ГЛОМЕРУЛОНЕФРИТЫ НЕФРИТЫ ЧТО ПОНИМАТЬ ПОД ГЛОМЕРУЛОНЕФРИТОМ? Гломерулонефриты - группа морфологически разнородных иммуновоспалительных заболеваний с преимущественным поражением клубочков, а также с вовлечением канальцев и межуточной (интерстициальной) ткани (И.Е. Тареева, 2000). Richard Bright (1789-1858) основоположник научного изучения болезней почек Классификация гломерулонефритов по этиологии Инфекционные: бактериальные (стрептококк, стафилококк, туберкулез, малярия, сифилис); вирусные (гепатит В, С, цитомегаловирус, ВИЧ). Токсические: органические растворители, алкоголь, наркотики, ртуть, свинец, литий, лекарства /золото, Д-пеницилламин/. Экзогенные антигены, действующие с вовлечением иммунных механизмов (опухолевые антигены, ДНК, в рамках атопии и др.) Генетические: болезнь Альпорта и др. Механизм развития гломерулонефритов Основные группы механизмов патогенеза и прогрессирования ГН - - Иммунные: Ag похож на собственные антигены, Ag меняет экспрессию молекул HLA класса II, Ag вызывает поликлональную активацию Влимфоцитов Неиммунные: гемодинамические метаболические Механизм развития гломерулонефритов Основные механизмы образования отложений иммунных комплексов в клубочках 1. Циркулирующие аутоантитела связываются с антигенами, которые являются нормальными компонентами клубочка 2. Циркулирующие антигены осаждаются в клубочке, где с ними связываются циркулирующие антитела (местное образование ЦИК) 3. ЦИК осаждаются в клубочке Механизм развития гломерулонефритов Иммунологические варианты ГН 1. 2. 3. Иммунокомплексный (ЦИК образуются местно или оседают из кровотока, что сопровождается потреблением комплемента и гипокомплементемией) Антительный (вызываются антителами к базальной мембране клубочка) Малоиммунный или иммунонегативный (присутствуют антитела к цитоплазме нейтрофилов) Механизм развития гломерулонефритов Иммунное повреждение Т-хелперы Активация мононуклеарных лейкоцитов цитокины: ИЛ -1, ФНО, PDGF-тромбоцитарный фактор роста поражение сосудистой стенки клубочка пролиферация мезангиальных клеток протеинурия склероз интерстиция цитокины: ИЛ -1, ФНО, ТФР бета накопление матрикса гломерулосклероз Механизм развития гломерулонефритов Неиммунные механизмы 1. Гемодинамические - системная гипертензия - внутриклубочковая гипертензия 2. Метаболические - гиперлипидемия и отложение липидов в структурах почки Гломерулонефриты (R. Atkins, 2000) Первичные Вторичные: - системные болезни соединительной ткани (СКВ, УП, гранулематоз Вегенера, геморрагический васкулит др.); - диабетическая нефропатия; - амилоидоз. КЛИНИКО-МОРФОЛОГИЧЕСКАЯ КЛАССИФИКАЦИЯ ПЕРВИЧНОГО ГЛОМЕРУЛОНЕФРИТА Пролиферативные (гиперклеточные) варианты Диффузный генерализованный экссудативно-пролиферативный Мезангиопролиферативный – IgA-нефропатия (болезнь Берже), IgG- и IgM-нефропатии Мембрано-пролиферативный (мезангиокапиллярный) Экстракапиллярный (гломерулонефрит с полулуниями) Meмбранозная нефропатия Непролиферативные (негиперклеточные) варианты Липоидный нефроз (гломерулонефрит / нефротический синдром с минимальными изменениями) Очаговый гломерулосклероз (фокальный сегментарный гломерулосклероз/гломерулогиалиноз Фибропластический Редкие варианты – фибриллярный и иммунотактоидный гломерулонефрит, коллагеновая фибриллярная гломерулопатия, липопротеиновая гломерулопатия клиническая классификация гломерулонефрита ОСТРЫЙ – с развернутой клинической картиной (циклическая форма) – со стертыми клиническими проявлениями (эфемерные отеки и артериальная гипертензия) – изолированный мочевой синдром ХРОНИЧЕСКИЙ – изолированный мочевой синдром (латентный нефрит) – гипертонический – нефротический – нефротический+гипертонический (смешанный) а) фаза заболевания б) функциональный диагноз БЫСТРОПРОГРЕССИРУЮЩИЙ (подострый) Клинические симптомы (синдромы), определяющие гломерулонефрит Изолированный мочевой синдром (протеинурия и/или гематурия); Острый нефритический синдром Нефротический синдром Синдром артериальной гипертонии; Синдром почечной недостаточности (острой или хронической). Следует различать нефротический и нефритический синдромы. Оба они не являются диагнозом, а всего лишь определяют состояние при различных заболеваниях. Нефритический синдром Это комплекс проявлений, при которых на фоне воспалительного процесса происходит снижение фильтрационной способности клубочков, формируется ярко выраженная гиперотечность и гематурия, протеинурия и задержка солей и жидкости в организме, с последующим развитием артериальной гипертензии. Формы нефритического синдрома Острый – возникает на фоне острого гломерулонефрита. Характерно воспаление клубочков, формирующееся за несколько дней (от 1 сут. до 1-2 нед.); Хронический – часто сопровождает хронический гломерулонефрит. Это медленно прогрессирующий синдром, формирующийся на фоне почечных патологий. Обычно подобная форма синдрома выявляется случайно у 85-90% пациентов. Быстро прогрессирующий. Его симптомы аналогичны острой форме синдрома, но только почечные дисфункциональные изменения (почечная недостаточность) развиваются здесь аномально быстро – в течение нескольких месяцев. Этиология нефритического синдрома Постстрептококковый (В-гемолитический) или любой другой формы нефрит Аутоиммунные заболевания (СКВ, васкулиты) Усиленная экскреция ионов водорода или токсический фактор неинфекционного характера Патогенез нефритического синдрома Гломерулярное повреждение (воспаление) Снижение фильтрации Активация РААС Олигоанурия отеки Азотемия Протеинурия, гематурия АГ Клиника нефритического синдрома Классическое проявление нефритического синдрома: В 100% случаев возникает гематурия (микро- или макро-). Макрогематурия, моча становится цвета как мясные помои, появляется только у 30% больных. У 85% пациентов образуются отёки (чаще умеренные). Протеинурия (умеренная 1-2 г/сут) У 82% больных наблюдается артериальная гипертензия, которая вместе с повышением объёма циркулирующей крови, приводят к развитию левожелудочковой острой недостаточности, что проявляется в виде учащения пульса (ритм галопа) и отёку лёгких. В 83% случаев развивается гипокомплементемия. Олигоанурия в сочетании с чувством жажды наблюдается у 52% больных (вследствие быстрого снижения СКФ и азотемией). Клиника нефритического синдрома К неспецифическим симптомам относят: Тошнота, рвота, слабость и как следствие развитие анорексии. Головные боли на фоне анорексии и ослабленного организма. Очень редко бывает повышение температуры. Боли в пояснице и/или в животе. Признаки скарлатины или импетиго. Повышение массы тела. Признаки заболеваний дыхательных путей инфекционного характера, в том числе фарингит и острый тонзиллит. Патогенез НС - нарушения проницаемости гломерулярного барьера Нарушение структуры компонентов гломерулярного фильтра ✓ Базальная мембрана ✓ Подоциты (БМИ, ФСГС) (с-м Альпорта, БТБМ) Отложение депозитов различной локализации ✓ иммунные комплексы (IgA нефропатия, МН, МПГН, ОГН, ВГН КГН) ✓ антитела (анти-ГБМ) ✓ Парапротеины (амилоидоз, LCDD, HCDD, иммунотактоидный и фибриллярный ГН) Повреждение эндотелия ✓ ANCA-васкулиты Нефротический синдром Протеинурия > 3,5 г/c, гипоальбуминемия (< 3,5 г% или 35 г/л) гипопротеинемия (< 5,5 г% или 55 г/л), отеки, гиперхолестеринемия /впервые понятие введено Фольгартом в 1936г./ структурные изменения клубочкового фильтра (заряд эндотелиальных клеток, фенестрация эндотелия, структура ГБМ, подоциты) нарушение функции альбумин гломерулярного барьера, повышение проницаемости для белков N Engl J Med 2006:354;1 Патофизиология отеков при НС Нарушения канальцевого транспорта Na+ протеинурия гипоальбуминемия снижение коллоидно-осмотического давления снижение объема плазмы снижение сердечного выброса активация барорецепторов симпатической НС АДГ реабсорбция воды ANP РААС отеки Периферического и почечного артериального сосудистого сопротивления задержка Na+ и воды Осложнения нефротического синдрома ➢ Снижение уровня сывороточного альбумина на каждый 1,0 г/дл увеличивает относительный риск заболеваемости и смертности ➢ отек легких, отек мозга (эклампсия), ОПН ➢ Тромбозы: периферические флеботромбозы (29%), ТЭЛА (1728%), тромбоз почечных вен и артерий (11%) – преимущественно при МН ➢ Нефротический криз (гиповолемия): гипотензия, анорексия, боли в животе, рожеподобная эритема, лихорадка ➢ Инфекции (иммунодефицит) – пневмонии, кожные инфекции у детей ➢ Остеомаляция (гипокальциемия) ➢ Прогрессирование атеросклероза (дислипидемия) – риск ССЗ ➢ У взрослых, независимо от гистологического варианта, риск развития тХПН в течение 2 лет при ПУ > 3,8 г/сутки составляет 35% (при ПУ < 2,0 г/сутки – лишь 4%) Морфологические варианты нефритов Пролиферативные Диффузный генерализованный эксудативно-пролиферативный гломерулонефрит Диффузный генерализованный эксудативно-пролиферативный гломерулонефрит Диффузный генерализованный эксудативно-пролиферативный гломерулонефрит Цилиндр Фибрин Острый постстрептококковый гломерулонефрит. Фибриноидный некроз мелкой артерии, гиалиновый цилиндр и гиперцеллюлярный клубочек. Диффузный генерализованный эксудативно-пролиферативный гломерулонефрит, гранулярные отложения С3 в клубочке (картина «звездного неба») Клинико-морфологические варианты гломерулонефрита ДИФФУЗНЫЙ ПРОЛИФЕРАТИВНЫЙ (морфологический эквивалент острого гломерулонефрита) Синонимы: – диффузный генерализованный эксудативно-пролиферативный – постстрептококковый гломерулонефрит Морфология: СМ – клубочки большие, гиперцеллюлярные, с диффузной, глобальной пролиферацией мезангия и эндотелия, резким сужением просвета капилляров и капсулы, в просветах капилляров нейтрофилы ИФ – гранулярные отложения IgG (реже IgM и IgA) в мезангии и капиллярных петлях ЭМ – большие субэпителиальные электронноплотные отложения ("горбы", при СМ - фуксинофильные) и мелкие мезангиальные и/или субэндотелиальные Нейтрофил Диффузный генерализованный эксудативно-пролиферативный гломерулонефрит, субэпителиальные депозиты («горбы») Острый постстрептококковый гломерулонефрит: схема развития Бета-гемолизирующий стрептококк группы А Тип 12 Тип 49 Фарингит Импетиго 6 – 20 дней 14 – 28 дней ОСТРЫЙ ГЛОМЕРУЛОНЕФРИТ Острый постстрептококковый гломерулонефрит: диагностические критерии Клинические: ОСТРЫЙ НЕФРИТИЧЕСКИЙ СИНДРОМ, ассоциированный с инфекцией: - макрогематурия, - отеки, - артериальная гипертензия Лабораторные: ТРАНЗИТОРНАЯ ГИПОКОМПЛЕМЕНТЕМИЯ - снижение уровня C3 или СН-50 ПРИЗНАКИ СТРЕПТОКОККОВОЙ ИНФЕКЦИИ - повышение титра ASO или AH Морфологические: ДИФФУЗНЫЙ ГЕНЕРАЛИЗОВАННЫЙ ЭКСУДАТИВНО-ПРОЛИФЕРАТИВНЫЙ ГЛОМЕРУЛОНЕФРИТ 1914 1918 Мезангиально-пролиферативный гломерулонефрит Мезангиопролиферативный гломерулонефрит Мезангиопролиферативный гломерулонефрит (депозиты IgА в мезангии) Мезангиопролиферативный гломерулонефрит (электронноплотные депозиты в мезангии) Клинико-морфологические варианты гломерулонефрита МЕЗАНГИОПРОЛИФЕРАТИВНЫЙ ГЛОМЕРУЛОНЕФРИТ (мезангиально-пролиферативный) Морфология: СМ – пролиферация мезангиоцитов и расширение мезангиального матрикса (легкой или умеренной степени, изменения очаговые или диффузные, преимущественно сегментарные) – участки утолщения базальной мембраны в парамезангиальной области ИФ – гранулярные отложения в мезангии IgG, IgA, IgM, C3, C4 ЭМ – пролиферация мезангия, электронноплотные депозиты в мезангии Клинические проявления – острое начало у 1/3 больных, – у большинства регистрируется случайным обнаружением изолированного мочевого синдрома, – медленно прогрессирует с развитием артериальной гипертензии и почечной недостаточности (не у всех больных), – нефротический синдром встречается редко (не > 5–10%). ОСОБЫЕ ФОРМЫ МЕЗАНГИОПРОЛИФЕРАТИВНОГО ГЛОМЕРУЛОНЕФРИТА Болезнь Берже – первичная IgA-нефропатия Синонимы – первичная IgA-IgG нефропатия – фокальный сегментарный IgA-нефрит Клинический эквивалент – гематурический нефрит преимущественно доброкачественного течения IgM–мезангиальная нефропатия Клинические особенности – высокая частота стероидорезистентного нефротического синдрома с плохим прогнозом; гематурия улучшает прогноз. Мембранопролиферативный гломерулонефрит (мезангиокапиллярный или лобулярный гломерулонефрит) Мембранопролиферативный гломерулонефрит Мембранопролиферативный гломерулонефрит Мембранопролиферативный гломерулонефрит Мембранопролиферативный гломерулонефрит (интрамембранозные электронноплотные депозиты, интерпозиция мезангиоцитов) Клинико-морфологические варианты гломерулонефрита МЕМБРАНОПРОЛИФЕРАТИВНЫЙ ГЛОМЕРУЛОНЕФРИТ Синонимы – мембранозно-пролиферативный гломерулонефрит – мезангиокапиллярный гломерулонефрит Морфологическая характеристика Диффузная мезангиальная пролиферация клеток и матрикса + Интерпозиция мезангия + Утолщение гломерулярной капиллярной стенки + Иммунные депозиты Морфологические варианты: а) ИФ – по локализации иммунных отложений тип I мезангиальные и субэндотелиальные тип II Dense Deposit Disease интрамембранозные б) светомикроскопические: – простой (классический) – лобулярный – с полулуниями (в отдельных клубочках) – фокально-сегментарный КЛАССИФИКАЦИЯ МЕМБРАНОПРОЛИФЕРАТИВНОГО ГЛОМЕРУЛОНЕФРИТА I ТИПА А. Первичный Б. Вторичный (идиопатический) Гепатит С (с криоглобулинемией или без нее) Гепатит В Системная красная волчанка Серповидно-клеточная анемия Синдром Шегрена Саркоидоз Шунтовой нефрит Дефицит антитрипсина 4-дневная малярия Хроническая тромботическая микроангиопатия Синдром Buckley Болезнь отложений легких или тяжелых цепей Мембранозный гломерулонефрит (мембранозная нефропатия) Мембранозная нефропатия Мембранозная нефропатия Клинико-морфологические Клинико-морфологические варианты гломерулонефрита варианты гломерулонефрита МЕМБРАНОЗНЫЙ ГЛОМЕРУЛОНЕФРИТ Синонимы: – мембранозная нефропатия – мембранозная гломерулонефропатия – гломерулонефрит с субэпителиальными депозитами – экстрамембранозный нефрит Морфологический критерий субэпителиальные отложения иммунных комплексов Гистологические стадии: + мембранозная трансформация 1) субэпителиальные депозиты без шипов 2) "шипы" и "купола" 3) депозиты внутри базальной мембраны 4) толстая мембрана с резорбированными депозитами ("изъеденная молью", подобно швейцарскому сыру) Морфологический признак активности – мелкие субэпителиальные депозиты Эволюция изменений ГБМ при мембранозной нефропатии А. Мелкие субэпителиальные депозиты (IgG) В. «Шипы» С. «Купола» D. Резорбция иммунных депозитов Churg et al., 1995 Мембранозная нефропатия, I стадия Мембранозная нефропатия Мембранозная нефропатия Липоидный нефроз (гломерулонефрит с минимальными изменениями) Гломерулонефрит с минимальными изменениями (слияние ножек подоцитов). Повреждение вызвано лифокинами, продуцируемыми аномальным клоном Т-клеток. Клинико-морфологические варианты гломерулонефрита ЛИПОИДНЫЙ НЕФРОЗ Синонимы: – гломерулонефрит с минимальными изменениями – минимальные изменения – нефротический синдром с минимальными изменениями – болезнь малых отростков подоцитов Морфологический критерий – изолированная обратимая деструкция ножек подоцитов Морфология: СМ – клубочки не изменены – выраженная дистрофия эпителия проксимальных канальцев ИФ – иммунных депозитов нет ЭМ – слияние ножек подоцитов Клинические проявления: рецидивирующий нефротический синдром, стероидочувствительный, склонный к спонтанным ремиссиям Структурные изменения подоцитов при липоидном нефрозе (справа) КЛИНИЧЕСКОЕ ТЕЧЕНИЕ ГЛОМЕРУЛОНЕФРИТА С МИНИМАЛЬНЫМИ ИЗМЕНЕНИЯМИ У ВЗРОСЛЫХ 6 – 10% больных погибают в течение нескольких лет от дебюта болезни Большинство случаев – нелеченые или не ответившие на лечение больные Основные причины смерти: сердечно-сосудистые заболевания легочная эмболия почечная недостаточность инфекции БЫСТРОПРОГРЕССИРУЮЩИЙ ГЛОМЕРУЛОНЕФРИТ – клинико-морфологический синдром, вариант течения различных гломерулонефритов с быстрым развитием почечной недостаточности Быстропрогрессирующий гломерулонефрит – синонимы подострый нефрит (гломерулонефрит) экстракапиллярный гломерулонефрит гломерулонефрит с полулуниями экстракапиллярный нефрит с полулуниями острый злокачественный нефрит анурический нефрит диффузный гломерулонефрит с полулуниями (экстракапиллярная пролиферация более чем в 50% клубочков) сегментарный серповидноклеточный и/или некротизирующий гломерулонефрит (полулуния или некрозы более чем в 50% клубочков) мезангиопролиферативный ГН с диффузными полулуниями Как диагностировать быстропрогрессирующий гломерулонефрит ? Для утверждения о наличии БПГН необходимы и достаточны: Клинические признаки гломерулонефрита (гломерулярная гематурия, протеинурия) Быстрое от начала болезни (через недели, месяцы) развитие почечной недостаточности и ее естественное прогрессирующее течение Морфологический эквивалент (полулуния и/или некрозы в 20–50% клубочков) БПГН: что такое гломерулярное полулуние? Гломерулярное полулуние – скопление клеток, расположенных не менее чем в два (или три?) ряда между гломерулой и капсулой клубочка Протяженность пролиферата – не менее 1/3 окружности капсулы Полулуния могут быть клеточными, клеточно-фиброзными или фиброзными Folhard & Fahr, 1914 Полулуние Клубочек Экстракапиллярный гломерулонефрит (клубочек с клеточно-фиброзным полулунием) Некротизирующий гломерулонефрит Экстракапиллярный гломерулонефрит (клеточно-фиброзное полулуние, дефект капсулы клубочка) Экстракапиллярный гломерулонефрит Клубочек Быстропрогрессирующий нефритический синдром – состояние, требующее неотложной диагностики и неотложной терапии Диагностика БПГН Короткий анамнез болезни, включающей в себя нефритический мочевой синдром в сочетании с прогрессирующим снижением функции почек Почки обычных или больших размеров (УЗИ) Возможное наличие различных симптомов, не имеющих прямого отношения к гломерулонефриту Диагностическая нефробиопсия Лабораторные методы анти-ГБМ антитела уровень комплемента антинуклеарные антитела антитела к белкам цитоплазмы нейтрофилов криоглобулины электрофорез белков сыворотки + Ig крови и мочи ЛЕЧЕНИЕ БЫСТРОПРОГРЕССИРУЮЩЕГО ГЛОМЕРУЛОНЕФРИТА В АКТИВНОЙ ФАЗЕ 1. Пульс-терапия преднизолоном по 1000 мг 3 – 5 дней; далее 120 мг per os через день в течение 4 – 6 недель, 80 мг через день в течение 2 – 3 мес., 60 мг через день в течение 2 – 3 мес. (до фазы клинической ремиссии). 2. Циклофосфамид 200 мг/сут в течение 2 – 4 недель, далее по альтернирующей схеме (1 раз в 2 – 3 – 4 дня) до 6 – 8 мес. в течение 1,5 – 2 лет 3. Плазмаферез (3–5 сеансов) – при пульмо-ренальном синдроме, при сохранении системных проявлений болезни через 2–3 нед. от начала терапии, при сепсисе 4. Гемодиализ – по показаниям, ранний 5. Профилактика и лечение оппортунистических инфекций 6. Симптоматическая терапия ОСНОВНЫЕ КЛИНИЧЕСКИЕ ПРОЯВЛЕНИЯ ГЛОМЕРУЛОНЕФРОПАТИЙ • • • • • Изолированный мочевой синдром (протеинурия и/или гематурия) Нефротический синдром Острый нефритический синдром Быстропрогрессирующий нефритический синдром Хронический нефритический синдром (артериальная гипертензия, ХПН) ЛЕЧЕНИЕ ГЛОМЕРУЛОНЕФРИТА Патогенетическая терапия 1. Глюкокортикоиды (выраженная активность почечного процесса, в т.ч. нефротический синдром) – 1-2 мг/кг/сут с постепенным снижением дозы до поддерживающей. «Пульс-терапия» - 0,5-1,5 г 3-4 введения 2. Цитостатики (высокая активность, НС особенно в сочетании с АГ, наличие стероидорезистентности, выраженные побочные эффекты ГК, быстропрогрессирующий характер ГН) – циклофосфамид, хлорбутин, циклоспорин А, мофетила микофенолат Циклофосфамид – 2-2,5 мг/кг/сут (3,5-4) или в/в 800-1200 мг (0,5-2,0 г/м2) 1 раз в мес. № 6-9 Хлорбутин – 0,1-0,2 мг/кг/сут Циклоспорин А – 3-5 мг/кг, по достижении ремиссии – снижение дозы по 0,25 мг/кг через 2 недели Мофетила микофенолат – 250-500 мг/сут ЛЕЧЕНИЕ ГЛОМЕРУЛОНЕФРИТА Патогенетическая терапия (неиммунные механизмы прогрессирования) 3. иАПФ На фоне малосолевой диеты при обязательном контроле Калия и креатинина сыворотки крови 4. Антикоагулянты Гепарин – 15000-40000 Ед/сут п/к 6-8 нед. НМГ (клексан, цебол, фраксипарин, фрагмин) 5. Дезагреганты Дипиридамол (курантил) – 225-600 мг/сут Пентоксифиллин (трентал) - 600 мг/сут 6. Гиполипидемические препараты (НС с гиперлипидемией) Аторвастатин – 10-20 мг/сут, симвастатин, правастатин – 10-40 мг/сут 7. Плазмаферез 8. Симптоматическая терапия (диуретики, В-блокаторы)
