06.10.2018 Конференция «Опухоли ЖКТ» - 2018 Диагностика дисплазии и раннего рака желудка Тертычный Александр Семенович д.м.н., профессор кафедра патологической анатомии им. акад. А.И. Струкова Первого МГМУ им. И.М. Сеченова г. Москва 5 октября 2018 г. Предрак желудка В 1978 г. комитет экспертов ВОЗ по изучению предрака желудка рекомендовал выделять предраковые состояния (факультативный предрак) и предраковые изменения дисплазия (облигатный предрак). • Облигатный предрак — стадия ранней онкологической патологии, которая рано или поздно трансформируется в рак. Эти изменения требуют радикального лечения. • Факультативный предрак вовсе не обязательно перейдет в злокачественную опухоль, он требует внимательного наблюдения за собой, но не лечения. 1 06.10.2018 Предраковые заболевания и предраковые изменения слизистой желудка Предраковые заболевания (факультативный предрак) • инфекция H.pylori • хронический атрофический гастрит • перницинозная анемия/аутоиммунный гастрит • полипы и полипоз • болезнь Менетрие • язвенная болезнь желудка • культя желудка/оперированный желудок Предраковые изменения (облигатный предрак) • Кишечная метаплазия • Аденома/Дисплазия Дисплазия Для обозначения предраковой эпителиальной пролиферации слизистой оболочки желудка, предраковых поражений, промежуточных между гиперплазией и раком, было предложено использовать термин «дисплазия». По определению экспертов комитета ВОЗ «Предраковые изменения желудка», дисплазия эпителия слизистой оболочки желудка характеризуется 3 основными признаками: • клеточной атипией; • нарушением дифференцировки клеток; • дезорганизацией структуры слизистой оболочки. 2 06.10.2018 Аденома/дисплазия • Если очаг поражения возвышается над поверхностью (образует полиповидное образование), его обозначают как аденома • Если западает или обнаруживается дефект слизистой, то говорят о дисплазии Аденомы желудка Иногда могут быть «плоскими» (flat) и «западающими» (depressed) Borchard, Verh Dtsch Ges Path 2000 3 06.10.2018 Морфологическая характеристика дисплазии 4 06.10.2018 Трудности диагностики дисплазии • Классификация • Дифференциальный диагноз между регенераторными и диспластическими изменениями • Значение и критерии обнаружения слабой дисплазии • Тяжелая дисплазия и аденокарцинома 5 06.10.2018 Дисплазия / Интраэпителиальная неоплазия пересмотр Венской классификации 2001 года Категория 1. Отсутствие интраэпителиальной неоплазии Категория 2. Подозрение на наличие интраэпителиальной неоплазии Категория 3. Интраэпителиальная неоплазия низкой степени. – Аденома/дисплазия низкой степени (слабая дисплазия). Категория 4. Интраэпителиальная неоплазия высокой степени (внутрислизистая). – – – – 4.1 Аденома/дисплазия высокой степени (тяжелая дисплазия) 4.2 Неинвазивная карцинома (carcinoma in situ) 4.3 Подозрение на инвазию 4.4 Внутрислизистая карцинома (инвазия в собственную пластинку слизистой) Категория 5. Карцинома с подслизистой инвазией Dixon M.F. Gut 2002;51:130–131 Японская классификация дисплазии • Норма или доброкачественные изменения слизистой без признаков атипии. • Атипия в результате регенераторных изменений. • Пограничные изменения, которые нельзя однозначно классифицировать как аденоматозные, регенераторные или неопластические. • Патологические очаги, напоминающие карциному. • Патологические очаги несомненно являющиеся карциномой, вне зависимости от глубины инвазии. 6 06.10.2018 Kim JM et al . WJG 2011: 2602-2610 7 06.10.2018 Проблемы российских патологоанатомов • Использование 4-х уровневой градации дисплазии (дисплазия 1, 2, 3 степени и carcinoma in situ) • Частое использование в заключениях дисплазии 1 степени • Технические/субъективные трудности, включая отсутствие данных об эндоскопической картине – не всегда удачно взятый материал – отсутствие достоверных признаков инвазии при макроскопической картине рака желудка • Крайняя редкость исследования материала эндоскопических резекции Консенсус как способ оценки воспроизводимости диагноза интраэпителиальной неоплазии / дисплазии слизистой оболочки желудка • • • Оценка согласия патологоанатомов, которые были названы экспертами, показала низкую согласованность заключений: коэффициент согласия (каппа Коэна) был не более 0,2 Применение других вариантов каппа-статистики позволило выяснить, что умеренное согласие (каппа = 0,47) эксперты демонстрируют в воспроизведении диагнозов ≪интраэпителиальная неоплазия высокой степени≫, ≪неинвазивная карцинома≫, ≪инвазивный рак≫ Низкое согласие экспертов при оценке коллекции препаратов в целом обусловлено отсутствием согласованности в воспроизведении заключений по ранним (неопределенная неоплазия) предраковым изменениям, а также при оценке интраэпителиальной неоплазии низкой степени. Мозговой С.И. с соавт. Уральский мед журнал. 2018;2(157):84–90 8 06.10.2018 Частота обнаружения слабой дисплазии/ интраэпителиальной неоплазии Автор Schnell Sharma Egger O`Connor Fisher Csendes Gopal Conio Bayreuth год 2002 2003 2003 1999 2003 2003 2003 2003 2003 LGIEN 67,2% 25,0% 20,2% 17,6% 13,5% 11,9% 9,7% 9,6% 2,2% 9 06.10.2018 Дисплазия желудка – результаты наблюдения Первоначальный диагноз Число больных Регресс Сохраняю Переход щиеся в рак изменения Период наблюде ния Неопределенный диагноз в отношении дисплазии 9 89% 11% 0% Дисплазия слабой степени 90 53% 38% 9% 48 мес Тяжелая дисплазия 16 6% 25% 69% 30 мес Подозрение на инвазивный рак 3 0% 67% 33% 30 мес Rugge et al Gut 52:1111 (2003) Ki-67 p53 10 06.10.2018 Очаг тяжелой дисплазии с потерей окрашивания р53 р53 в очагах дисплазии Два основных варианта окрашивания p53 („все или ничего“) Эти два варианта отражают различные типы мутаций, которые приводят либо к накоплению мутантного белка, который может обнаруживаются при проведении ИГХ (70-80% мутаций) или не выявляться (20-30%) в результате изменения его пространственных характеристик 11 06.10.2018 Dinis-Ribeiro et al. Endoscopy. 2012 January ; 44(1): 74–94. http://endoscopy.com.ua/assets/images/post/1.jpg 12 06.10.2018 Сравнение классификаций Классификация ВОЗ (2010) Классификация дисплазии Венская классификация Отсутствие интраэпителиальной неоплазии Отсутствие дисплазии Категория 1. Отсутствие интраэпителиальной неоплазии Подозрение на интраэпителиальную неоплазию Подозрение на дисплазию Indefinite for dysplasia Категория 2. Подозрение на наличие интраэпителиальной неоплазии Интраэпителиальная неоплазия слабой степени Слабая дисплазия Low grade dysplasia Тяжелая интраэпителиальная неоплазия (syn. high grade dysplasia, noninvasive intramucosal carcinoma) Тяжелая дисплазия High grade dysplasia Внутрислизистая инвазивная неоплазия (syn. intramucosal carcinoma) Тяжелая дисплазия High grade dysplasia Инвазивная карцинома Карцинома Категория 3. Интраэпителиальная неоплазия низкой степени. Аденома/дисплазия низкой степени (слабая дисплазия) Категория 4. Интраэпителиальная неоплазия высокой степени (внутрислизистая) 4.1 Аденома/дисплазия высокой степени (тяжелая дисплазия) 4.2 Неинвазивная карцинома (carcinoma in situ) Категория 4. Интраэпителиальная неоплазия высокой степени (внутрислизистая) 4.3 Подозрение на инвазию 4.4 Внутрислизистая карцинома (инвазия в собственную пластинку слизистой) Категория 5. Карцинома подслизистой инвазией с Что определяет инвазию? budding collagen IV E-cadherin vimentin • почкование (budding)? • реакция стромы? • разрушение базальной мембраны? • потеря молекул адгезии? • признаки эпителиально-мезенхимальной трансформации? 13 06.10.2018 ИГХ реакция с МСК АЕ1/АЕ3 Гистологические критерии тяжелой дисплазии в аденомах желудка включают криброзные железистые структуры (A) и цитологическую атипию (B) «Западные патологоанатомы склонны диагностировать высокодифференцированную аденокарциному как тяжелую дисплазию» A.Meining et al., 2001 S. C. ABRAHAM ET AL. Am J Surg Pathol, Vol. 26, No. 10, 2002 14 06.10.2018 Когда мы назовем обнаруженные изменения карциномой? • Как можно дольше не называем, пока это возможно (американский подход – причина заключается в особенностях страхования и связана с исковыми заявлениями пациентов) • Пока не будет доказательств нарушения целостности базальной мембраны (классический западный подход) • Обнаружение десмопластической реакции стромы (более новый западный подход) • Когда имеется выраженная клеточная и структурная атипия (японский подход) • Когда обнаруживается эпителиально-мезенхимальная трансформация опухолевых клеток (современный подход с позиций современной биологии опухолевой прогрессии) Аргументы в пользу «западного» подхода: • Социально-юридические аспекты (страховка, иски пациентов) • Психологическое состояние пациента • Исключается неоправданное хирургическое вмешательство и проводится эндоскопическая резекция Аргументы в пользу «восточного подхода: • Часть случаев оказываются инвазивной аденокарциномой • Исключается неправильный выбор лечебной тактики и смерть больного от рака • Не страдает авторитет патологоанатома 15 06.10.2018 Рак желудка Рак толстой кишки Эндоскопическая субмукозная диссекция Преимущественно недифференцированный тип Преимущественно дифференцированный тип pT1a, Язва/Рубец (-), ≤2 cm, горизонтальный и вертикальный край (-), лимфоваскулярная инвазия (-) Вертикальный край (-), лимфоваскулярная инвазия (-), (1) pT1a, язва/рубец (-) или (2) pT1a, язва/рубец (+), ≤3 cm or (3) pT1b (подслизистая инвазия ≤500 μm), ≤3 cm Да Горизонтальный край (+) или неопределенный Да Повторная эндоскопическая диссекция Хирургическая резекция Коагуляция Наблюдение Нет Нет Да Хирургическая резекция Наблюдение Нет Наблюдение Японский алгоритм при раке желудка 16 06.10.2018 Основные морфологические параметры, которые определяют принятие клинического решения 1. Гистологический вариант и степень дифференцировки 2. Размер опухоли 3. Края резекции 4. Глубина инвазии 5. Лимфо-сосудистая инвазия 6. Наличие/отсутствие язвенного рубца • 121 случай эндоскопических резекций по поводу опухолей желудка • 7 пациентов со слабой дисплазией (low-grade dysplasia) • 77 пациентов с тяжелой дисплазией (pure high-grade dysplasia) • 4 пациента с тяжелой дисплазией и аденокарциномой (HGD with tubular adenocarcinoma) • 33 пациентов с аденокарциномой (pure tubular adenocarcinoma) • Инвазия в подслизистую основу была обнаружена: - в 3.8% случаев тяжелой дисплазии - в 75.0% тяжелой дисплазии в сочетании с аденокарциномой Sakurai U et al. Am J Surg Pathol 2014 17 06.10.2018 LGD ! The glands are slightly crowded and maintain a regular overall shape and size. Nuclei are elongated and palisading and mildly hyperchromatic. Sakurai U et al. Am J Surg Pathol 2014 HGD ? The glands are tortuous with branching varying in shape and size. Nuclei irregular in shape and size and have prominent nucleoli. Sakurai U et al. Am J Surg Pathol 2014 18 06.10.2018 Carcinoma ! The glands show irregular anastomosis and complex branching. No desmoplasia. Nuclei are irregular in shape and size with prominent nucleoli. Sakurai U et al. Am J Surg Pathol 2014 HGD ? The glands are tortuous with branching varying in shape and size. Nuclei irregular in shape and size and have prominent nucleoli. Sakurai U et al. Am J Surg Pathol 2014 19 06.10.2018 20 06.10.2018 Внутрислизистая карцинома WHO Classification The term intramucosal carcinoma defines carcinomas that invade the lamina propria and are distinguished from intraepithelial neoplasia (dysplasia) by distinct structural anomalies, such as marked glandular crowding, excessive branching, and budding. Single infiltrating cells can also be seen in the lamina propria in the absence of desmoplasia. 21 06.10.2018 Трудности диагностики дисплазии • Классификация: Слабая дисплазия (Low grade dysplasia) и Тяжелая дисплазия (High grade dysplasia) • Дифференциальный диагноз между регенераторными и диспластическими изменениями должен быть подтвержден дополнительными молекулярно-генетическими/ ИГХ методами/экспертное мнение • Значение и критерии обнаружения слабой дисплазии согласно эндоскопическому алгоритму • Тяжелая дисплазия и аденокарцинома – создаем 3D модель и проявляем крайнюю осторожность! 22 06.10.2018 Спасибо за внимание! 23
