны В. Лимфома Беркитта Г. Лимфома из В-клеток маргинальной зоны селезенки ЭТАЛОНЫ ОТВЕТОВ 1—А 2—Б 3—Б 4—Г 5—Б 6—В 7—Б 8—В 9—В 10 — В Тема 4: МИЕЛОПРОЛИФЕРАТИВНЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ. ХРОНИЧЕСКИЙ МИЕЛОЛЕЙКОЗ, ИДИОПАТИЧЕСКИЙ МИЕЛОФИБРОЗ, ИСТИННАЯ ПОЛИЦИТЕМИЯ И ДР. Продолжительность занятия: 4 часа. Задания для самоподготовки: 1. Знать общепринятые теории кроветворения: • наличие полипотентной стволовой клетки, этапы (стадии) и направления ее дифференцировки. 2. Знать, что такое абсолютный лимфоцитоз при хроническом лимфолейкозе. 3. Изучить гемограмму при хроническом миелолейкозе (хроническая фаза). 4. Овладеть понятием «базофильно-эозинофильная ассоциация, лейкемический провал». Знать, при каких патологических состояниях может встречаться подобное нарушение. Вопросы для самоподготовки: 1. Определение миелопролиферативных заболеваний. 2. Современная классификация. 3. Особенности жалоб и клинических проявлений. 4. Лабораторная диагностика заболеваний. 5. Дифференциальная диагностика 6. Принципы лечения. 7. Что такое базофильно-эозинофильная ассоциация? Когда она встречается? 8. Что такое лейкемический обрыв? Где он определяется? При каких болезнях встречается? 9. Что обозначает термин «лейкемия»? 93 Основные положения темы ВВЕДЕНИЕ Знания клинической симптоматики и результатов лабораторных исследований при миелопролиферативных заболеваниях потребуются при дифференциальной диагностике лимфаденопатии, анемического синдрома, гепатоспленомегалии, синдрома ускоренного СОЭ, заболеваний почек. Понимание заболевания, своевременная и правильная диагностика, проведение дифференциальной диагностики будет способствовать правильному выбору врачебной тактики в конкретной клинической ситуации. ХРОНИЧЕСКИЕ МИЕЛОПРОЛИФЕРАТИВНЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ 1. Хронический миелолейкоз (ХМЛ). 2. Сублейкемический миелоз. 3. Истинная полицитемия. 4. Эссенциальная тромбоцитемия. 5. Миелодиспластический синдром (МДС). Хронический миелолейкоз (ХМЛ) — опухолевое заболевание системы крови, возникающее из ранних предшественников миелопоэза, морфологическим субстратом которого являются преимущественно созревающие и зрелые гранулоциты, в основном нейтрофилы. Сублейкемический миелоз — хроническое миелопролиферативное заболевание, характеризующееся фиброзом костного мозга, развитием экстрамедуллярного кроветворения в печени и селезенке, с картиной периферической крови, подобной ХМЛ. Истинная полицитемия — хроническое миелопролиферативное опухолевое заболевание, при котором наблюдается увеличение массы циркулирующих эритроцитов за счет повышения их продукции в костном мозге. Эссенциальная тромбоцитемия — хроническое миелопролиферативное заболевание, характеризующееся изолированным повышением количества тромбоцитов в периферической крови выше 600×109/л. 94 Клинические особенности, классификации и диагностические критерии миелопролиферативных заболеваний Течение хронического миелолейкоза носит прогрессирующий характер, в соответствии с этим выделяют три фазы заболевания: 1. Хроническая фаза, которая в большинстве случаев протекает бессимптомно. Иногда больные жалуются на необоснованную утомляемость, снижение трудоспособности. 2. Фаза акселерации характеризуется развитием симптомов опухолевой интоксикации (общая слабость, потливость, потеря веса, персистирующая лихорадка, не связанная с инфекцией), тяжестью, болями в левом подреберье, обусловленными нарастающей спленомегалией, оссалгиями. 3. При бластном кризе общее состояние пациента резко ухудшается. Значительно выражены признаки опухолевой интоксикации. Появляются экстрамедуллярные очаги лейкозного роста: сильные боли в костях вследствие развития поднадкостничных лейкозных инфильтратов, боли в животе из-за увеличения печени и селезенки, обусловленного их лейкозной инфильтрацией, развитием инфарктов в селезенке и периспленитов, увеличение лимфатических узлов, кожные лейкемиды. В хроническую фазу заболевания: 1. В клиническом анализе крови выявляется нейтрофильный лейкоцитоз, часто увеличено количество базофилов и эозинофилов (базофильно-эозинофильная ассоциация). На ранних этапах заболевания анемии, тромбоцитопении обычно не наблюдается. Напротив, в 75% случаев число тромбоцитов повышено. При исследовании миелограммы обращает на себя внимание увеличение количества миелокариоцитов, в основном за счет незрелых форм гранулоцитов: метамиелоцитов и миелоцитов, промиелоцитов, единичных бластов. При просмотре мазков выявляется увеличение числа мегакариоцитов и свободно лежащих тромбоцитов. 2. При трепанобиопсии костного мозга выявляется рассасывание костной ткани, заметное уменьшение числа жировых клеток, вплоть до полного их исчезновения вследствие нарастания элементов гранулопоэза, с преобладанием среди них незрелых форм. В некоторых случаях имеет место увеличение количества мегакариоцитов. Возможно развитие участков миелофиброза, что чаще наблюдается при длительном течении заболевания. 95 3. При биохимическом исследовании обнаруживается снижение активности щелочной фосфатазы нейтрофилов. Единственным доказательством ХМЛ является проведение цитогенетического исследования: обнаружение специфической хромосомной аномалии в гемопоэтических клетках — филадельфийской хромосомы (Ph-хромосома, t (9:22), или химерного гена bcr/abl). Критериями фазы акселерации считается: увеличение содержания бластов более 10% или суммарное содержание бластов и промиелоцитов более 30% в периферической крови и костном мозге; увеличение количества базофилов и эозинофилов более 10% в костном мозге; возможно появление тромбоцитопении менее 100×109/л, цитогенетическая клональная эволюция заболевания (появление дополнительной Ph-хромосомы, трисомия 8-й пары, изохромосомия длинного плеча 17-й хромосомы и др.). В фазу акселерации прогрессивно увеличивается клеточность костного мозга, время удвоения количества лейкоцитов сокращается до 20 дней и менее. Бластный криз характеризуется: увеличением количества бластов в костном мозге или периферической крови более 20% и возникновением очагов экстрамедуллярного опухолевого кроветворения. Различают миелобластный, лимфобластный вариант криза, но бластный криз может характеризоваться пролиферацией эритробластов, монобластов или морфологически недифференцируемых бластов. Сублейкемический миелоз (идиопатический миелофиброз) наиболее часто встречается в возрастной группе 50–70 лет и долго остается бессимптомным. Первым симптомом, как правило, является спленомегалия, которая может постепенно достигать гигантских размеров, нередко сопровождается болевым синдромом в области левого подреберья вследствие инфаркта селезенки. Картина периферической крови и аспирата костного мозга в первые фазы заболевания напоминает таковую при ХМЛ. Заболевание прогрессирует относительно медленно, больные долгое время могут не нуждаться в лечении. Факторами, указывающими на быстрое прогрессирование, являются лихорадка, ночная потливость, потеря веса, тяжелая анемия, множественные цитогенетические аномалии. Прогрессирующий фиброз костного мозга является причиной выраженной анемии и тромбоцитопении в продвинутых стадиях заболевания. 96 Критерием установления диагноза является: 1. Миелофиброз, выявляемый при гистологическом исследовании трепанобиоптата костного мозга. 2. Отсутствие филадельфийской хромосомы в гемопоэтических клетках при цитогенетическом исследовании и гена bcr/abl в крови, наличие мутации гена JAK-2 (617F) в крови, высокий уровень щелочной фосфатазы в нейтрофилах при гистохимическом исследовании. Истинная полицитемия — относительно редкое заболевание с длительным, хроническим течением. Средний возраст больных около 60 лет. Основные клинические симптомы — слабость, быстрая утомляемость, кожный зуд, плетора, эритромелалгия, картина тромбозов различных локализаций, кровоточивость, обусловленная нарушением функции тромбоцитов. В клиническом анализе крови выявляются эритроцитоз, часто би- или панцитоз (эритроцитоз, лейкоцитоз, тромбоцитоз), в трепанобиоптате костного мозга — трехростковая гиперплазия. Основными диагностическими критериями являются: 1. Увеличение массы циркулирующих эритроцитов, не зависящее от уровня эритропоэтина. 2. Трепанобиопсия подвздошной кости с уменьшением или исчезновением жировой ткани за счет пролиферации деятельного костного мозга. 3. Спленомегалия. 4. Наличие в крови и костном мозге мутации гена JAK-2 (617F). Также учитываются такие признаки, как тромбоцитоз более 400×109/л, лейкоцитоз более 10×109/л, повышение уровня щелочной фосфатазы нейтрофилов. Эссенциальная тромбоцитемия характеризуется высоким уровнем тромбоцитов, что приводит к тромбогеморрагическим осложнениям (у 48% больных — тромбозы, у 12% — кровотечения), которые являются основными проявлениями этого заболевания. В клиническом анализе крови выявляются изолированный тромбоцитоз, по данным миелограммы — гиперклеточный костный мозг с увеличением количества мегакариоцитов. Типична спленомегалия с болевыми кризами за счет развития инфарктов селезенки. Доказательство — только трепанобиопсия гребня подвздошной кости, в которой определяется гиперплазия мегакариоцитов. 97 Дифференциальная диагностика миелопролиферативных заболеваний Дифференциальная диагностика миелопролиферативных заболеваний проводится: 1) внутри группы (отдельные миелопролиферативные формы друг с другом) — табл. 1; 2) с другими гематологическими патологиями. В случаях хронического миелолейкоза необходимо проведение дифференциальной диагностики с сублейкемическим миелозом (идиопатическим миелофиброзом). Последний характеризуется многолетним умеренным лейкоцитозом в пределах 10–30×109/л с нейтрофилезом и сдвигом формулы влево до единичных миелоцитов, наличием в трепанобиоптате костного мозга явлений миелофиброза и остеосклероза. Кроме того, в отличие от ХМЛ при сублейкемическом миелозе на ранних стадиях заболевания обнаруживается выраженная спленомегалия. При биохимическом исследовании обнаруживается повышение активности щелочной фосфатазы нейтрофилов. Помощь в дифференциальной диагностике могут оказать цитогенетические исследования, позволяющие определить отсутствие филадельфийской хромосомы. В ряде случаев возникает необходимость дифференциальной диагностики с острым лейкозом: клинические признаки не позволяют надежно различить бластный криз ХМЛ и острый лейкоз. Следует помнить, что для острого лейкоза характерен разрыв, провал в миелограмме между бластными клетками и зрелыми элементами: резкое повышение бластов не сопровождается ростом числа промежуточных форм — промиелоцитов и миелоцитов, как это бывает при хроническом миелолейкозе. От ХМЛ приходится дифференцировать лейкемоидные реакции, развивающиеся при различных заболеваниях. Так, группа септических и других инфекционных заболеваний вызывает развитие нейтрофильного лейкоцитоза со сдвигом влево, но, как правило, до миелоцитов. При этом обращает на себя внимание токсическая зернистость нейтрофилов. При постановке диагноза эссенциальной тромбоцитемии следует исключить все возможные причины тромбоцитоза: – кровотечения; – солидные опухоли; – другие миелопролиферативные заболевания (ХМЛ, сублейкемический миелоз, истинная полицетемия); – инфекции. Повышены (обычно более 50×109/л, до 500×109/л Миелоциты и более молодые клетки +++ Не изменена Редко Норма или повышены Снижена Значительная миелоидная метаплазия, базофилия Ph-хромосома Лейкоцитарная формула Базофилия или эозинофилия Морфология эритроцитов Нормобласты в периферической крови Количество тромбоцитов Щелочная фосфатаза лейкоцитов Костный мозг Особые данные JAK-2 мутация (617F) Фиброз костного мозга Повышена Повышены Обычно Множество каплевидных эритроцитов Базофилия + Изредка незрелые клетки Редко Микроциты – – Обычно менее 25×109/л Норма или снижен Эссенциальная тромбоцитемия JAK-2 мутация (617F) Гиперклеточный Обычно повышена Гиперклеточный, увеличено количество мегакариоцитов Норма Норма или повышены Повышены Редко Микроциты – – Повышен Обычно менее 25×109/л Обычно снижен Истинная полицитемия Обычно менее 30×109/л Сублейкемический миелоз Таблица 1 Условные обозначения: «–» — признак отсутствует; + — признак умеренно выражен; +++ — признак значительно выражен Обычно снижен Лейкоциты ХМЛ Гемоглобин Показатель Дифференциальная диагностика различных вариантов хронических миелопролиферативных заболеваний друг с другом 98 99 Принципы лечения Лечение хронического миелолейкоза Больные хроническим миелолейкозом должны находиться под регулярным диспансерным наблюдением. Лечение следует начинать сразу при установлении диагноза. Аллогенная трансплантация костного мозга (ТКМ) или стволовых клеток периферической крови на сегодняшний день признана единственным методом, излечивающим ХМЛ. Необходимым условием является наличие HLA-идентичного донора и возраст пациента моложе 50 лет. Наилучшие результаты (5-летняя выживаемость — 70%) достигнуты у пациентов, которым ТКМ произведена в хроническую фазу. Однако «золотым стандартом» лечения ХМЛ в настоящее время является использование ингибитора тирозинкиназной активности протеинов химерного гена bcr/abl Иматиниба (Гливек), являющегося препаратом первой линии. При развитии рефрактерности или неэффективности Гливека переходят на препараты второй линии (Тасигна) или препараты третьей линии (Спрайсел). Все препараты не лишены серьезных осложнений в виде отечного синдрома, как у Гливека, или тяжелой миастении, как у Спрайсела. Поэтому у больных, не подлежащих ТКМ и которым пришлось отменить ингибиторы тирозинкиназ, терапией выбора является интерферон-α. Использование интерферона-α обосновано возможностью достижения полной цитогенетической ремиссии с полной элиминацией опухолевого клона. Оптимальным считается назначение интерферона в хронической фазе сразу после установления диагноза с ежедневным введением полной дозы 5 МЕ/м2, исходно — обычно в сочетании с гидроксимочевиной, используемой для снижения количества лейкоцитов. При невозможности лечения интерфероном-α из-за его плохой переносимости (лихорадочная реакция) проводится первично сдерживающая терапия с целью предупреждения накопления в организме большого количества лейкозных клеток. В хронической фазе обычно применяется монохимиотерапия, наиболее часто гидроксимочевина (гидреа), действующая преимущественно на пролиферирующие клетки костного мозга. Доза препарата зависит от уровня лейкоцитоза: более 100×109/л — 4 г/сут, более 50 — 2 г/сут, более 15 — 1 г/сут. 100 В современных условиях миелосан, который имеет ряд серьезных побочных эффектов, не используется. В фазу акселерации необходимо повышение дозы цитостатиков для получения эффекта. Часто используется сочетанное назначение малых доз цитозара (10 мг/м2 2 раза в сутки) и интерферона-α, малых доз цитозара и высоких доз гидреа. Лечение хронического миелолейкоза в фазе бластного криза принципиально отличается от лечения в хронической стадии и основывается на более агрессивной цитостатической терапии. Ингибиторы тирозинкиназ можно применять только в сочетании с цитостатиками, так как их изолированное применение утратило эффективность. По мере прогрессирования заболевания единственным возможным методом лечения остается полихимиотерапия. Обычно используются различные схемы: «7+3», СОАР и другие, в зависимости от результатов цитохимического типирования бластов. Добиться ремиссии в бластном кризе ХМЛ, как правило, не удается, но активная и правильно подобранная полихимиотерапия позволяет продлить жизнь больных на несколько месяцев. Лечение сублейкемического миелоза В пролиферативную фазу предпочтение отдается гидроксимочевине (0,5–1 г/сут) из-за выраженного миелофиброзного компонента заболевания. Глюкокортикоиды назначаются для уменьшения размеров селезенки и для лечения иммунной гемолитической анемии и тромбоцитопении, которые часто осложняют течение заболевания. Стандартная терапия состоит из заместительных гемотрансфузий при развитии анемии, назначения андрогенов. Эффективность спленэктомии сомнительна. Альтернативой общепринятым методам лечения может быть применение интерферона-α. Последним достижением является использование генно-инженерного моноклонального антитела — ингибитора гена JAK-2: препарат Джакави. В начальной фазе истинной полицитемии используются гемоэксфузии, по 500 мл через 1 день в стационаре или через 2 дня в амбулаторных условиях под контролем анализа крови. Целью гемоэксфузий является нормализация гемоглобина (до 140–150 г/л) и гематокрита (до 45%). Кровопускания лучше заменить эритроцитоферезом с реинфузией плазмы. Обязательно назначение дезагрегантов для профилактики тромботических осложнений. Из химиотерапевтических 101 препаратов широко используется гидреа, которая эффективна для контроля тромбоцитоза, лейкоцитоза. Алкилирующие препараты циклофосфан и хлорбутин больше не используют из-за их лейкозогенного действия. Новым направлением в лечении является терапия интерфероном-α, которая находит все более широкое применение благодаря антипролиферативному действию препарата. Считается, что интерферон надо использовать как препарат выбора, но его применение ограничено из-за плохой переносимости больными (гриппоподобный синдром). СИТУАЦИОННЫЕ ЗАДАЧИ Задача 1 Больная 35 лет обратилась с жалобами на периодические умеренные боли в левом подреберье в течение полутора лет. При объективном осмотре: состояние удовлетворительное. Кожные покровы неизмененной окраски, сыпи нет. Слизистые оболочки полости рта чистые, миндалины не изменены. ЧСС — 70 в минуту. Тоны сердца ясные, чистые, дыхание везикулярное, хрипов нет. Живот мягкий, умеренно болезненный в левом подреберье, селезенка увеличена на 3 см по l. axillaris ant., печень не выступает из-под края реберной дуги. Клинический анализ крови: Hb — 123 г/л, эритроциты — 3,7×109/л, Ц.П. — 0,9, ретикулоциты — 10‰, тромбоциты — 750×109/л, лейкоциты — 52×109/л, бласты — 1%, промиелоциты — 2%, миелоциты — 8%, метамиелоциты — 11%, п/я — 18%, с/я — 36%, эозинофилы — 7%, базофилы — 4%, лимфоциты — 12%, моноциты — 1 %, СОЭ — 25 мм. Вопрос 1: Сформулируйте предварительный диагноз. Ответ: Хронический миелолейкоз, хроническая фаза. Вопрос 2: Укажите объем исследований, необходимых для уточнения диагноза. Ответ: Цитологическое исследование костного мозга, цитогенетическое исследование. Биохимический анализ крови, УЗИ органов брюшной полости, Rg органов грудной клетки. Вопрос 3: Каковы принципы медикаментозной терапии? Ответ: Цитостатики (гидреа). Лечение интерфероном-α. Вопрос 4: Какие немедикаментозные методы лечения возможно применить? 102 Ответ: HLA-типирование при наличии братьев и сестер в качестве потенциальных доноров для определения возможности выполнения аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток. Задача 2 Больная 27 лет обратила внимание на увеличение надключичных лимфатических узлов справа в течение 3 мес, также беспокоит значительная потеря веса, эпизоды подъема температуры до 38,5– 39,0 °С по вечерам, проливные ночные поты. При объективном осмотре: состояние средней тяжести. Кожные покровы неизмененной окраски, чистые. В правой надключичной области пальпируются увеличенные лимфатические узлы 3×2, 2×2 см, плотноэластической консистенции. Также увеличены подмышечные лимфатические узлы 2×3 см. Другие группы периферических лимфатических узлов не увеличены. Слизистые полости рта чистые, миндалины увеличены. ЧСС — 70 в минуту. Тоны сердца ясные, чистые, дыхание везикулярное, хрипов нет. Живот мягкий, безболезненный, селезенка увеличена на 2 см по l. axillaris ant., печень не выступает из-под края реберной дуги. Клинический анализ крови: Hв — 129 г/л, эритроциты — 3,9×109/л, Ц.П. — 0,9, ретикулоциты — 10‰, тромбоциты — 250×109/л, лейкоциты — 5,2×109/л, п/я — 1%, с/я — 75%, эозинофилы — 7%, лимфоциты — 17%, СОЭ — 35 мм. Вопрос 1: Сформулируйте предварительный диагноз. Ответ: Лимфопролиферативное заболевание (лимфогранулематоз? неходжкинская лимфома?). Вопрос 2: Укажите объем исследований, необходимых для уточнения диагноза. Ответ: Операционная биопсия надключичного лимфатического узла (для гистологического исследования, при необходимости — проведение иммуногистохимического исследования). Биохимический анализ крови (с обязательным определением ЛДГ), Rg органов грудной клетки, УЗИ органов брюшной полости, компьютерная томография органов грудной клетки и брюшной полости. Стернальная пункция (с целью получения материала для цитологического исследования костного мозга), трепанобиопсия гребня подвздошной кости (с целью получения материала для гистологического иссле- 103 дования костного мозга). Остеосцинтиграфия. Консультация ЛОРврача, Rg придаточных пазух носа. ФГДС. Вопрос 3: Как определить стадию заболевания? Ответ: Стадия определяется после обследования, позволяющего ответить на вопрос о распространенности лимфаденопатии (количество и локализация групп лимфоузлов, вовлеченных в патологический процесс). Вопрос 4: Каковы принципы терапии? Ответ: Тактика лечения определяется по результатам гистологического заключения и уточнения стадии процесса. Учитывая симптомы опухолевой интоксикации, спленомегалию, необходимо проведение полихимиотерапии. Задача 3 Больной 52 лет, обратился по поводу увеличения живота и неприятных ощущений в левом подреберье. Состояние удовлетворительное. Пальпируется увеличенная до пупка плотная селезенка. Лимфатические узлы не увеличены. В анализе крови: Нв — 120 г/л, эритроциты — 3,0×1012/л, лейкоциты — 50×109/л, бласты — 1%, базофилы — 10%, эозинофилы — 10%, промиелоциты — 5%, миелоциты — 5%, метамиелоциты — 10%, п/я — 10%, с/я — 44%, лимфоциты — 5%, тромбоциты — 500×109/л. Вопрос 1: Предполагаемый диагноз. Ответ: Хронический миелолейкоз, хроническая фаза (увеличение абсолютного числа гранулоцитов, резкий перекос лейкоцитарной формулы в сторону гранулоцитов с появлением их незрелых форм; базофильно-эозинофильная ассоциация — большое количество базофилов совместно с увеличенным количеством эозинофилов). Вопрос 2: Как подтвердить диагноз? Ответ: Определить характерный для этого заболевания маркер: наличие Рh`-хромосомы в клетках костного мозга. Вопрос 3: С каким состоянием нужно проводить дифференциальную диагностику? Ответ: С лейкемоидной реакций нейтрофильного типа (при тяжелых инфекционных процессах). Вопрос 4: На чем будет основана дифференциальная диагностика с лейкемоидной реакцией? Ответ: При лейкемоидной реакции не будет базофильно-эозинофильной ассоциации, нет бластов, нет Рh`-хромосомы. 104 Задача 4 Больной 78 лет, жалуется на стойкое повышение артериального давления, которое плохо поддается терапии; головные боли, кожный зуд. Объективно: кожа и склеры резко гиперемированы. Увеличены печень и селезенка. В анализе крови: Нв — 190 г/л, эритроциты — 7,2×109/л, лейкоциты — 10×109/л, базофилы — 1%, эозинофилы — 9%, п/я — 10%, с/я — 71%, лимфоциты — 3%, моноциты — 7%, тромбоциты — 500×109/л. Вопрос 1: Наиболее вероятный диагноз. Ответ: Истинная полицитемия. Вопрос 2: Какие аргументы можно привести для обоснования диагноза? Ответ: Увеличение гемоглобина у мужчины более 185 г/л, гиперплазия всех миелоидных (костномозговых) ростков: эритроцитоз+ +гранулоцитоз+тромбоцитоз — панцитоз. Вопрос 3: Какие два лабораторных метода исследования требуются для подтверждения диагноза? Ответ: Гистологическое исследование костного мозга (материал получают с помощью трепанобиопсии гребня подвздошной кости). Определение в клетках крови или костного мозга мутации гена JAK-2. Вопрос 4: Какое лечение, не относящееся к специфической противоопухолевой терапии, жизненно важно при истинной полицитемии? Ответ: Антиагреганты, антигипертензивная терапия, гемоэксфузии (кровопускания) — для нормализации вязкости крови. Задача 5 Больной 70 лет, обратился с жалобами на боли в грудной клетке, одышку, кровохарканье. При рентгеновском обследовании выявлена треугольная тень в легких с вершиной в сторону средостения, плевральный выпот на стороне поражения. Объективно: спленомегалия (селезенка до уровня лонного сочленения). Лимфатические узлы не увеличены. В анализе крови: Нв — 100 г/л, лейкоциты — 10×109/л, базофилы — 4%, эозинофилы — 4%, миелоциты — 1%, метамиелоциты — 5%, п/я — 20%, с/я — 66%, тромбоциты — 1000×109/л. Вопрос 1: Наиболее вероятный диагноз. Ответ: Тромбоэмболия ветвей легочной артерии у больного с хроническим миелопролиферативным заболеванием системы крови. 105 Вопрос 2: Какое именно миелопролиферативное заболевание можно предполагать и почему? Ответ: Нейтрофильный лейкоцитоз с базофилией, резкая тромбоцитемия и спленомегалия позволяют заподозрить идиопатический миелофиброз. Вопрос 3: Как подтвердить диагноз? Ответ: У данного заболевания маркеры схожи с истинной полицитемией. Требуется гистологическое исследование костного мозга (материал получают с помощью трепанобиопсии гребня подвздошной кости). Определение в клетках крови или костного мозга мутации гена JAK-2. При положительных результатах в сочетании с указанными выше особенностями клинического анализа крови и объективных данных диагностируется идиопатический миелофиброз. Вопрос 4: Какое лечение требуется назначить? Ответ: Комбинация из двух антиагрегантов, специфическая противоопухолевая терапия, например: • Гидроксимочевина (антиметаболический противоопухолевый препарат в виде капсул, вызывает задержку синтеза ДНК). • Джакави (руксолитиниба фосфат — таблетированный противоопухолевый препарат, ингибитор протеинтирозинкиназы). • Анагрелид. Специфический антиагрегант в виде капсул, нарушает образование тромбоцитов из мегакариоцитов. Препарат применяется только для лечения больных с тромбоцитемией из группы высокого риска по развитию тромбоэмболических осложнений, в возрасте свыше 60 лет. ТЕСТОВЫЕ ЗАДАНИЯ Выберите один правильный ответ. 1. Истинная полицитемия — это: А. Повышение вязкости крови вследствие кровопотери Б. Наличие эритропоэтин-синтезирующей опухоли В. Хроническое миелопролиферативное заболевание с поражением на уровне клетки-предшественницы миелопоэза Г. Увеличение количества эритроцитов у жителей высокогорья 2. Плеторический синдром характерен для: А. Лимфогранулематоза Б. Гемолитической анемии 106 В. Миеломной болезни Г. Истинной полицитемии 3. Для истинной полицитемии характерен следующий клинический симптом: А. Желтуха Б. Бледность В. Асцит Г. Кожный зуд 4. Характерное изменение в анализе крови для истинной полицитемии: А. Анемия Б. Эритроцитоз В. Лейкопения Г. Лимфоцитоз 5. У больных с истинной полицитемией объем массы эритроцитов: А. Повышен Б. Снижен В. В пределах нормы Г. Ежедневно изменяется 6. Осложнениями истинной полицитемии являются: А. Экссудативный плеврит Б. Патологические переломы В. Инфаркт миокарда Г. Острая почечная недостаточность 7. Характерные изменения в анализе крови при развернутой стадии эритремии: А. Тромбоцитоз более 400×109/л, лейкоцитоз более 12×109/л, эритроцитоз более 5,5×1012/л Б. Тромбоциты 200×109/л, лейкоциты 8×109/л, эритроцитоз более 6,0×1012/л В. Тромбоцитоз более 400×109/л, лейкоцитоз 6×109/л, эритроцитоз более 5,5×1012/л Г. Тромбоциты 180×109/л, лейкоцитоз более 12×109/л, эритроцитоз более 5,5×1012/л 107 ЭТАЛОНЫ ОТВЕТОВ 1—В 2—Г 3—Г 4—Б 5—А 6—В 7—А Тема 5: МНОЖЕСТВЕННАЯ МИЕЛОМА. ПАРАПРОТЕИНЕМИЧЕСКИЕ ГЕМОБЛАСТОЗЫ Продолжительность темы: 4 часа. Задания для самоподготовки: • Повторить материал о структуре лимфопоэза. • Вспомнить устройство процессов пролиферации и дифференцировки клеток В-лимфоцитарного ряда. • Повторить функцию В-лимфоцитов, плазматических клеток. Вопросы для смоподготовки: 1. Определение парапротеинемических гемобластозов. 2. Современная классификация парапротеинемических гемобластозов. 3. Особенности жалоб и клинических проявлений. 4. Лабораторная диагностика заболеваний. 5. Дифференциальная диагностика. 6. Принципы лечения. Основные положения темы ВВЕДЕНИЕ Парапротеинемические гемобластозы (ПГ) — опухолевые заболевания системы В-лимфоцитов, дифференцирующихся до стадии секреции иммуноглобулинов. Выделяют следующие варианты парапротеинемических гемобластозов: 1. Множественная миелома. 2. Макрогобулинемия Вальденстрема. 3. Болезни тяжелых цепей. 4. Моноклональные гаммапатии неясного значения. 109 Множественная миелома (ММ) — самый частый парапротеинемический гемобластоз — злокачественное В-лимфопролиферативное заболевание системы крови, субстратом которого являются опухолевые плазматические клетки, проявляющееся парапротеинемией, костномозговой недостаточностью, костными деструкциями, гиперкальциемией, почечной недостаточностью и рецидивирующей вторичной инфекцией. Опухолевая трансформация В-лимфоцитов происходит на ранних стадиях костномозговой дифференцировки. Мутация происходит в зоне генов, отвечающих за синтез иммуноглобулинов. Такие измененные лимфоциты под воздействием интерлейкина-6 трансформируются в плазмоциты в костном мозге, а не лимфатических узлах и продолжают свое дальнейшее существование как опухолевые клетки. Макрогобулинемия Вальденстрема (МВ) — хронический сублейкемический лейкоз В-клеточной природы, морфологически представленный лимфоцитами, плазмоцитами, характеризующийся продукцией моноклонального иммуноглобулина М. Болезни тяжелых цепей (БТЦ) представляют собой крайне редкие В-клеточные лимфатические опухоли с разнообразными морфологическими и клиническими проявлениями, характерной особенностью которых является секреция фрагментов тяжелых цепей различных изотипов иммуноглобулинов. Моноклональные гаммапатии неясного значения (МГНЗ, MGUS (англ.) Monoclonal gamma pathy unknown significans) — заболевания, которые характеризуются доброкачественной моноклоновой пролиферацией клеток В-лимфоидного ряда, секретирующих моноклональные иммуноглобулины, при отсутствии клинических признаков заболевания в течение многих лет. Основные жалобы больного: при ММ часто беспокоят боли в костях, корешковый синдром (вследствие костных деструкций); головные боли, головокружения, сонливость (проявления анемии, повышенной вязкости крови); тошнота, рвота, заторможенность, потеря ориентации, возможно коматозное состояние (вследствие анемии, гиперкальциемии); частые простудные заболевания, носовые кровотечения, кровоточивость десен и другие проявления геморрагического диатеза. Нередко первыми симптомами заболевания бывают патологические переломы, проявления хронической почечной недостаточ- 110 ности вследствие миеломной нефропатии (например, при миеломе Бенс-Джонса): жажда, сухость кожи, диспептические расстройства, снижение диуреза. При МВ из симптомов наиболее часто бывает кровоточивость слизистой носа, а также слабость, повышенная утомляемость, потеря веса, увеличение лимфатических узлов, потливость, кожный зуд, артралгии, головная боль, головокружения, нистагм, снижение слуха, парестезии. БТЦ может проявляться увеличением периферических лимфатических узлов, гипертермией, потерей массы тела, ночной потливостью, тяжелыми поносами, напоминающими неспецифический язвенный колит. В анамнезе заболевания возможно выявление у некоторых больных в течение многих лет до появления клинических признаков заболевания значительного ускорения СОЭ. Обратить внимание на время появления клинических симптомов заболевания, скорость их развития, результатов обследования, особо отметить полноту обследования (рентгенологическое исследование костей скелета, почек, ЖКТ, легких, ФГДС, ФКС, УЗИ органов брюшной полости, стернальная пункция, трепанобиопсия, электрофорез и иммуноэлектрофорез белков сыворотки крови, мочи). Выяснить, чем лечился больной, получал ли цитостатическую терапию, отметить эффект лечения. В анамнезе жизни отметить, есть ли склонность к частым простудным заболеваниям, не страдает ли пациент заболеваниями иммунокомплексной природы, которые могут сопровождаться поликлональной реактивной пролиферацией плазматических клеток; выяснить аллергологический анамнез. Обратить внимание на наследственность (злокачественные образования у родственников, есть случаи семейных форм заболеваний). При объективном обследовании отметить цвет кожных покровов и слизистых оболочек (бледность, сухость, проявления геморрагического диатеза), возможно, увеличение объема языка и губ (отложение амилоида). При пальпации периферических лимфатических узлов отметить их размеры, консистенцию. Возможно выявление опухолевых образований в различных частях скелета и прилежащих мягких тканях; нарушение функции конечностей вследствие их патологических переломов. 111 Возможны признаки специфического поражения сердечно-сосудистой системы (перикардит), легких (плеврит, пульмонит), органов ЖКТ (гепатоспленомегалии вследствие специфической инфильтрации или миелоидной метаплазии), нарушения со стороны ЦНС. Предварительный диагноз строится на основании жалоб больного, данных анамнеза и объективного обследования, свидетельствующих о заболевании системы крови. Для диагностики парапротеинемических гемобластозов необходимо получить морфологическое (цитологическое и гистологическое) подтверждение опухолевого процесса лимфоплазмоклеточной природы и выявить продукты синтеза опухолевых клеток — патологические иммуноглобулины. При подозрении на множественную миелому необходимо проведение рентгенологического исследования для выявления остеодеструкций. План обследования больного: 1. Клинический анализ крови с подсчетом тромбоцитов, ретикулоцитов и СОЭ. 2. Биохимический анализ крови: общий белок, электрофорез белков сыворотки крови с подсчетом М-градиента, креатинин, мочевина, мочевая кислота, кальций, билирубин, трансаминазы. Определение спектра иммуноглобулинов сыворотки крови. 3. Общий анализ мочи. 4. При протеинурии — определение суточной потери белка с мочой, электрофорез белков мочи. Иммуноферментный анализ сыворотки крови и мочи на моноклональный иммуноглобулин и легкие цепи. 5. Стернальная пункция для морфологического исследования костного мозга (миелограмма). 6. Трепанобиопсия для гистологического исследования костного мозга. 7. Рентгенограммы костей скелета (плоские кости, позвоночник, при необходимости — трубчатые кости) или изотопная сцинтиграфия скелета. 8. Для уточнения класса и типа моноклонального иммуноглобулина, определения количества нормальных иммуноглобулинов — иммуноэлектрофорез (качественное определение) и радиальная иммунодиффузия (количественное определение) с моноспецифическими антисыворотками против тяжелых и легких цепей (метод иммунофиксации). 112 Основные клинические синдромы множественной миеломы (табл. 1): Клиническая симптоматика включает: 1. Болевой синдром, связанный с костными деструкциями. Наиболее типичны люмбалгии. 2. Признаки хронической почечной недостаточности вследствие миеломной нефропатии. 3. Анемический синдром. 4. Частые инфекционные заболевания из-за развития иммунодефицита (синдром недостаточности антител). 5. Гиперкальциемия, вызывающая слабость, жажду и тошноту, острую почечную недостаточность. 6. Гипервязкость крови с развитием кровоточивости и различных ишемических неврологических нарушений (парапротеинемическая кома). 7. Амилоидоз. Наиболее часто клиническая симтоматика ММ укладывается в так называемый СRAB-синдром: С (саlcium — англ. кальций), R (ren — англ. почки), A (anemia — англ. анемия), B (bones — англ. кости). ММ страдают преимущественно пациенты пожилого возраста (старше 65 лет). Диагноз множественной миеломы ставится при наличии следующих критериев: 1. Содержание плазматических клеток в костном мозге ≥10%. 2. Концентрация моноклонального белка в сыворотке крови ≥30 г/л (IgG), ≥10 г/л (IgА) или экскреция легких цепей иммуноглобулинов с мочой (каппа или лямбда) ≥1 г/24 ч. 3. Остеолитическое поражение костей. Диагноз может быть поставлен при наличии двух критериев из трех. Необходимо отметить, что все опухолевые клетки при множественной миеломе продуцируют какой-либо один, абсолютно одинаковый (структурно гомогенный, моноклональный) иммуноглобулин. Он может принадлежать к классу IgG, IgA, IgD, IgE. Реже встречается вариант продукции отдельных иммуноглобулиновых фрагментов: только легкие или только тяжелые цепи. Наиболее редкие варианты — одновременная продукция двух Ig и непродуцирующая ММ (табл. 2). Причины Патогенетический механизм Таблица 1 Гипервязкость, криоглобулины, от- Опухолевые продукты: свойства ложение амилоида; гиперкальцие- М-компонента, легких цепей, ОАФ мия, компрессия спинного мозга Неврологические симптомы Опухолевые продукты: антитела к факторам свертывания, легкие цепи, антитела, покрывающие поверхность тромбоцитов Гипогаммаглобулинемия, снижен- Сниженная продукция антител изная миграция нейтрофилов за супрессии, вызываемой опухолью, усиление катаболизма IgG Инфекция Взаимодействие М-компонента и факторов свертывания, амилоидное повреждение эндотелия, дисфункция тромбоцитов Пролиферация опухолевых плазмати- Экспансия опухоли, продукция инческих клеток в костном мозге, сни- гибирующих факторов и аутоантижение продукции, увеличение разру- тел опухолевыми клетками шения, почечная недостаточность Анемия Кровотечения Протеинурия с выделением легких цепей, гиперкальциемия, уратная нефропатия, амилоидная гломерулонефропатия, пиелонефрит Почечная недостаточность Токсический эффект опухолевых продуктов: легкие цепи, ОАФ, продукты разрушения ДНК, гипергаммаглобулинемия Боли в костях, костные деструк- Остеолитическое повреждение ко- Продукция остеокласт-активирующих факторов (ОАФ) опухолевыми ции, остеопороз, патологические стей клетками переломы, компрессия спинного мозга, гиперкальциемия Клинические проявления Клинические проявления ММ 113 114 В подавляющем большинстве случаев при миеломе происходит диффузное поражение костей скелета очагами опухолевого роста. Этим объясняется название — множественная миелома. В случае, если имеет место единичный костный или внекостный очаг — заболевание именуют солитарная миелома (плазмоцитома). С течением времени солитарная миелома может трансформироваться во множественную (табл. 2). Таблица 2 Классификация множественной миеломы По характеру распространения 1. Солитарная плазмоцитома: – костная; – внекостная. 2. Множественная миелома: – диффузная; – диффузно-очаговая; – множественно-очаговая; – преимущественно с висцеральными поражениями По классу и типу М-протеина Класс (тип): 1. IgG (каппа или лямбда). 2. IgA (каппа или лямбда). 3. IgD (каппа или лямбда). 4. IgE (каппа или лямбда). 5. Только легкие цепи (миелома Бенс-Джонса — каппа или лямбда). 6. Только тяжелые цепи (G или A). 7. Два или более М-протеина (диклоновая ММ). 8. Несекретирующая ММ. 9. IgМ (каппа или лямбда) парапротеин класса М чаще связан с макроглобулинемией Вальденстрема Частота, % 52 21 2 <0,01 11 <1 <1 1 12 Классификация множественной миеломы (табл. 3) предполагает выделение трех стадий. К стадии добавляется буква «А» или «Б» в зависимости от тяжести почечной недостаточности. Клиническое течение при множественной миеломе может быть различным. На основании того, как пациенты ответили на первую линию химиотерапии, выделяют три варианта дальнейшей активности заболевания (табл. 4, 5). По существу указанные варианты имеют прямую проекцию на прогноз болезни. Объем опухолевой массы (1012 клеток/кг) Таблица 3 Один или более из нижеперечисленных критериев: 1. Hb <85 г/л. 2. Кальций сыворотки крови >12 мг/дл. 3. Рентгенологическое поражение костей — выраженные костные деструкции. 4. Продукция М-градиента на высоком уровне: – уровень IgG >70 г/л; – уровень IgА >50 г/л. Экскреция легких цепей >12 г/24 ч >1,2 (высокая) <0,6 (низкая) Все нижеперечисленное: 1. Hb >100 г/л. 2. Кальций сыворотки крови <12 мг/дл. 3. Рентгенологическое поражение костей — норма или имеет место солитарное поражение. 4. Продукция М-градиента на низком уровне: – уровень IgG<50 г/л; – уровень IgА <30 г/л. Экскреция легких цепей <4 г/24 ч 0,6–1,2 (промежуточная) Критерии не соответствуют ни I, ни III стадиям ≥ 30 г/л ≥ 10 г/л ≥ 1 г Критерии Условные обозначения: А — нормальная функция почек (креатинин сыворотки крови ≤0,13 ммоль/л). В — нарушение почечной функции (креатинин сыворотки крови >0,13 ммоль/л). III II I Стадия Классификация множественной миеломы (Durie-Salmon, 1975) 115 116 Таблица 4 Классификация ММ по активности течения заболевания (Подольцева Э. И., 1996) Тип течения ММ Критерии Медиана выживаемости Индолентная ММ Пациенты с дремлющей ММ согласно критериям Kyle R., Greipp P.; пациенты в ремиссии более 5 лет без поддерживающей химиотерапии; пациенты с МГНЗ, у которых в последующем была диагностирована активная миелома – Активная ММ Пациенты, у которых в результате первой линии химиотерапии были достигнуты ремиссия или плато 72 Агрессивная ММ Пациенты с первичной или вторичной резистентностью к химиотерапии 24 Существует особый вариант — дремлющая ММ (Kyle R., Greipp P., 1980): пациенты, имеющие критерии для постановки диагноза ММ, но без признаков анемии, костных деструкций, гиперкальциемии, почечной недостаточности, признаков прогрессии заболевания. Прогрессия заболевания устанавливается при наличии следующих критериев: 1. Повышение концентрации моноклонального иммуоглобулина в сыворотке крови и/или в моче более 50% (не менее чем на 10 г/л), которое регистрируется в двух пробах, взятых в течение двух недель. 2. Увеличение размера очагов костной деструкции более чем на 50% или появление новых очагов деструкций, или появление экстрамедуллярных плазмоцитом. 3. Увеличение содержания плазматических клеток в костном мозге на 50% при снижении концентрации гемоглобина на 20 г/л, или появление гиперкальциемии, или повышение уровня креатинина в крови. Очень сходную с множественной миеломой клиническую картину имеет макроглобулинемия Вальденстрема (МВ), которая характеризуется пролиферацией лимфоидных элементов в костном мозге, печени, селезенке, лимфатических узлах и наличием моноклонального иммуноглобулина М в сыворотке крови. ± 1. Пол: мужчины женщины 2. Содержание плазматических клеток в костном мозге 3. Морфологический вариант заболевания: – зрелый – незрелый – плазмобластный 4. Костные повреждения ± или 0 0 + или 0 0 8. Морфологические признаки дисгемопоэза в гранулоцитарном ростке костного мозга <>6 <6 6. Концентрация сывороточного β2-микроглобулина, мкг/мл 7. Сдвиг лейкоцитарной формулы влево 0 или+ 0 + + ± ++ ++ +++ >10% Активная ММ 5. Повышение уровня креатинина крови + 0 0 0 или+ <10% Индолентная ММ Признаки 0 0 или + >6 + или 0 ± + + +++ ++++ +++ >10% Агрессивная ММ Таблица 5 Дифференциальная диагностика между индолентной, активной и агрессивной ММ (Подольцева Э. И., 1996) 117 118 Основные клинические синдромы макроглобулинемии Вальденстрема: – синдром повышенной вязкости; – геморрагический синдром (кровоточивость без тромбоцитопении); – криоглобулинемия; проявляется невозможностью определить группу крови, так как комнатная температура уже является холодом; – болезнь холодовой гемагглютинации; – синдром недостаточности антител; – периферическая сенсорная нейропатия. Ведущим клиническим синдромом при МВ является синдром повышенной вязкости, который характеризуется кровоточивостью слизистых оболочек, геморрагической ретинопатией, расширением вен сетчатки, нарушениями периферического кровотока, неврологическими симптомами (головная боль, головокружения, нистагм, снижение слуха, парастезии), в тяжелых случаях — изъязвлениями и даже гангреной дистальных отделов конечностей. В патогенезе кровоточивости главную роль играет гиперпротеинемия с резким повышением вязкости крови, нарушением микроциркуляции с тромбостазами. Синдром Рейно обусловлен образованием иммунных комплексов со свойствами криопреципитации (криоглобулинемия) или большого количества полных холодовых агглютининов (болезнь холодовой гемагглютинации), для которых клинически характерны также анемия, холодовая крапивница, акроцианоз, панагглютинация эритроцитов, высокая СОЭ. Гепато- и спленомегалия, лимфаденопатия вследствие их специфической инфильтрации лимфоплазмоцитоидными клетками считаются характерными, но не абсолютно обязательными признаками. Синдром недостаточности антител, так же как и при ММ, проявляется частыми рецидивирующими инфекционными осложнениями. Периферическая сенсорная нейропатия может быть обусловлена как специфической инфильтрацией нервных волокон, так и отложением депозитов иммуноглобулина М. В целом МВ свойственны хроническое, спокойное течение, медленная динамика развертывания симптомов, а иногда длительный бессимптомный период. Заболевание встречается у лиц пожилого возраста, чаще у мужчин. Диагностика макрогобулинемии Вальденстрема основывается на обнаружении лимфоидно-плазмоклеточной инфильтрации костно- 119 го мозга (по данным цитологического и гистологического исследования костного мозга) и выявлении моноклонального иммуноглобулина М в сыворотке крови (макроглобулинемии) или в гистологических препаратах трепанобиоптатов и срезах лимфатических узлов при их иммуногистохимическом исследовании на моноклональный иммуноглобулин М. В периферической крови часто отмечается анемия, гиперлейкоцитоз, тромбоцитопения, повышение СОЭ, в биохимическом анализе крови с электрофорезом белков сыворотки крови — гиперпротеинемия с М-градиентом (за счет моноклонального иммуноглобулина М), что определяется методом иммунофиксации. Обследование, необходимое для установления диагноза макрогобулинемии Вальденстрема: – клинический анализ крови (анемия, резко ускоренное СОЭ, тромбоцитопения, абсолютный лимфоцитоз); – биохимический анализ крови (выявление гиперпротеинемии и М-градиента); – определение спектра иммуноглобулинов (увеличение уровня иммуноглобулина М); – иммуноферментный анализ сыворотки крови и мочи на моноклональный иммуноглобулин М; – миелограмма с иммунофенотипированием лимфоцитов; – биопсия лимфатического узла или трепанобиопсия подвздошной кости с иммуногистохимическим исследованием лимфоидных клеток на моноклональный иммуноглобулин М; – определение показателей вязкости крови. Диагностическими критериями макрогобулинемии Вальденстрема являются: – обнаружение моноклонального иммуноглобулина М в сыворотке крови или в моче, доказанное методами иммунохимического анализа; – лимфоплазмоклеточная инфильтрация костного мозга более 10% с иммунофенотипированием СD лимфоцитов методом проточной цитометрии; – моноклональность иммуноглобулина М при иммуногистохимическом типировании лимфоцитов в препарате, полученном при биопсии лимфатического узла или селезенки; – синдром повышенной вязкости крови. 120 Клиническая картина при болезни тяжелых цепей (БТЦ) соответствует таковой при хронических зрелоклеточных лимфатических опухолях с признаками генерализованного или локального процесса: увеличение периферических лимфатических узлов, кольца Пирогова, гепатоспленомегалия. Из общих симптомов могут отмечаться гипертермия, потеря массы тела, ночная потливость, рецидивирующие инфекционные осложнения. Возможно поражение нелимфоидных органов (кожа, подкожно-жировая клетчатка, щитовидная железа, слюнные железы и др.). В ряде случаев БТЦ сопровождается аутоиммунными процессами с клинической картиной аутоиммунной гемолитической анемии, ревматоидного артрита, системной красной волчанки, синдрома Шегрена и т. д. В установлении диагноза моноклональной гаммапатии неясного значения (МГНЗ) ключевая роль принадлежит иммунохимическому анализу белков сыворотки крови и мочи (варианты БТЦ). При электрофорезе белков сыворотки крови М-градиент часто отсутствует. Необходимо иммуноэлектрофоретическое исследование, выявляющее наличие в сыворотке тяжелых цепей иммуноглобулинов. Картине периферической крови свойственна нормохромная анемия, нормальный уровень лейкоцитов без изменений формулы, редко — тромбоцитопения, СОЭ варьирует от нормальных до высоких цифр. В костном мозге отмечается лимфоидно-плазмоклеточная инфильтрация. Диагноз МГНЗ устанавливается в случае обнаружения моноклонального иммуноглобулина в сыворотке крови, как правило, в низких концентрациях (менее 30 г/л) у практически здоровых людей. Клинические признаки заболевания отсутствуют. Необходимо динамическое наблюдение: в ряде случаев после многолетнего бессимптомного течения возможна трансформация в множественную миелому, реже — в макроглобулинемию Вальденстрема, лимфомы, еще реже — БТЦ. Амилоидоз, так называемый «легкий, из легкой лямбда-цепи», развивается у 10–15% больных с ММ, что является прогностически неблагоприятным фактором. Наиболее частые симптомы — слабость, утомляемость, снижение массы тела. Развитие амилоидоза можно предполагать в случаях появления нефротического синдрома, сердечной недостаточности, синдрома карпального канала, макроглоссии. Для диагностики амилоидоза необходима биопсия слизистых оболочек (слизистой оболочки прямой кишки, полости рта) со специальным окрашиванием на амилоид и исследованием в поляризованном свете. Повышено количество плазматических клеток (более 10%), возможно угнетение нормальных ростков гемопоэза Повышено содержание лимфоцитов, возможно увеличение плазматических клеток менее 10%, угнетение нормального кроветворения Повышение количества лимфоцитов, лимфоплазмоцитоидных, плазматических клеток, угнетение нормального кроветворения Возможно повышение содержания плазматических клеток Макроглобулинемия Вальденстрема Болезнь тяжелых цепей Первичный амилоидоз Картина костного мозга Множественная миелома Диагноз Не изменен, повышена продукция легких цепей Изменен: повышено содержание тяжелых цепей или фрагментов, снижена продукция моноклональных иммуноглобулинов Изменен: повышено содержание IgM, остальные снижены Изменен: повышено содержание одного типа Ig (определяются моноклональные IgG, IgA, M, E), снижены другие Спектр иммуноглобулинов сыворотки крови Не бывает Не бывает Остеопороз. Остеодеструкция Остеопороз. Остеодеструкция Изменение костной структуры Возможны Характерны Характерны Характерна анемия Анемия, тромбоцитопения, гепатоспленомегалия Не бывает Частый симптом Частый симптом Не характерна Возможна Возможна Крайне редко Часто ХПН Таблица 6 Лимфаденопатия Дифференциальная диагностика парапротеинемических гемобластозов 121 Не изменен. Возможно незначительное повышение одного или более типов Пласты опухолевых клеток Злокачественные образования с метастазами в костный мозг Спектр иммуноглобулинов сыворотки крови Не изменен. Незначительно повышена продукция моноклонального белка Картина костного мозга Моноклональная Возможно повыгаммапатия неяс- шение содержания ного значения плазматических клеток (менее 10%) нормальный гемопоэз не угнетен Диагноз Остеопороз. Остеодеструкция Не бывает Изменение костной структуры Возможны Не бывает Анемия, тромбоцитопения, гепатоспленомегалия Возможна Не бывает Лимфаденопатия Возможна Не бывает ХПН Окончание табл. 6 122 123 Дифференциальная диагностика При дифференциальной диагностике множественной миеломы следует исключить наличие других заболеваний, сопровождающихся парапротеинемией. Для болезни Вальденстрема характерны наличие моноклонального иммуноглобулина М в сыворотке крови, лимфоплазмоцитарная инфильтрация костного мозга, гепатоспленомегалия, лимфаденопатия, абсолютный лимфоцитоз периферической крови. Моноклональный иммуноглобулин может выявляться при секретирующих лимфомах. ММ следует отличать от моноклональной гаммапатии неясного значения (МГНЗ, MGUS (англ.)), которая в ряде случаев может трансформироваться в ММ. МГНЗ характеризуется в большинстве случаев доброкачественным течением, наличием моноклонального иммуноглобулина в сыворотке крови, без признаков анемии, костных деструкций, почечной недостаточности, плазмоцитоза костного мозга. Следует иметь в виду, что плазмоцитоз костного мозга может иметь реактивный характер вследствие существования солидной опухоли любой локализации, но, как правило, количество плазматических клеток не превышает 10%. В связи с этим при первичной диагностике ММ необходимо полное онкологическое обследование для исключения солидной опухоли. В табл. 6 изложены клинико-лабораторные критерии, использующиеся для дифференциальной диагностики парапротеинемических гемобластозов. Лечение множественной миеломы На основании знаний о патогенетических механизмах различных ПГ, активности течения заболевания определяют лечебную тактику, обосновывают назначение специфической терапии. Для определения лечебной тактики у пациентов с ММ за основу берется тип течения заболевания (см. табл. 4 и 5). Больным с индолентным и дремлющим течением ММ химиотерапия не проводится, показано динамическое наблюдение. В случае прогрессии заболевания назначается специфическая терапия. На рис. 1 представлена тактика ведения пациентов с первично диагностированной симптоматической (проявляющейся клинической симптоматикой, в противоположность бессимптомной) множественной миеломой. 124 Первично диагностированная симптоматическая ММ Нет • МР • Включение в клинические испытания РАD, VD D-D-D VBMC Пациент является кандидатом для трансплантации ГСК Ответ или стабилизация ММ Да 3 курса: РАD или редко — VAD-D-D Исследовательские режимы (талидомид, дексаметазон и др.) Прогрессия ММ Забор аутологичных стволовых клеток в количестве на 2 ТГСК АутоТГСК одна или двойная, или повторная в период рецидива Альтернативные индукционные режимы Стандартная химиотерапия после забора ГСК в течение 6 мес. АутоТГСК в период рецидива Рис. 1. Тактика ведения пациентов с первично диагностированной симптоматической (проявляющейся клинической симптоматикой, в противоположность бессимптомной) множественной миеломой В настоящее время в лечении ММ произошел переворот в связи с введением в терапию препарата Велкейд (бортезамиб), являющегося ингибитором протеасом плазмоцитов, что стимулирует апоптоз — естественную гибель плазматических клеток. Сочетание Велкейда с дексаметазоном, адриабластином (РАD) после 3 курсов химиотерапии позволило достигать ремиссии ММ до 90 мес. Широко применяется схема Велкейд + дексаметазон в количестве 6 циклов. При рефрактерности добавляют ингибитор 125 ангиогенеза: Ревлимид (леналидомид, производное талидомида). Однако Велкейд также дает осложнения в виде полинейропатии, что заставляет использовать старые схемы химиотерапии. Они используются также у больных с сопутствующими заболеваниями и высоким коэффициентом коморбидности. Так, стандартной терапией в таких случаях является использование мелфалана (10 мг/м2) и стероидов (преднизолон 80 мг/м2) 1–4-й дни: 40–60% больных дают объективный ответ. При этом ремиссией считается уменьшение продукции моноклонального белка на 75% от исходного уровня. Агрессивное течение ММ является показанием для интенсификации лечения по протоколу РАD и далее — проведения высокодозной химиотерапии с поддержкой аутологичными стволовыми клетками периферической крови или костного мозга, которая ставит задачу существенного улучшения результатов программной терапии с перспективой полного выздоровления. Применение этого метода ограничивается возрастом больных до 65 лет. Для поддерживающей терапии используется интерферон-α. В последние годы широко используется терапия бисфосфонатами для уменьшения проявлений остеодеструктивного синдрома и улучшения качества жизни пациентов (препарат Бондронад, оптимальным решением является золедроновая кислота (Зомета, Акласта) для в/в введения). При развитии анемии проводится заместительная терапия трансфузиями эритроцитарной массы или отмытых эритроцитов, при возможности — терапия рекомбинантным эритропоэтином. Наиболее используемые при множественной миеломе режимы химиотерапии представлены в табл. 7. Макроглобулинемии Вальденстрема свойственно хроническое спокойное течение, медленная динамики появления симптомов, иногда — многолетний бессимптомный период. Использование плазмафереза позволяет быстро устранять проявления синдрома повышенной вязкости и в течение длительного периода времени воздерживаться от назначения цитостатиков. Из режимов химиотерапии наиболее часто используют: 1. Лейкеран (хлорбутин) 4–12 мг/сут в зависимости от показателей периферической крови 1–3 дня + преднизолон 50 мн внутрь 1–3-й дни. Препараты Велкейд Дексаметазон Велкейд Адриабластин Дексаметазон VRD Велкейд резервная схема Ревлимид (талидомид) Дексаметазон МР или VCMP Мелфалан с преднизолоном. Добавляют: винкристин и циклофосфан Пульс-терапия дексаме- Дексаметазон тазоном VAD Винкристин Адриамицин (рубомицин) Дексаметазон VD в данное время основной PAD наиболее часто перед ТКМ Режимы Повторять через 14 дней в течение года Повторять через 14 дней в течение года Перорально Длительная инфузия Перорально Перорально Повторять каждые 4 нед или после выхода из цитопении в течение годов При рефрактерности к другим схемам Повторяют через 3 нед. Всего 6 циклов Всего 3 цикла для ремиссии перед ТКМ Длительность лечения Таблица 7 Перорально В/в капельно Орально В/в капельно, орально Способы введения Режимы химиотерапии больных с ММ 126 127 2. М2-протокол: – Винкристин 2 мг 1 день в/в – Циклофосфан 800–1200 мг в/в 1 день – BCNU 1 мг/кг в/в или CCNU 80–120 мг внутрь 1 день – Алкеран 10 мг внутрь 1–7-й дни – Преднизолон 1 мг/кг внутрь 1–7-й дни с равномерным снижением дозы до 21-го дня курса VAD- режим (см. выше). При БТЦ применяют разнообразные методы лечения: хирургическое иссечение локальных опухолей, моно- (хлорбутин, циклофосфан) или полихимиотерапию (циклофосфан, винкристин, преднизолон или М2-протокол). В случае диагноза БТЦ альфа применяют длительную антибактериальную терапию в реактивной фазе болезни, в фазе опухолевого роста временный эффект может быть достигнут при использовании цитостатиков (хлорбутин, циклофосфан, алкеран) в сочетании с преднизолоном. СИТУАЦИОННЫЕ ЗАДАЧИ Задача 1 Мужчина 54 лет, поступил в клинику с жалобами на головокружения, боли в поясничном отделе позвоночника в течение последних двух месяцев. По этому поводу амбулаторно наблюдался и лечился у невролога — без эффекта. Объективно: кожные покровы умеренно бледные, проявлений геморрагического диатеза нет. Периферические лимфатические узлы не увеличены. Сердечно-сосудистая система, система органов дыхания — без патологических изменений. Печень — у края реберной дуги. Селезенка не пальпируется. Изменений со стороны других органов брюшной полости также не обнаружено. При пальпации поясничного отдела позвоночника выявляется резкая болезненность. В анализе крови: Hв — 120 г/л, эритроциты — 3,86×1012/л, лейкоциты — 6,0×109/л, нейтрофилы п/я — 4%, с/я — 63%, лимфоциты — 26%, моноциты — 7%, СОЭ — 70 мм/ч. Миелограмма: 60% плазматических клеток. Рентгенография поясничного отдела позвоночника: определяются деструкции тел L3–L4. Вопрос 1: Предварительный диагноз. Ответ: Парапротеинемический гемобластоз: множественная миелома? 128 Вопрос 2: Какие дополнительные обследования необходимы? Ответ: Общий анализ мочи. При протеинурии — определение суточной потери белка с мочой, электрофорез белков мочи. Биохимический анализ крови: общий белок, электрофорез белков сыворотки крови с подсчетом М-градиента, креатинин, мочевина, мочевая кислота, кальций, билирубин, трансаминазы. Определение спектра иммуноглобулинов сыворотки крови. Рентгенограммы плоских костей скелета. Иммуноэлектрофорез, иммунодиффузия крови. При дополнительном исследовании выявлено: кальций сыворотки крови >12 мг/дл. Продукция М-градиента на высоком уровне: уровень IgG >70 г/л. Креатинин в норме. Вопрос 3: Какая стадия заболевания имеет место? Ответ: Стадия IIIА по классификации Durie-Salmon, 1975. Вопрос 4: Какова лечебная тактика? Ответ: Полихимиотерапия: например, 3 курса РАD; при хорошем ответе на терапию — забор аутологичных стволовых клеток в количестве на две аутотрансплантации. Задача 2 Женщина 56 лет поступила в клинику с жалобами на прогрессирующую слабость, тошноту, жажду, потерю аппетита, сухость, шелушение кожи, некоторое снижение диуреза. Ухудшение самочувствия отмечает в течение года, наблюдалась амбулаторно нефрологом с диагнозом «хронический гломерулонефрит, хроническая почечная недостаточность». Получала симптоматическое лечение мочегонными, леспинефрилом. Объективно: кожные покровы и видимые слизистые оболочки бледные, сухие. Отеков нет. Проявлений геморрагического диатеза нет. Сердечно-сосудистая система, система органов дыхания, пищеварения — без патологических изменений. Печень — у края реберной дуги. Селезенка не пальпируется. Анализ крови: Hв — 80 г/л, эритроциты — 2,4×1012/л, Ц.П. — 1,0, СОЭ — 30 мм/ч, креатинин — 0,3 ммоль/л, мочевая кислота — 0,48 ммоль/л. Общий анализ мочи: белок — 1,32 г/л, лейкоциты 1—2 в п/з, эритроциты, цилиндры — единичные. Миелограмма: 40% плазматических клеток. Вопрос 1: Предварительный диагноз. Ответ: Множественная миелома, IIIБ стадия. Миеломная нефропатия. ХПН. 129 Вопрос 2: Какие дополнительные обследования необходимы? Ответ: Определение белка Бенс-Джонса в моче, иммуноэлектрофорез мочи, иммуноэлектрофорез белков сыворотки крови. Электрофорез белков сыворотки крови, рентгенография всех костей. Вопрос 3: К какой патогенетической группе следует отнести анемию, имеющуюся у пациентки? Ответ: Метапластические (гипорегенераторные) анемии: обусловлены нарушением образования эритроцитов и других клеток в костном мозге за счет подавления их ростом опухолевых клеток при злокачественных заболеваниях системы крови. Вопрос 4: Оцените степень тяжести анемии по уровню гемоглобина. Ответ: Средней степени тяжести (Hb в пределах 90‒60 г/л). Задача 3 Больная 80 лет, в течение нескольких месяцев испытывает постоянную боль в спине. Нестероидные противовоспалительные препараты эффекта не оказывают, боль усилилась. При рентгенологическом обследовании выявлены компрессионные переломы тел позвонков поясничного отдела. В анализе крови: Нв — 100 г/л, лейкоциты — 3,8×109/л, нейтрофилы — 50%, лимфоциты — 50%, тромбоциты — 100×109/л, СОЭ — 90 мм/ч с выпадением М-протеина в гамма-фракции. Вопрос 1: Какое заболевание можно предполагать у больной? Ответ: Множественная миелома. Вопрос 2: Какие данные обосновывают предварительный диагноз? Ответ: Имеются костные деструкции (переломы позвонков), панцитопения, выявляется М-протеин, обусловливающий резкое ускорение СОЭ. Вопрос 3: Какое дополнительное исследование необходимо для подтверждения диагноза? Ответ: Миелограмма (цитологическое исследование костного мозга), материал для которой получают с помощью аспирационной биопсии (пункции) костного мозга. Вопрос 4: Какой показатель является патогномоничным в миелограмме для множественной миеломы? Ответ: Количество плазматических клеток в костном мозге более 10%. 130 Задача 4 У больной 55 лет с хроническим вирусным гепатитом С и ускоренным СОЭ до 40 мм/ч в крови выявлен М-протеин не более 10 г/л. Изменений в клиническом анализе крови нет. Кальций и креатинин крови в норме. Костных деструкций нет. Плазмоцитов в костном мозге 7%. Вопрос 1: Можно ли предполагать у пациентки множественную миелому? Ответ: Нет. Вопрос 2: Что позволяет отвергнуть этот диагноз? Ответ: Нет CRAB-синдрома, а именно: нет анемии, нет поражения почек, нет повышения кальция и остеодеструкций. Вопрос 3: Как расценить данное состояние? Ответ: Моноклональная гаммапатия неясного значения (MGUS). Вопрос 4: Какая врачебная тактика требуется в данном случае? Ответ: Наблюдение, контроль кальция крови, функции почек, уровня М-протеина. Задача 5 Поступил больной с жалобами на рецидивирующие носовые кровотечения в течение последнего года. Пальпируются увеличенные лимфоузлы в подмышечных областях. В анализе крови: Нв — 70 г/л, МСН — 21, МСV — 70, лейкоцитарная формула без изменений. Железо — 5 мкмоль/л; СОЭ — 80 мм/ч; М-протеин — 25 г/л. При цитологическом исследовании костного мозга: плазматических клеток 5%, лимфоцитов 40%. При проведении иммунофиксации иммуноглобулинов из М-протеина выявлен патологический иммуноглобулин класса М. Вопрос 1: Какое заболевание можно предполагать у больного? Ответ: Болезнь Вальденстрема. Вопрос 2: К какой группе гематологических заболеваний относится болезнь Вальденстрема? Ответ: К лимфомам. Вопрос 3: Какова причина носовых кровотечений? Ответ: Нарушение агрегации тромбоцитов под воздействием иммуноглобулина М. Вопрос 4: Каков генез анемии у данного больного? Ответ: Хроническая постгеморрагическая анемия (микроцитоз, гипохромия, низкий уровень железа в крови). 131 КОНТРОЛЬНЫЕ ВОПРОСЫ ПО ТЕМЕ Вопрос 1: Определение понятия парапротеинемических гемобластозов. Ответ: Парапротеинемические гемобластозы — опухолевые заболевания системы В-лимфоцитов, дифференцирующихся до стадии клеток, способных к секреции иммуноглобулинов. Вопрос 2: В какой возрастной группе встречается множественная миелома? Ответ: ММ страдают преимущественно пациенты пожилого возраста (старше 65 лет). Вопрос 3: Патогенез множественной миеломы. Ответ: Опухолевая трансформация В-лимфоцитов происходит на ранних стадиях костномозговой дифференцировки. Мутация происходит в зоне генов, отвечающих за синтез иммуноглобулинов. Такие измененные лимфоциты под воздействием интерлейкина-6 трансформируются в плазмоциты в костном мозге, а не лимфатических узлах и продолжают свое дальнейшее существование как опухолевые клетки. Вопрос 4: Диагностические критерии МВ. Ответ: Обнаружение моноклонального иммуноглобулина М в сыворотке крови или в моче, лимфоплазмоклеточная инфильтрация костного мозга более 10%; моноклональность иммуноглобулина М при иммуногистохимическом типировании лимфоцитов в препарате, полученном при биопсии лимфатического узла или селезенки; синдром повышенной вязкости крови. Вопрос 5: Клинические проявления ММ. Ответ: Болевой синдром, связанный с костными деструкциями, хроническая почечная недостаточность, анемический синдром, частые инфекционные заболевания, гиперкальциемия, гипервязкость крови. Вопрос 6: Классификация ММ. Ответ: По активности течения выделяют дремлющую, индолентную, активную и агрессивную форму заболевания. Стадийность процесса: I, II, III «А» или «Б» стадия. Вопрос 7: Обследование больного с подозрением на парапротеинемический гемобластоз. Ответ: Клинический анализ крови. Общий анализ мочи. При протеинурии — определение суточной потери белка с мочой, электрофорез белков мочи. 132 Биохимический анализ крови: общий белок, электрофорез белков сыворотки крови с подсчетом М-градиента, креатинин, мочевина, мочевая кислота, кальций, билирубин, трансаминазы. Определение спектра иммуноглобулинов сыворотки крови. Миелограмма. Гистологическое исследование костного мозга. Рентгенограммы костей скелета. Иммуноэлектрофорез, иммунодиффузия крови. Вопрос 8: С чем проводится дифференциальная диагностика парапротеинемических гемобластозов. Ответ: В первую очередь проводится между отдельными вариантами ПГ и миелопролиферативными заболеваниями. Вопрос 9: Лечение ММ. Ответ: Зависит от варианта течения. Как правило, проводится ПХТ, при наличии возможности — аутоТГСК. ТЕСТОВЫЕ ЗАДАНИЯ Выберите один правильный ответ. 1. Симптомы белковой патологии при миеломной болезни: А. Наличие парапротеина в сыворотке, гипергаммаглобулинемия Б. Гиперфибриногенемия, гипергаммаглобулинемия В. Гиперальбуминемия, билирубинемия Г. Билирубинемия, гипоальбуминемия 2. Препараты, применяемые при миеломной болезни: А. Велкейд Б. Преднизолон В. Анаболические гормоны Г. Бондронаты 3. Критерием диагностики миеломной болезни не является: А. Пониженное содержание плазмоцитов в костном мозге Б. Повышенное содержание плазмоцитов в костном мозге В. Наличие парапротеинов в сыворотке крови Г. Наличие парапротеинов в моче 4. При миеломной болезни костный синдром включает: А. Артрит Б. Оссалгии, переломы 133 В. Деформацию крупных суставов Г. Деформацию мелких суставов 5. Для миеломной болезни характерно: А. Суставные боли Б. Почечная недостаточность В. Темная окраска кожи Г. Кожный зуд 6. Субстратом опухоли при миеломной болезни являются: А. Плазмобласты Б. Эритроциты В. Лимфобласты Г. Плазмоциты 7. К большим критериям миеломной болезни относят: А. Наличие литических костных очагов Б. Протеинурия Бенс-Джонса 0,5–1,0 г/сут В. Снижение концентрации нормальных Ig в крови Г. Более 30% плазматических клеток в красном костном мозге 8. Для II стадии множественной миеломы характерно: А. Концентрация гемоглобина более 100 г/л Б. Концентрация кальция менее 2,6 ммоль/л В. Протеинурия Бенс-Джонса 8–10 г/сут Г. Отсутствие очагов костной деструкции 9. Множественная миелома — это: А. Болезнь Берже Б. Болезнь Ходжкина В. Болезнь Вальденстрема Г. Болезнь Рустицкого–Калера 10. Деструктивные процессы при множественной миеломе наиболее часто развиваются в: А. Костях лицевого черепа Б. Позвоночнике В. Проксимальных отделах трубчатых костей Г. Дистальных отделах костей конечностей 134 11. Белок Бенс-Джонса выявляется в моче у больных: А. Первичным амилоидозом Б. Множественной миеломой В. Болезнью Берже Г. Туберкулезом почки 12. При множественной миеломе наиболее часто выявляется следующий иммунологический тип: А. А-миелома Б. Е-миелома В. D-миелома Г. G-миелома ЭТАЛОНЫ ОТВЕТОВ 1—А 2—А 3—А 4—Б 5—Б 6—Г 7—Г 8—В 9—Г 10 — Б 11 — Б 12 — Г Тема 6: ГЕМОРРАГИЧЕСКИЕ ДИАТЕЗЫ: КОАГУЛОПАТИИ, ВАЗОПАТИИ, ТРОМБОЦИТОПАТИИ И ТРОМБОЦИТОПЕНИИ. ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА ГЕМОРРАГИЧЕСКИХ ДИАТЕЗОВ Продолжительность занятия: 4 часа. Задания для самоподготовки: • Изучить звенья гемостаза. • Повторить понятие коагуляционного каскада. • Вспомнить принципы функционирования системы антикоагуляции. Вопросы для самоподготовки: 1. Определение геморрагических диатезов. 2. Современная классификация. 3. Особенности жалоб и клинических проявлений. 4. Лабораторная диагностика заболеваний. 5. Дифференциальная диагностика. 6. Принципы лечения. Основные положения темы ВВЕДЕНИЕ Геморрагический диатез — состояние повышенной кровоточивости, объединяет группу заболеваний по их ведущему симптому. Основными причинами повышенной кровоточивости являются: нарушения в системе свертывания крови, снижение количества или нарушение функции тромбоцитов, повреждение сосудистой стенки и сочетание перечисленных факторов. 136 Дифференциальная диагностика между основными вариантами геморрагических синдромов проводится на основании анализа типов кровоточивости, клинических особенностей и оценки данных лабораторных исследований, отражающих состояние сосудистого, тромбоцитарного и коагуляционного гемостаза. ОСНОВНЫЕ ВИДЫ ПАТОЛОГИИ ГЕМОСТАЗА 1. Нарушение тромбоцитарного звена гемостаза: 1) тромбоцитопении; 2) тромбоцитопатии: • наследственные; • приобретенные; 2. Нарушения коагуляционного звена гемостаза (коагулопатии): 1) наследственные; 2) приобретенные. 3. Нарушения гемостаза сосудистого генеза (вазопатии): 1) наследственные; 2) приобретенные. Нарушения тромбоцитарного звена гемостаза 1. Основные причины тромбоцитопений: 1. Нарушение образования тромбоцитов в костном мозге: – гемобластозы (лейкозы, лимфомы); – апластическая анемия; – миелодиспластический синдром; – метастазы опухолей в костный мозг; – фиброз костного мозга (сублейкемический миелоз, волосатоклеточный лейкоз); – постцитостатическое и постлучевое угнетение кроветворения. 2. Избыточное разрушение тромбоцитов: Иммунное: – идиопатическое (идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура — болезнь Верльгофа); – связанное с медикаментами (антибактериальные средства — пенициллины, сульфаниламиды, диуретики и пр.); 137 – вторичное аутоиммунное (хронический лимфолейкоз, неходжкинские лимфомы, системные заболевания соединительной ткани — СКВ, солидные опухоли, ВИЧ-инфекция). Классификация иммунных тромбоцитопений (Баркаган, 1988): – аутоиммунные: антитела вырабатываются против собственного неизмененного антигена; – гетероиммунные: антитела направлены против чужеродного антигена, фиксированного на поверхности тромбоцитов (вирусы, медикаменты) или против собственного антигена с измененной структурой (например, под влиянием вируса); – алло- или изоиммунные: появление изоантител после повторных гемотрансфузий; – трансиммунные: аутоантитела матери, страдающей аутоиммунной тромбоцитопенией, проникают через плаценту и вызывают тромбоцитопению у ребенка. Неиммунное: – ДВС-синдром; – сепсис; – васкулиты, тромботическая тромбоцитопеническая пурпура (ТТП, болезнь Мошковица); – протезы клапанов, сосудов. 3. Аномальная секвестрация тромбоцитов в селезенке: – гиперспленизм; – болезни накопления; – новообразования. 2. Основные варианты тромбоцитопатий. Тромбоцитопатии характеризуются дисфункцией тромбоцитов при неизмененном их количестве, прежде всего снижением их адгезивно-агрегационной способности. Наследственные: – нарушение агрегации тромбоцитов (тромбастения Гланцмана, аномалия Мея–Хегглина, формы с нарушением «реакции освобождения» и второй фазы агрегации, болезни недостаточного пула хранения и др.); – нарушение адгезии тромбоцитов (плазменного генеза — болезнь Виллебранда, диспластического тромбоцитарного генеза — синдром Бернара–Сулье); – сложные аномалии и дисфункции тромбоцитов, сочетающиеся с другими генетическими дефектами (при иммунных нару- 138 шениях — синдром Висконта–Олдрича, при ферментопатиях, при дисплазиях соединительной ткани); – формы с дефицитом и снижением доступности фактора 3. Приобретенные: – лекарственные и токсические (при лечении аспирином, нестероидными противовоспалительными препаратами, дипиридамолом, антибиотиками, мочегонными препаратами, нитрофуранами, транквилизаторами и др.); – при гормональных нарушениях (гипотиреоз, гипоэстрогенемия и др.); – при миелопролиферативных заболеваниях; – при парапротеинемических заболеваниях; – при уремии (нарушение адгезивно-агрегационной функции тромбоцитов, доступности фактора 3, ретракции сгустка); – при циррозах, опухолях, паразитарных заболеваниях печени (нарушение адгезивно-агрегационной функции тромбоцитов вследствие метаболических нарушений); – при развитии ДВС-синдрома (потребление тромбоцитов и блокада их функции). Нарушения коагуляционного звена гемостаза (коагулопатии) 1. Наследственные коагулопатии: – гемофилия (А — дефицит VIII фактора, В — дефицит IX фактора, С — XI фактора); – болезнь Виллебранда (недостаточность белка носителя 8 фактора); – дефицит фактора 12 (дефект Хагеммана); – дефицит фактора 10 (болезнь Стюарта–Прауэра); – дефицит плазменных факторов калликреин-кининовой системы. 2. Приобретенные коагулопатии: – диссеминированное внутрисосудистое свертывание (ДВСсиндром); – дефицит витамина К (геморрагическая болезнь новорожденных, обструкция желчевыводящих путей, нарушение всасывания, применение антикоагулянтов непрямого действия); – коагулопатии, связанные с ингибиторами коагуляции (специфическими антителами к фактору VIII, или неспецифическими — при СКВ); 139 – применение антикоагулянтов прямого действия, фибринолитиков, L-аспарагиназы; – синдром массивных гемотрансфузий. Основные причины ДВС 1. Причины, вызывающие деструктивные процессы с поступлением в кровоток избыточного количества тканевого тромбопластина: – все терминальные состояния, остановка сердца с реанимационными мероприятиями; – все виды шока различной этиологии (кардиогенный, септический, травматический, ожоговый, геморрагический и др.); – острый внутрисосудистый гемолиз (при переливании несовместимой крови, гемолитических анемиях); – синдром массивных трансфузий, введение гемопрепаратов, содержащих активаторы факторов свертывания; – злокачественные новообразования; – М-3 промиелоцитарный вариант острого лейкоза; – акушерская патология (преждевременная отслойка плаценты или ручное ее отделение, предлежание плаценты, эмболия околоплодными водами, внутриутробная гибель плода и др.); – травматичные хирургические вмешательства, особенно при злокачественных новообразованиях, операциях на паренхиматозных органах, использовании аппаратов искусственного кровообращения, протезировании сосудов и внутрисосудистых вмешательствах; – массивное разрушение тканей, синдром длительного сдавления; – термические и химические ожоги; – гемолитико-уремический синдром, тромботическая тромбоцитопеническая пурпура; – жировая эмболия. 2. Причины, сопровождающиеся диффузным повреждением сосудистой стенки и эндотелия с появлением избыточного количества фосфолипидных комплексов из разрушенных клеток крови: – генерализованные инфекции и септические состояния; – иммунные и иммунокомплексные заболевания, коллагенозы, геморрагические васкулиты и др.; – аллергические реакции лекарственного, бактериологического, иммунного и другого генеза. 140 3. Причины, в результате которых в кровоток попадают субстанции, содержащие гемокоагулирующие вещества: – воздействие яда змей и насекомых, отравление химическими ядами. Нарушения гемостаза сосудистого генеза (вазопатии) • Наследственные — наследственная геморрагическая телеангиоэктазия (болезнь Рандю–Ослера). • Приобретенные — геморрагический васкулит (микротромбоваскулит — болезнь Шенлейна–Геноха). При сборе жалоб и анамнеза необходимо обратить внимание на признаки геморрагического синдрома с учетом пяти типов кровоточивости. Типы кровоточивости (Баркаган, 1988): 1. Петехиально-пятнистый (синячковый). 2. Гематомный. 3. Смешанный (синячково-гематомный). 4. Васкулитно-пурпурный. 5. Ангиоматозный. Петехиально-пятнистый тип кровоточивости характеризуется безболезненными поверхностными кровоизлияниями на коже в виде петехий (мелкоточечных кровоизлияний) или экхимозов (подкожных гематом), а также кровоточивостью слизистых оболочек — носовыми, маточными, реже — желудочно-кишечными, легочными, почечными кровотечениями и кровоизлияниями в центральную нервную систему. Пробы на ломкость микрососудов (щипка, жгута, укола, баночная) в большинстве случаев положительны. Этот тип кровоточивости наблюдается при всех тромбоцитопениях и тромбоцитопатиях. Для гематомного типа кровоточивости характерны болезненные глубокие напряженные кровоизлияния в крупные суставы, мышцы под апоневрозы, подкожную и забрюшинную клетчатку, в брюшину. Гематомы часто сочетаются с профузными посттравматическими, послеоперационными или спонтанными кровотечениями, легко возникают в местах инъекций, особенно внутримышечных. Такой тип кровоточивости характерен для коагулопатий (например, гемофилии A и B). Смешанный — петехиально-гематомный тип кровоточивости обусловлен сочетанием признаков петехиально-пятнистого и ге- 141 матомного типов и встречается главным образом при развитии приобретенных коагулопатий, особенно ДВС-синдрома, передозировке антикоагулянтов или активаторов фибринолиза или тяжелых формах некоторых наследственных коагулопатий (болезнь Виллебранда). Васкулитно-пурпурный тип кровоточивости характеризуется появлением папулезно-геморрагической сыпи вследствие воспалительных процессов в сосудах — микротромбоваскулитах (иммунокомплексное поражение капилляров кожи и внутренних органов). Воспалительные папулы имеют геморрагическую поверхность. Со временем в центре геморрагических элементов возникают некрозы, оставляющие после себя пигментные пятна. Такой тип кровоточивости встречается при геморрагическом васкулите (болезнь Шенлейна–Геноха). Наиболее частые клинические проявления — поражение кожи с появлением характерной геморрагической сыпи, суставной синдром (артриты, артралгии вследствие поражения капилляров синовиальной оболочки), абдоминальный синдром (боли в животе, тенезмы, учащенный стул или запор, высокая лихорадка без ознобов), гематурия (обусловленная поражением сосудов клубочков почек, которая, как правило, сочетается с протеинурией, цилиндрурией). Ангиоматозный тип кровоточивости бывает при сосудистых дисплазиях наследственного или приобретенного генеза — телеангиоэктазиях (болезни Рандю–Ослера, Луи–Бар), циррозах печени. Он отличается упорными, повторяющимися кровотечениями из дисплазированных сосудов, без кровоизлияний в кожу. Наиболее часты носовые кровотечения. Анамнестические данные позволяют уточнить наследственный или приобретенный генез заболевания, тип наследования, сочетание с другими генетическими дефектами. Необходимо выяснить связь кровоточивости с различными патогенными воздействиями и фоновыми заболеваниями. Важно уточнить время появления и клинические особенности кровоточивости (многолетние или недавно возникшие нарушения гемостаза, быстрота развития симптоматики, спонтанные или спровоцированные кровоизлияния), причины их усиления, эффективность ранее применявшегося лечения. Необходимо дать подробную характеристику геморрагического синдрома с определением типа кровоточивости, локализации 142 геморрагических проявлений, оценить состояние органов, поражение которых может привести к его развитию (печени, селезенки, кровеносных сосудов), опорно-двигательного аппарата (гемартрозы, контрактуры, гиперостозы, атрофия мышц и др.). Основанием для предварительного диагноза служит анамнез заболевания, тип кровоточивости. Однако диагноз может быть установлен только на основании лабораторного исследования тромбоцитарного и коагуляционного звена гемостаза. Для диагностики геморрагического диатеза необходимо выявить те нарушения гемостаза, которые явились причиной его развития. Алгоритм лабораторного определения причины геморрагического синдрома При выявлении петехиально-пятнистого типа кровоточивости необходимо лабораторное исследование тромбоцитарного звена гемостаза: 1 ЭТАП Цель: определить наличие тромбоцитопении. • Клинический анализ крови + тромбоциты, ретикулоциты. 2 ЭТАП Цель: определить характер тромбоцитопении (идиопатическая или симптоматическая). • Миелограмма; цитологическое исследование костного мозга (стернальная пункция). • Гистологическое исследование костного мозга (трепанобиопсия костного мозга). • При лимфаденопатии — биопсия лимфатического узла. • LЕ-клетки, антинуклеарный фактор, антитела к ДНК. • При отсутствии патологических изменений со стороны костного мозга — определение антител к тромбоцитам для подтверждения аутоиммунной тромбоцитопении. Диагностика аутоиммунной тромбоцитопении • Отсутствие клинико-лабораторных признаков заболеваний, вызывающих симптоматическую тромбоцитопению (лейкозы и др.). • Петехиально-пятнистый тип кровоточивости. 143 • Отсутствие увеличения печени и селезенки. • В клиническом анализе крови: изолированная тромбоцитопения (при значительной кровопотере возможна постгеморрагическая анемия). • Миелограмма: нормоклеточный костный мозг; количество мегакариоцитов повышено, преобладают базофильные их формы. • Длительность кровотечения увеличена, ретракция кровяного сгустка снижена. • В крови выявляются аутоантитела к тромбоцитам. 3 ЭТАП Цель: при отсутствии тромбоцитопении исключить тромбоцитопатию. • Длительность кровотечения (по Дьюку норма 1,5–3 мин — увеличение этого показателя при нормальном количестве тромбоцитов свидетельствует о нарушении их адгезивно-агрегационной функции). • Ретракция кровяного сгустка (резко снижена). • Адгезия к стекловолокну, коллагену (снижена). • Агрегация с АДФ, ристомицином (снижена). 4 ЭТАП Цель: при отсутствии патологии тромбоцитарного гемостаза — исключить коагулопатию. Необходимо выполнить коагулограмму, которая позволяет определить содержание и активность отдельных факторов свертывающей и противосвертывающей систем. Оценка всех механизмов и этапов свертывания может быть дана с помощью тестов определения тромбинового времени (ТВ), протромбинового времени (ПВ) и активированного парциального (частичного) тромбопластинового времени (АПТВ): – тромбиновое время (14–17 с) — тест, которым оценивается конечный этап процесса свертывания; – протромбиновое время — тест характеризует процесс свертывания при запуске его по внешнему механизму; – АПТВ (норма — 35–45 с) определяет процесс свертывания при запуске его по внутреннему механизму. 144 Показания основных коагуляционных тестов при дефиците разных факторов свертывания крови 1. Удлинение ПВ при нормальных показаниях АПТВ и ТВ свойственно только дефициту VII фактора. 2. Нарушение показаний АПТВ при нормальных ТВ и ПВ наблюдается только при дефиците или ингибиции факторов VIII, IX, XI, XII, а также прекалликреина и высокомолекулярного кининогена. Из этих форм патологии наиболее часты (97%) дефицит или ингибиция факторов VIII и IX, что характерно для гемофилии А и В, а также дефицит фактора Виллебранда, более редко — появление в крови здоровых людей иммунных ингибиторов фактора VIII. 3. Замедление свертывания только в ТВ имеет место при дисфибриногенемиях и нарушениях полимеризации фибрин-мономеров (в том числе и под влиянием ПДФ). 4. Замедление свертывания как АПТВ, так и ПВ при нормальном ТВ и уровне фибриногена плазмы более 1 г/л наблюдается при дефиците факторов V,II, X, а также при воздействии непрямых антикоагулянтов (кумаринов, варфарина, фенилина и др.). 5. Нарушение показаний всех трех базисных тестов наблюдается при гепаринемии, глубокой гипофибриногенемии, воздействии на систему свертывания продуктов фибринолиза, лечении активаторами фибринолиза (тромболитические препараты: алтеплаза, тенектеплаза и др.). Также используются другие тесты коагулограммы: – время свертывания (по Ли-Уайту норма 5–10 мин); – время рекальцификации (норма 90–100 с); – толерантность плазмы к гепарину (6–14 м) (косвенно свидетельствует о состоянии противосвертывающей системы). 5 ЭТАП Цель: при наличии лабораторных признаков гипокоагуляции исключить приобретенную коагулопатию. • Протромбиновый индекс (норма 80–100%). • Фактор V. • Фактор VII. • Фибриноген (норма 2–4 г/л). • Паракоагуляционные тесты (этаноловый, протамин-сульфатный). • Тест иммунопреципитации на ПДФ (продукты деградации фибрина). 145 Одной из форм приобретенных коагулопатий, на которых следует остановиться более подробно, является диссеминированное внутрисосудистое свертывание (ДВС-синдром). Диагностика ДВС-синдрома (табл. 1) Основные клинические проявления: • тромбогеморрагический синдром на фоне основного заболевания с нарушением микроциркуляции в органах (ишемические повреждения легких, почек, печени, надпочечников, сердца, кишечника с соответствующей клинической картиной); • смешанный (петехиально-гематомный) тип кровоточивости с преобладанием петехиально-пятнистого типа. Основные лабораторные показатели: I стадия (гиперкоагуляция) — время свертывания крови по ЛиУайту и время кровотечения (N — 3–5 мин) снижено, количество тромбоцитов в норме или повышено, паракоагуляционные тесты (–); протромбиновое время (N —15–18 с), АПТВ (N —50±5 с), тромбиновое время (N — 30±2 с) снижены; определяется гиперфибриногенемия. II стадия (коагулопатия потребления без активации фибринолиза): время свертывания крови в норме или увеличено, количество тромбоцитов снижается — 100–150×109/л, нарушается адгезивноагрегационная функция тромбоцитов, сгусток крови более рыхлый, лизис более 1 ч, снижается уровень антитромбина III ниже 70–75%; протромбиновое время, АПТВ, тромбиновое время могут быть снижены или оставаться в пределах нормальных значений; определяется гипофибриногенемия; паракоагуляционные тесты (+). III стадия (коагулопатия потребления с активацией фибринолиза): время свертывания крови более 15 мин, количество тромбоцитов <100×109/л, сгусток крови лизируется в течение нескольких минут, паракоагуляционные тесты (–), тест на ПДФ (+), протромбиновое время, АПТВ, тромбиновое время резко удлиняются; резкое снижение фибриногена; повышение концентрации плазмина, увеличение активности фибринолитических механизмов — повышение уровня комплекса плазмин-α2-антиплазмин. IV стадия (генерализованный фибринолиз): время свертывания крови >30 мин, количество тромбоцитов резко снижено, сгусток крови не образуется или быстро лизируется, тест на ПДФ (+++). Резко или значительно выраженная активация СС, ККС, ФС Резко выраженная блокада свер- III (с активацией тывания на фоне резкой активафибринолиза) ции фибринолиза и кининогенеза Острая I стадия II стадия III стадия II (гипокоагуляция) Значительно выраженная активация свертывания крови Подострая I (гиперкоагуляция) Умеренно выраженная активация свертывания крови Хроническая Стадии ДВС-синдрома Незначительно выраженная активация свертывания крови Состояние СФХ Латентная Форма ДВСсиндрома Формы и стадии ДВС-синдрома Геморрагический синдром Тромбоэмболический синдром, гемокоагуляционный шок Некрозы тканей, тромбозы с развитием ишемии и инфарктов органов Нарушение микроциркуляции и функции органов (ишемия) Клинические проявления и осложнения Таблица 1 146 147 6 ЭТАП Цель: исключить наследственную коагулопатию. • Фактор VIII. • Фактор IX. Тяжесть геморрагических явлений при гемофилии четко коррелирует со степенью дефицита VIII или IX фактора в плазме: 1. С уровнем фактора от 0 до 1% — крайне тяжелая форма. 2. С уровнем фактора от 1 до 2% — тяжелая форма. 3. С уровнем фактора от 2 до 5% — форма средней тяжести. 4. С уровнем фактора выше 5% — легкая форма, но с возможностью возникновения тяжелых и даже смертельных кровотечений при травмах и хирургических вмешательствах, проводимых без достаточной заместительной терапии. 7 ЭТАП Цель: исключить ингибиторную гемофилию. • Антитела к VIII фактору. • Антитела к IX фактору. 8 ЭТАП Цель: если количество и функция тромбоцитов, коагулограмма в пределах нормы — исключить болезнь Виллебранда. • Уровень фактора Виллебранда в плазме. 9 ЭТАП Цель: после исключения на предыдущих этапах патологии тромбоцитарного и коагуляционного гемостаза — исключить вазопатии. При вазопатиях картина крови неспецифична: нейтрофильный лейкоцитоз с небольшим сдвигом влево, ускорение СОЭ, может быть незначительная тромбоцитопения (потребления), повышенная агрегабельность тормбоцитов, хотя в большинстве случаев количество тромбоцитов и их функции не изменены. Коагулограмма при вазопатиях нормальная, иногда могут быть положительны паракоагуляционные тесты. В сыворотке крови повышен уровень острофазовых белков (СРБ, фибриногена, сиаловых кислот, α2-глобулина). Определяется высокий титр циркулирующих в плазме низкомолекулярных иммунных комплексов (ЦИК), а также повышенное содержание фактора Виллебранда (вследствие повреждения эндотелия). 148 Лечение Основные методы лечения аутоиммунной тромбоцитопении: – препараты первого терапевтического ряда: глюкокортикоиды (преднизолон из расчета 1–1,5 мг на кг веса больного); ритуксимаб (Мабтера) в/в 375мг/м2; в/в вливание иммуноглобулина из расчета 800 мг белка на кг веса больного, возможно за два приема; – применение стимулятора тромбогенеза L-тромбопага; – интерферон; – спленэктомия; в настоящее время, после появления L-тромбопага, применяется крайне редко; – цитостатики (циклофосфан, винкристин); – препараты мужских половых гормонов (даназол); – в тяжелых случаях, при рефрактерности к ранее проводимому лечению — циклоспорин А; – эфферентная терапия (плазмаферез); – симптоматические средства (дицинон, ε-аминокапроновая кислота, местное применение гемостатических средств). При симптоматических иммунных тромбоцитопениях необходимо лечение основного заболевания. При тромбоцитопениях, обусловленных нарушением образования тромбоцитов в костном мозге, основным методом лечения являются трансфузии донорских тромбоцитов. Основные показания к трансфузиям тромбоконцентрата (Аграненко В. А., 1996): – наличие глубокой тромбоцитопении и кровоточивости из слизистых оболочек полости рта, носа, гениталий, операционных ран и дренажей; локальные висцеральные (желудочно-кишечный тракт, мочеполовая система) и церебральные геморрагии; – число тромбоцитов <5×109/л независимо от наличия или отсутствия геморрагий; – число тромбоцитов <20×109/л при явлениях спонтанной кровоточивости; в период проведения курса интенсивной полихимиотерапии; при тяжелом поражении слизистой желудочно-кишечного тракта; у больных острым лейкозом с числом лейкоцитов ≤30×109/л; при тяжелой инфекции, сепсисе; 149 – число тромбоцитов 20–50×109/л и менее перед пункциями (стернальная, люмбальная и др.); перед катетеризацией крупных венозных стволов, гастроскопией и другими травматическими процедурами; – число тромбоцитов <50×109/л и/или длительность кровотечения >12 мин при кровоточивости во время или после хирургических операций; – резкое снижение числа тромбоцитов (более чем на 50×109/л за 1 сут или 2,5×109/л за 1 ч) независимо от наличия или отсутствия кровотечений. При лечении тромбоцитопатий гемостатическая терапия проводится комплексно: запрещаются воздействия, которые могут усилить кровоточивость (алкоголь, уксус, салицилаты, ряд лекарственных средств — дезагреганты, антикоагулянты и фибринолитики); применяют витамины C и P в больших дозах, небольшие дозы аминокапроновой кислоты; эффективен дицинон, андроксон, местно используется гемостатическая губка, сухой тромбин, окисленная целлюлоза, тампонада. Лечение ДВС-синдрома: – лечение основного заболевания — устранение шока, купирование септической интоксикации и т. д.; – I стадия (фаза гиперкоагуляции) — применение гепарина; препаратов, снижающих агрегацию тромбоцитов (курантил, трентал); низкомолекулярных декстранов, реополиглюкина; – II стадия (фаза гипокоагуляции) — использование свежезамороженной плазмы, в некоторых случаях — гепарина; глюкокортикоиды (1–1,5 мг на кг веса больного); – III стадия (фаза гипокоагуляции с активацией фибринолиза) — свежезамороженная плазма в большом количестве, ингибиторы протеолитических ферментов (гордокс), глюкокортикоиды; трансфузия донорских тромбоцитов; применение гепарина противопоказано; – IV стадия (фаза гипокоагуляции с генерализованным фибринолизом) — свежезамороженная плазма в большом количестве (более 1 л), ингибиторы протеолитических ферментов (гордокс) в больших дозах, глюкокортикоиды (2–3 мг на кг веса больного); трансфузии донорских тромбоцитов, эритроцитарной массы; при приобретенных коагулопатиях, связан- 150 ных с дефицитом витамина К, первым делом отменяют антикоагулянты непрямого действия, заместительная терапия (витамин K, викасол), инфузии свежезамороженной плазмы для восполнения плазменных факторов свертывания. При наследственных коагулопатиях проводится заместительная терапия (антигемофильная плазма, криопреципитат фактора VIII или IX, концентраты факторов. Расчет необходимой дозы препарата: Доза = Масса тела больного × Заданный уровень фактора . 1,3 Частота введения антигемофильных препаратов определяется тем, насколько при каждом введении удалось повысить концентрацию соответствующего фактора свертывания крови в плазме больного. При умеренных гемартрозах, малых хирургических вмешательствах концентрацию фактора следует поддерживать выше 10%, для чего достаточно введения 15–20 ед. криопреципитата на 1 кг массы больного в сутки. При тяжелых гемартрозах, подкожных и межмышечных гематомах, при полостных операциях, ортопедических вмешательствах уровень фактора поддерживают выше 25–30% с введением криопреципитата 35–40 ед./кг в сутки. Кровотечения при больших травмах, макрогематуриях, профузные желудочно-кишечные кровотечения, травматичные операции требуют концентрации фактора выше 40%, в ряде случаев 50–60%, суточная доза криопреципитата повышается до 60–100 ед./кг. Современными препаратами являются препараты защищенного от инактивации протромбинового комплекса, получаемые из донорской плазмы: Эмоклот, Неосевен для гемофилии А, Уман при дефиците IХ фактора. Неосевен активен при ингибиторной форме гемофилии А. Лечение геморрагического васкулита (болезни Шенлейна–Геноха): – гепарин 300–400 ед. на кг каждые 4 ч; – глюкокортикоиды 0,5–1 мг на кг 5 дней; – лечебный плазмаферез, иммуноплазмафарез, криоплазмафарез, иммуносорбция. СИТУАЦИОННЫЕ ЗАДАЧИ Задача 1 Больная 25 лет в течение последних месяцев страдает меноррагиями, повторными носовыми кровотечениями, отмечает неодно- 151 кратное появление точечных кровоизлияний и синяков на коже. Ранее геморрагического диатеза не было, в том числе меноррагий. Манжеточная проба резко положительна. В клиническом анализе крови: гипохромная анемия, тромбоциты — 10×109/л, лейкоциты и лейкоцитарная проба — без изменений. В миелограмме отмечено увеличение количества мегакариоцитов. В коагулограмме: тромбиновое время, протромбиновое время, АПТВ нормальны. Вопрос 1: Сформулировать и обосновать диагноз. Ответ: Констатирована кровоточивость петехиально-пятнистого типа, очевидно, приобретенная и связана с глубокой тромбоцитопенией. Учитывая отсутствие других изменений в миелограмме, кроме увеличения количества мегакариоцитов, следует думать об иммунной тромбоцитопении. Необходимо определение антител к тромбоцитам, исключение всех других вариантов симптоматических тромбоцитопений (СКВ, лимфопролиферативные заболевания и др.). Вопрос 2: Варианты терапии: первая линия. Ответ: Лечение преднизолоном. Ритуксимаб (Мабтера) в/в 375 мг/м2; использование интерферона-α. Вопрос 3: Варианты терапии: вторая линия. Ответ: Эфферентная терапия (плазмаферез); назначение цитостатических препаратов. Вопрос 4: Требуются ли какие-либо дополнительные мероприятия для уменьшения маточных кровопотерь? Ответ: Не требуются. Задача 2 Больная 17 лет страдает профузными меноррагиями (по 10– 15 дней) с формированием тяжелой постгеморрагической анемии, частыми носовыми кровотечениями. В 8 лет после падания возникла обширная гематома в области грудной клетки, несколько раз образовывались гематомы после инъекций. Дед по отцовской линии умер от желудочного кровотечения. Отец страдает носовыми кровотечениями. В клиническом анализе крови содержание тромбоцитов, их морфология не изменены, адгезивность тромбоцитов к стеклу резко снижена, ристомициновый тест снижен, в коагулограмме — время кровотечения удлинено, тромбиновое время, протромбиновое время нормальные, АПТВ — удлинено, что указывает на наличие выраженной гипокоагуляции. 152 Вопрос 1: Сформулируйте и обоснуйте диагноз. Ответ: На основании жалоб и данных анамнеза можно заподозрить наследственную кровоточивость смешанного типа (петехиально-пятнистую и гематомную). Удлинение времени кровотечения, нарушение адгезивности и ристомицин-агрегации тромбоцитов, нарушение АПТВ с наибольшей вероятностью говорят о болезни Виллебранда. Вопрос 2: Назначьте необходимое обследование. Ответ: Необходимо определение концентрации фактора Виллебранда и VIII фактора. Вопрос 3: Каковы принципы терапии в данной клинической ситуации? Ответ: Трансфузия криопреципитата, СЗП. Вопрос 4: Какое основное мероприятие показано больной в будущем (когда встанет вопрос планирования семьи и рождения детей) для минимизации вероятности развития заболевания у потомства? Ответ: Медико-генетическое консультирование. Задача 3 У новорожденного мальчика после снятия клеммы с пуповины появилось кровотечение. Вопрос 1: Какие могут быть причины данного кровотечения? Ответ: Гемофилии, болезнь Виллебранда, гетероиммунная тромбоцитопения (антитела матери), тромбоцитопатии. Вопрос 2: Какие исследования необходимо провести для уточнения диагноза? Ответ: Определение факторов V, III, IX; фактора Виллебранда, количества тромбоцитов, определение агрегационной способности тромбоцитов с АДФ, ристомицином. Вопрос 3: Какое исследование проводится наиболее оперативно в данной ситуации? Ответ: Определение количества тромбоцитов. Вопрос 4: При наличии гемофилий какие лечебные мероприятия следует провести? Ответ: Компенсирующая терапия специальными препаратами: Эмоклот (фактор свертывания крови VIII), Уман-Альбумин 5% и др. 153 Задача 4 У больного с мерцательной аритмией, длительно принимающего варфарин, появились синяки на коже гематомного типа, макрогематурия. Вопрос 1: Какова причина геморрагий? Ответ: Передозировка антивитамина К, в данном случае непрямого антикоагулянта варфарина. Вопрос 2: Какие исследования необходимы? Ответ: Коагулограмма с определением МНО и протромбина. Вопрос 3: Какую неотложную терапию необходимо назначить больному? Ответ: Отмена варфарина, вливание свежезамороженной плазмы в объеме 500 мл, струйно. Вопрос 4: Можно ли в дальнейшем применять варфарин у данного больного и при каких условиях? Ответ: Можно, под строгим регулярным контролем МНО (целевые значения 2‒3). Дополнительно можно ориентироваться на уровень протромбина (не ниже 80%). Задача 5 Больной 25 лет, обратился по поводу того, что на коже стали беспричинно появляться синяки. Состояние удовлетворительное. На коже многочисленные синяки различной давности — «шкура леопарда». В анализе крови: Нв — 110 г/л, эритроциты — 3,0×1012/л, МСН — 26, МСV — 75. Лейкоциты и лейкоцитарная формула — без особенностей. Тромбоциты — 5,0×109/л. Вопрос 1: Как обозначить данное состояние? Ответ: Иммунная тромбоцитопеническая пурпура (ИТП). Вопрос 2: Какую терапию следует назначить в первую очередь? Ответ: Таблетированный преднизолон из расчета 3‒4 мг/кг массы тела. Вопрос 3: Можно ли больному выполнить трансфузию донорских тромбоцитов? Ответ: Нет, это может еще сильнее снизить количество собственных тромбоцитов. Вопрос 4: Какие можно применить средства для повышения количества тромбоцитов, если преднизолон окажется неэффективен? Ответ: Вливания иммуноглобулина из расчета 800 мг белка/кг массы тела, L-тромбопаг. 154 ТЕСТОВЫЕ ЗАДАНИЯ Выберите один правильный ответ. 1. Развитие аутоиммунной тромбоцитопении связано с: А. Уменьшением количества мегакариоцитов в костном мозге Б. Нарушением процессов отшнуровки тромбоцитов в костном мозге В. Укорочением продолжительности жизни тромбоцитов Г. Уменьшением количества тромбоцитпоэтинов 2. При аутоиммунной тромбоцитопенической пурпуре показана терапия: А. Только симптоматическая гемостатическая терапия Б. Глюкокортикостероидами, иммунодепрессантами В. Наблюдение, без активной терапии Г. Переливание тромбоцитов 3. К клиническим проявлениям болезни Рандю–Ослера не относятся: А. Наличие телеангиэктазий Б. Васкулитно-пурпурный тип кровоточивости В. Развитие железодефицитной анемии Г. Гемартрозы 4. Причина уменьшения количества тромбоцитов при идиопатической тромбоцитопенической пурпуре: А. Образование антитромбоцитарных антител Б. Разрушение тромбоцитов под воздействием ядов В. Активное потребление тромбоцитов на периферии Г. Ранняя дезагрегация тромбоцитов вследствие молекулярного деления мембран 5. Укажите современный показатель коагулограммы, используемый для контроля эффективности и безопасности варфарина: А. МНО Б. АЧТВ В. Время свертывания крови Г. Время кровотечения 155 6. При повышенной кровоточивости возможно применение витамина: А. К (викасол) Б. В1 (тиамин) В. В12 (цианкобаламин) Г. РР (никотиновая кислота) 7. У больного с нестабильной стенокардией при терапии гепарином возникло желудочно-кишечное кровотечение. Какой препарат необходимо применить при передозировке гепарина? А. Фибриноген Б. Аскорутин В. Этамзилат (Дицинон) Г. Протамина сульфат 8. Укажите специфический антидот гепарина: А. Этамзилат (Дицинон) Б. Викасол В. Протамина сульфат Г. Аскорутин 9. Укажите характерный эффект ε-аминокапроновой кислоты: А. Угнетение протеолиза Б. Активация протеолиза В. Угнетение фибринолиза Г. Активация фибринолиза 10. Для контроля эффективности и безопасности какого препарата в клинической практике используется показатель коагулограммы — АЧТВ? А. Ацетилсалициловая кислота Б. Эноксапарин натрия (Клексан) В. Гепарин Г. Далтепарин натрия (Фрагмин) 156 ЭТАЛОНЫ ОТВЕТОВ 1—В 2—Б 3—Г 4—А 5—А 6—А 7—Г 8—В 9—В 10 — В ЗАКЛЮЧЕНИЕ В структуре «Внутренних болезней» как учебной дисциплины раздел «Гематология» по праву считается одним из самых сложных для изучения. Материал, изложенный в методическом пособии, совместно с лекционным курсом, практическими занятиями, основной и дополнительной литературой призван помочь студентам ознакомиться с наиболее часто встречающимися заболеваниями системы крови, первичным уровнем диагностики и дифференциальной диагностики в гематологии, принципами специальной терапии. ЛИТЕРАТУРА Основная 1. Внутренние болезни: учебник для мед. вузов / под ред. Н. А. Мухина, В. С. Моисеева. — 3-е изд. — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2010. — 1264 с. (2-е изд. М.: ГЭОТАР-МЕД, 2006 — в 2-х томах). 2. Маколкин В. И., Овчаренко С. И., Сулимов В. А., Морозова Н. С. Внутренние болезни. Тесты и ситуационые задачи: учебное пособие. — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2011. — 204 с. Дополнительная 1. Гематология: национальное руководство / под. ред. О. А. Рукавицына. — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2015. — 776 с. 2. Гематология: руководство для врачей / под. ред. Н. Н. Мамаева. — 2-е изд., доп. и испр. — СПб.: СпецЛит, 2011. — 615 с. 3. Грин Д., Ладлем К. А. Геморрагические заболевания и синдромы: пер. с англ.; под. ред. О. В. Сомоновой. — М.: ИД «Практическая медицина», 2014. — 131 с. 4. Физиология и патология гемостаза: учебное пособие / под ред. Н. И. Стуклова. — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2016. — 112 с. — (Серия «Библиотека врача-специалиста»). 5. Мамаев А. Н. Коагулопатии: руководство. — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2012. — 264 с. 6. Шиффман Ф. Дж. Патофизиология крови: пер. с англ. Н. Б. Серебряной, В.И. Соловьева. — М.: «Издательство БИНОМ», 2016. — 448 с. 7. Петров В. Н. Анемия: учебное пособие. — СПб.: «Издательство «ДИЛЯ», 2016. — 160 с. 8. Анемии / под ред. О. А. Рукавицына. — 2-е изд., перераб. и доп. — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2016. — 156 с. 159 9. Гемоглобинопатии и талассемические синдромы / под ред. А. Г. Румянцева, Ю. Н. Токарева, Н. С. Сметаниной. — М.: Практическая медицина, 2015. — 448 с. А. М. Михайлов, С. В. Сердюков ПРАКТИКУМ ПО ГЕМАТОЛОГИИ Учебно-методическое пособие Редактор: Н. П. Першакова Технический редактор: А. Ю. Барышева Подписано в печать 18.05.2017 г. Формат бумаги 60×84 1/16. Бумага офсетная. Гарнитура NewtonC. Уч.-изд. л. 5,86. Усл. печ. л. 9,3. Тираж 250 экз. Заказ № 217. Санкт-Петербург, Издательство СЗГМУ им. И. И. Мечникова 191015, Санкт-Петербург, Кирочная ул., д. 41. Отпечатано в типографии СЗГМУ им. И. И. Мечникова 191015, Санкт-Петербург, Кирочная ул., д. 41.
