© Êîëëåêòèâ àâòîðîâ, 2004 Ð. È. Ìóñòàôèí, È. Ì. Çàõàðîâ ÈÇÓ×ÅÍÈÅ ÄÈÔÔÓÇÈÎÍÍÎ-ÒÐÀÍÑÏÎÐÒÍÛÕ ÑÂÎÉÑÒ ÏÎËÈÊÎÌÏËÅÊÑÍÛÕ ÌÀÒÐÈ×ÍÛÕ ÑÈÑÒÅÌ ÍÀ ÎÑÍÎÂÅ ÝÓÄÐÀÃÈÒÀ Å È ÀËÜÃÈÍÀÒÀ ÍÀÒÐÈß Ìåäèöèíñêèé óíèâåðñèòåò, Êàçàíü Áîëüøîé èíòåðåñ äëÿ ôàðìàöåâòè÷åñêîé òåõíîëîãèè ïðåäñòàâëÿåò ïîèñê íîâûõ ïîëèìåðíûõ íîñèòåëåé, èñïîëüçóåìûõ ïðè ñîçäàíèè ïåðîðàëüíûõ ëåêàðñòâåííûõ ôîðì (ËÔ), ñ êîíòðîëèðóåìûì âûñâîáîæäåíèåì. Øèðîêèå âîçìîæíîñòè äëÿ ýòîãî ïðåäîñòàâëÿþò èíòåðïîëèýëåêòðîëèòíûå êîìïëåêñû (ÈÏÝÊ), ôèçèêî-õèìè÷åñêèå èññëåäîâàíèÿ êîòîðûõ ïîçâîëèëè âûäåëèòü èõ â ñàìîñòîÿòåëüíûé êëàññ íîñèòåëåé ïîëèìåðíîé ïðèðîäû. ÈÏÝÊ ïðåäñòàâëÿþò ïðîäóêòû âçàèìîäåéñòâèÿ äâóõ ïðîòèâîïîëîæíî çàðÿæåííûõ ïîëèýëåêòðîëèòîâ (ÏÝ): ïîëèêàòèîíîâ è ïîëèàíèîíîâ [1]. Ñîãëàñíî ëèòåðàòóðíûì äàííûì, èñïîëüçóåìûå â êà÷åñòâå íîñèòåëåé ëåêàðñòâåííûõ âåùåñòâ (ËÂ) ÈÏÝÊ îáëàäàþò óíèâåðñàëüíûìè äèôôóçèîííî-òðàíñïîðòíûìè õàðàêòåðèñòèêàìè, ÷òî îáóñëîâëåíî èõ ñòðîåíèåì è ïðîñòîòîé öåëåíàïðàâëåííîãî ðåãóëèðîâàíèÿ ñâîéñòâ ïóòåì èçìåíåíèÿ ìàêðîìîëåêóëÿðíûõ ïàðàìåòðîâ ñîñòàâëÿþùèõ ÈÏÝÊ ïîëèìåðîâ [2 – 4]. Ó÷èòûâàÿ âûøå èçëîæåííûå ïðåèìóùåñòâà ÈÏÝÊ, äëÿ ðåøåíèÿ ïðàêòè÷åñêè ëþáîé çàäà÷è ïðè ñîçäàíèè ïåðîðàëüíûõ ËÔ ìû èñïîëüçîâàëè íàèáîëåå ÷àñòî ïðèìåíÿåìûå ïîëèìåðû íåìåöêîé ôèðìû “Rohm Pharma”, âûïóñêàþùåé öåëûé ðÿä ñîïîëèìåðîâ ìåòàêðèëîâîé êèñëîòû è ìåòèëìåòàêðèëàòà ïîä êîììåð÷åñêîé ìàðêîé EudragitÒ (ýóäðàãèò). Ïðèíèìàÿ âî âíèìàíèå, ÷òî îíè ÿâëÿþòñÿ ÏÝ, íàìè áûëè ïðåäïðèíÿòû ïîïûòêè ïî ìîäèôèöèðîâàíèþ èõ ñòðóêòóðû ïóòåì âêëþ÷åíèÿ â ÈÏÝÊ ñ ïðîòèâîïîëîæíî çàðÿæåííûì ïîëèìåðîì.  ðåçóëüòàòå áûëè ñèíòåçèðîâàíû íîâûå ÈÏÝÊ íà îñíîâå æåëóäî÷íîðàñòâîðèìîãî ýóäðàãèòà Å (ïîëèêàòèîí) è ïðèðîäíîãî ïîëèñàõàðèäà (ïîëèàíèîí) — àëüãèíàòà íàòðèÿ. Ðàíåå íàìè áûëî ïðîâåäåíî èçó÷åíèå óñëîâèé îáðàçîâàíèÿ ïîëèêîìïëåêñîâ íà îñíîâå èññëåäóåìîé ïàðû ÏÝ ìåòîäàìè òóðáèäèìåòðè÷åñêîãî òèòðîâàíèÿ, âèñêîçèìåòðèè, óñòàíîâëåíèå ñîñòàâà ÈÏÝÊ ìåòîäîì ýëåìåíòíîãî àíàëèçà è ñòðóêòóðíûõ îñîáåííîñòåé ñèíòåçèðîâàííûõ ïîëèêîìïëåêñîâ ìåòîäàìè ÈÊñïåêòðîñêîïèè è äèôôåðåíöèàëüíîé ñêàíèðóþùåé êàëîðèìåòðèè. Öåëüþ íàñòîÿùåé ðàáîòû ÿâèëîñü èçó÷åíèå äèôôóçèîííî-òðàíñïîðòíûõ ñâîéñòâ ðàçëè÷íûõ ïî ñîñòàâó ÈÏÝÊ Å100/ÀË-Na ïî âûñâîáîæäåíèþ ìîäåëüíîãî Ë — èáóïðîôåíà (ÈÁ) èç ïîëèìåðíûõ ìàòðèö, ïîëó÷åííûõ íà èõ îñíîâå. Ýêñïåðèìåíòàëüíàÿ ÷àñòü  ðàáîòå èñïîëüçîâàëè ýóäðàãèò Å100 (Å100), Rohm Pharma (Ãåðìàíèÿ), ïðåäâàðèòåëüíî èçìåëü÷åííûé íà 46 øàðîâîé ìåëüíèöå äî ÷àñòèö ðàçìåðîì 0,25 ìì. Àëüãèíàò íàòðèÿ (ÀË-Na), Federa, Smans Chemica N. V. (Áåëüãèÿ), ñóøèëè â òå÷åíèå 2 ñóòîê ïîä âàêóóìîì ïðè òåìïåðàòóðå 40 °Ñ. Ñðåäíèå ìîëåêóëÿðíûå ìàññû ÏÝ, îïðåäåëåííûå ïî ìåòîäó âèñêîçèìåòðèè, ñîñòàâèëè ñîîòâåòñòâåííî 150000 (Å100) è 365000 (ÀË-Na).  êà÷åñòâå Ë èñïîëüçîâàëè ÈÁ (Èíäèÿ), îòâå÷àþùèé òðåáîâàíèÿì [5]. Òàáëåòèðîâàííûå ìàòðèöû ìàññîé 0,15 ã è äèàìåòðîì 8 ìì ïîëó÷àëè â ñîîòíîøåíèè Ë – ïîëèìåðíûé íîñèòåëü 1:0,5 ïóòåì ïðåññîâàíèÿ íà ðó÷íîì ãèäðàâëè÷åñêîì ïðåññå ìàðêè ÏÃÏÐ (Ðîññèÿ) ïðè äàâëåíèè 25 êãñ/ñì2. Âûñâîáîæäåíèå ÈÁ èç ïîëèìåðíûõ ìàòðèö ïðîâîäèëè ìåòîäîì “âðàùàþùàÿñÿ êîðçèíêà” (ÃÔ XI) íà ïðèáîðå ËÎÐÒÑ-6 ôèðìû ÃÀÉÎÒ (Ðîññèÿ), ìîäåëèðóÿ óñëîâèÿ ïðîäâèæåíèÿ ïî æåëóäî÷íî-êèøå÷íîìó òðàêòó, ò.å. 1 ÷ â ñðåäå 0,1 Ì HCl ñ ïîñëåäóþùèì ïåðåíîñîì â ñðåäó ôîñôàòíîãî áóôåðà (pH 6,8). Ó÷èòûâàÿ î÷åíü íèçêóþ ðàñòâîðèìîñòü ÈÁ â êèñëîé ñðåäå (êîíöåíòðàöèÿ íàñûùåíèÿ ñîñòàâëÿåò 0,048 ã/ë), ïðîáû â êîëè÷åñòâå 3 ìë îòáèðàëèñü òîëüêî â ñðåäå áóôåðà, ñîáëþäàÿ èíòåðâàëû îòáîðà: 0,25, 0,5, 0,75, 1, 1,5, 2, 3 è 4 ÷. Ñ öåëüþ ôèêñàöèè îáúåìà ñðåäû ðàñòâîðåíèÿ (500 ìë) âçàìåí êàæäîé âçÿòîé ïðîáû äîáàâëÿëè 3 ìë áóôåðà. Ïîñëå ôèëüòðîâàíèÿ ÷åðåç ìåìáðàííûå ôèëüòðû Millipor (ÑØÀ) êîëè÷åñòâî âûñâîáîäèâøåãîñÿ ÈÁ îïðåäåëÿëè ñïåêòðîôîòîìåòðè÷åñêè íà ïðèáîðå ÑÔ-46 (Ðîññèÿ) ïðè äëèíå âîëíû 264 íì â êþâåòàõ ñ òîëùèíîé ñëîÿ 1 ñì. Êàæäàÿ òî÷êà íà êðèâîé âûñâîáîæäåíèÿ ÿâëÿåòñÿ ñðåäíåé èç òðåõ îïðåäåëåíèé. Ðåçóëüòàòû è èõ îáñóæäåíèå Èññëåäîâàíèþ äèôôóçèîííî-òðàíñïîðòíûõ õàðàêòåðèñòèê èçó÷àåìûõ ÈÏÝÊ ïðåäøåñòâîâàëî èçó÷åíèå âûñâîáîæäåíèÿ ìîäåëüíîãî Ë èç ïîëèìåðíûõ ìàòðèö íà îñíîâå èíäèâèäóàëüíûõ ïîëèìåðîâ è ôèçè÷åñêèõ ñìåñåé. Ïðîôèëè âûñâîáîæäåíèÿ Ë ïðèâåäåíû íà ðèñ. 1.  ñëó÷àå àëüãèíàòíîé ìàòðèöû ïðîöåññ âûñâîáîæäåíèÿ ÈÁ íà íà÷àëüíîì ýòàïå, âñëåäñòâèå ïåðåõîäà ÀË-Na â íåðàñòâîðèìûé ãåëü àëüãèíîâîé êèñëîòû (çà âðåìÿ ÷àñîâîãî ïðåáûâàíèÿ â êèñëîé ñðåäå), ïðîèñõîäèò ìåäëåííî. Âïîñëåäñòâèè, ïîñëå èîíèçàöèè ìàêðîìîëåêóë ïîëèêèñëîòû è ìîëåêóë ÈÁ, ñêîðîñòü âûñâîáîæäåíèÿ Ë âîçðàñòàåò. Ìàòðèöà íà îñíîâå Å100, ÷àñòè÷íîå ðàñòâîðåíèå êîòîðîé ïðîèñõîäèò â êèñëîé ñðåäå, áëàãîäàðÿ ïðîòîíèðîâàíèþ äèìåòèëàìèíîãðóïï ïîëèêàòèîíà, âåäåò ñåáÿ èíà÷å. Ïðè ïåðåõîäå â ñðåäó áóôåðà, ïîñòåïåííî îò ïåðèôåðèè ê öåíòðó, ïðîèñõîäèò ñìåíà çíà÷åíèé ðÍ Õèìèêî-ôàðìàöåâòè÷åñêèé æóðíàë. Òîì 38, ¹ 8, 2004 Âûñâîáîæäåíèå, % 100 Âûñâîáîæäåíèå, % 100 AË–Na 80 80 Z = 1,25 60 60 Ôèç. ñìåñü E 100 20 0 Z=1 40 40 Z = 0,8 20 0 0 0,25 0,50 0,75 1,00 1,50 Âðåìÿ, ÷ 2,00 2,50 3,00 3,50 4,00 Ðèñ. 1. Âûñâîáîæäåíèå ÈÁ èç ïîëèìåðíûõ ìàòðèö íà îñíîâå èíäèâèäóàëüíûõ ïîëèìåðîâ è ôèçè÷åñêîé ñìåñè Å100 – ÀË-Na, 1:1 âíóòðè ìàòðèöû, ÷òî ïðèâîäèò ê ñíèæåíèþ ðàñòâîðèìîñòè Å100.  ðåçóëüòàòå ôîðìèðóåòñÿ íåðàñòâîðèìàÿ ìàòðè÷íàÿ ñèñòåìà ñ âûñâîáîæäåíèåì Ë âûìûâàíèåì. Êðîìå òîãî, îäíîâðåìåííî èäóùèå ïðîöåññû ïî óâåëè÷åíèþ êîëè÷åñòâà èîíèçèðîâàííûõ ìîëåêóë ÈÁ è ñíèæåíèþ ïëîòíîñòè çàðÿäà Å100 ñîçäàþò óñëîâèÿ äëÿ èõ âçàèìîäåéñòâèÿ. Ñëîæíîñòü ïðîòåêàþùèõ âíóòðè ìàòðèöû ðåàêöèé íàõîäÿò îòðàæåíèå è â õàðàêòåðå ïîëó÷åííîé êðèâîé. Âûñâîáîæäåíèå ÈÁ èç ñèñòåìû íà îñíîâå ôèçè÷åñêîé ñìåñè ïðåäñòàâëÿåò ñîáîé ñóïåðïîçèöèþ äâóõ ðàññìîòðåííûõ âûøå êðèâûõ. Íà ðèñ. 2 ïðåäñòàâëåíû ïðîôèëè âûñâîáîæäåíèÿ ÈÁ èç ìàòðèö íà îñíîâå ðàçëè÷íûõ ïî ñîñòàâó ÈÏÝÊ. Ñ öåëüþ âûÿñíåíèÿ òîãî, ÷åì æå îáóñëîâëåíà ðàçíàÿ ñêîðîñòü âûõîäà Ë èç êîìïîçèöèé, îáðàòèìñÿ ê óñëîâèÿì ïîëó÷åíèÿ è ñòðóêòóðíûì îñîáåííîñòÿì ñèíòåçèðîâàííûõ ÈÏÝÊ. Ñõåìàòè÷íîå ïðåäñòàâëåíèå î ìåõàíèçìå èíòåðïîëèýëåêòðîëèòíîãî âçàèìîäåéñòâèÿ ìåæäó Å100 è ÀË-Na â çàâèñèìîñòè îò çíà÷åíèÿ ðÍ, ïðè êîòîðîì ïðîâîäèòñÿ ðåàêöèÿ, ïðèâåäåíî íà ðèñ. 3. Âûñâîáîæäåíèå èç êîìïîçèöèè Z = 0,66 (pH 2,5), õàðàêòåðèçóþùåéñÿ íàëè÷èåì ñâîáîäíûõ êàðáîêñèëüíûõ ãðóïï ÀË-Na â ðàçîáùåííûõ çâåíüÿõ ÈÏÝÊ (ðèñ. 3, à ), èìååò ñõîæèé ñ ïîëèñàõàðèäíîé ìàòðèöåé ïðîôèëü, íî ñ áîëåå ðîâíûì âûõîäîì ËÂ. Äàííîå îòëè÷èå îáóñëîâëåíî òåì, ÷òî ïîëèêîìïëåêñ ïðàêòè÷åñêè íå ïðåòåðïåâàåò ñòðóêòóðíûõ ïåðåñòðîåê ïðè ñìåíå ñðåä. Íåçíà÷èòåëüíî èçìåíÿåòñÿ ëèøü íàáóõàåìîñòü ñàìîé ìàòðèöû.  ñëó÷àå ôèçè÷åñêîé ñìåñè îáðàçîâàíèå èíòåðïîëèýëåêòðîëèòíûõ êîíòàêòîâ ïðîèñõîäèò ïðè ïåðåíîñå ìàòðèöû â ñðåäó áóôåðà, ÷òî ïðèâîäèò ñíà÷àëà ê ôîðìèðîâàíèþ òðåõìåðíîé ñåò÷àòîé ñòðóêòóðû, â óçëàõ ñåòêè êîòîðîé íàõîäÿòñÿ äâóõòÿæíûå ïîñëåäîâàòåëüíîñòè äâóõ ÏÝ, îáðàçóþùèõ ìåæìîëåêóëÿðíûå ñâÿçè è ìíîãî÷èñëåííûå ðàçîáùåííûå çâåíüÿ. Ïðè ýòîì âûñîêàÿ íàáóõàåìîñòü ìàòðèöû îáóñëîâëåíà â îñíîâíîì îòòàëêèâàíèåì îäíîèìåííî çàðÿæåííûõ êàðáîêñèëàòíûõ ãðóïï ÀË-Na. Îäíàêî ïîñòåïåííî òàêàÿ ñèñòåìà ïðåòåðïåâàåò ñåðüåçíûå ñòðóêòóðíûå ïåðåñòðîéêè, ò.ê. èîííûå ñâÿçè, êàê èçâåñòíî, íå ÿâëÿþòñÿ ñòðîãî ôèêñèðîâàííûìè è ñïîñîáíû ïåðåìåùàòüñÿ ñ îäíèõ ýëåêòðîñòàòè÷åñêè êîìïëåÕèìèêî-ôàðìàöåâòè÷åñêèé æóðíàë. Òîì 38, ¹ 8, 2004 0 0,25 0,50 0,75 1,00 1,50 2,00 Âðåìÿ, ÷ 2,50 3,00 3,50 4,00 Ðèñ. 2. Âûñâîáîæäåíèå ÈÁ èç ïîëèìåðíûõ ìàòðèö íà îñíîâå ÈÏÝÊ Å100/ÀË-Na, ðàçëè÷íûõ ïî ñîñòàâó ìåíòàðíûõ çâåíüåâ íà äðóãèå, â ñîîòâåòñòâèè ñ ýíòðîïèéíûì ôàêòîðîì, ïûòàÿñü çàíÿòü êàê ìîæíî áîëåå òåðìîäèíàìè÷åñêè âûãîäíóþ êîíôîðìàöèþ. Ïðîèñõîäÿùåå ïðè ýòîì ñåãðåãèðîâàíèå ãèäðîôîáíûõ çâåíüåâ (äâóõòÿæíûå ó÷àñòêè öåïåé) ïðèâîäèò ê ñíèæåíèþ íàáóõàþùåé ñïîñîáíîñòè ìàòðèö. Òàêèì îáðàçîì, ïîëèêîìïëåêñíàÿ ìàòðè÷íàÿ ñèñòåìà íà îñíîâå ñîñòàâà Z = 0,66 õàðàêòåðèçóåòñÿ çàìåäëåííûì òèïîì âûõîäà Ë ñ íèçêîé ñêîðîñòüþ äèôôóçèè íà íà÷àëüíîì ýòàïå è ïîñëåäóþùèì óñêîðåíèåì. Ñõîäñòâî ïðîôèëåé âûñâîáîæäåíèÿ èç ìàòðèö íà îñíîâå ñîñòàâîâ ÈÏÝÊ Z = 1 (pH 4,0) è Z = 1,25 (pH 5,5) íå ñëó÷àéíî. Ôîðñèðîâàííàÿ ñêîðîñòü âûñâîáîæäåíèÿ ÈÁ íà íà÷àëüíîì ýòàïå (ïåðâûå ïîë÷àñà) êîððåëèðóåò ñ ðåçóëüòàòàìè ýóäðàãèòíîé ìàòðèöû è îáóñëîâëåíà ïðîòîíèðîâàíèåì äèìåòèëàìèíîãðóïï ñîïîëèìåðà è ïîñëåäóþùåãî ïîëèýëåêòðîëèòíîãî íàáóõàíèÿ åãî öåïî÷åê. Íàëè÷èå æå íåèîíèçèðîâàííûõ äèìåòèëàìèíîãðóïï â “äåôåêòíûõ” — ðàçîáùåííûõ ó÷àñòêàõ ÈÏÝÊ ó ñîñòàâà Z = 1,25 (ðèñ. 3, â ) ïðèâîäèò ê èîííîìó âçàèìîäåéñòâèþ ÈÁ è ïîëèêàòèîíà, ÷òî è îáúÿñíÿåò çàìåäëåíèå ñêîðîñòè âûñâîáîæäåíèÿ Ë ïîñëå ïåðâûõ 15 ìèí. Àíàëîãè÷íàÿ êàðòèíà íàáëþäàëàñü äëÿ ýóäðàãèòíîé ìàòðèöû. Óâåëè÷åíèå ñêîðîñòè âûñâîáîæäåíèÿ â èíòåðâàëå îò 45 ìèí äî 1,5 ÷ îáúÿñíÿåòñÿ ïîñòåïåííûì âûðàâíèâàíèåì ðÍ âíóòðè è ñíàðóæè ïîëèìåðíîé ìàòðèöû, ÷òî ïðèâîäèò ê äåïðîòîíèðîâàíèþ äèìåòèëàìèíîãðóïï â “äåôåêòíûõ” îáëàñòÿõ ÈÏÝÊ, ðàçðóøåíèþ ñâÿçåé ËÂ-ñîïîëèìåð è âûñâîáîæäåíèþ ðàíåå ñâÿçàííîãî ÈÁ.  ñëó÷àå ýêâèìîëüíîãî ñîñòàâà ÈÏÝÊ Z = 1, õàðàêòåðèçóþùåãîñÿ óïîðÿäî÷íîñòüþ ñòðóêòóðû (ðèñ. 3, á ), âûñâîáîæäåíèå Ë ïðîèñõîäèò ðàâíîìåðíî íà âñåì ïðîòÿæåíèè êðèâîé. Ìîëåêóëû ÈÁ, íå ÿâëÿÿñü êîíêóðåíòîì ìåæìàêðîìîëåêóëÿðíûì èîííûì ñâÿçÿì â ÈÏÝÊ, âûñâîáîæäàþòñÿ èç íàáóõøåé ïîëèêîìïëåêñíîé ìàòðèöû äèôôóçèåé, ïðàêòè÷åñêè íå âñòðå÷àÿ íà ñâîåì ïóòè ðåàêöèîííîñïîñîáíûõ ïðîòèâîïîëîæíî çàðÿæåííûõ äèìåòèëàìèíîãðóïï. Âûñâîáîæäåíèå ìîëåêóë Ë ïðîèñõîäèò ÷åðåç íàáóõøèå ñëîè ÈÏÝÊ ïî îáðàçóþùèìñÿ â ñîîòâåòñòâèè ñ ãðàäèåíòîì êîíöåíòðàöèè ïîòîêàì ðàñòâîðåííîãî ÈÁ, ÷òî è îáåñïå÷èâàåò åãî áîëåå áûñòðûé âûõîä, â îñîáåííîñòè íà íà÷àëüíîì ýòàïå. Ïðåäëîæåííûé ìåõàíèçì òðàíñïîðòà õàðàêòå47 COOH N(CH3)2 ÀË-Na ÀË-Na R COOH HOOC HOOC HOOC Ñ=O COOH Ñ=O O– –OOC HOOC ÀË-Na COOH Ñ=O Ñ=O O– R R Ñ=O O– R R E 100 a) R E 100 á) R R R R R R +NH(CH3)2 +NH(CH3)2 +NH(CH3)2 O– +NH(CH3)2 +NH(CH3)2 +NH(CH3)2 +NH(CH3)2 +NH(CH3)2 +NH(CH3)2 R Ñ=O O– O– COO – O– O– O– Ñ=O Ñ=O Ñ=O –OOC HOOC ÀË-Na COO – COO – â) Ðèñ. 3. Ñõåìà âçàèìîäåéñòâèÿ ìåæäó Å100 è ÀË-Na ïðè pH: (à ) 2,5; (á ) 4,0; (â ) 5,5. Ãäå R — íåèîíèçèðóåìûå ìîíîìåðíûå çâåíüÿ ñîïîëèìåðà Å100 Âûñâîáîæäåíèå, % 100 RL PM 80 ÈÏÝÊ 60 40 20 RS PM 0 0 0,25 0,50 0,75 1,00 1,50 2,00 Âðåìÿ, ÷ 2,50 3,00 3,50 4,00 Ðèñ. 4. Âûñâîáîæäåíèå ÈÁ èç ïîëèìåðíûõ ìàòðèö íà îñíîâå ÈÏÝÊ (Z = 1) è ýóäðàãèòîâ RL è RS ðåí ïðè èñïîëüçîâàíèè ïîëèìåðîâ, ôîðìèðóþùèõ â ïðîöåññå âûñâîáîæäåíèÿ íåçíà÷èòåëüíî íàáóõàþùèå è ìàëî÷óâñòâèòåëüíûå ê èçìåíåíèþ ðÍ, ìàòðèöû.  ñâÿçè ñ òåì, ÷òî ôèðìà “Rohm Pharma” ïðè ñîçäàíèè ñèñòåì ñ êîíòðîëèðóåìûì âûñâîáîæäåíèåì ðåêîìåíäóåò èñïîëüçîâàòü ñïåöèàëüíî ïðåäíàçíà÷åííûå äëÿ ýòîãî ìàðêè RL è RS, òî èíòåðåñíûì, íà íàø âçãëÿä, áûëî ïðîâåäåíèå ñðàâíèòåëüíîãî àíàëèçà èõ ñ ýêâèìîëüíûì ïî ñîñòàâó ÈÏÝÊ, êàê íàèáîëåå áëèçêîãî èì ïî ñâîéñòâàì. Êàê èçâåñòíî, îòìå÷åííûå ìàðêè ýóäðàãèòîâ îòíîñÿòñÿ ê ðÍ-íåçàâèñèìûì è íåðàñòâîðèìûì â ñðåäàõ æåëóäî÷íî-êèøå÷íîãî òðàêòà ñîïîëèìåðàì, ñòåïåíü íàáóõàåìîñòè êîòîðûõ ðåãóëèðóåòñÿ ââåäåíèåì 5 (RS) è 10 % (RL) ÷åòâåðòè÷íûõ àììîíèåâûõ ãðóïï [6]. Ïðîôèëü âûñâîáîæäåíèÿ èçó÷àåìîãî ïîëèêîìïëåêñà ðàñïîëàãàåòñÿ ìåæäó êðèâûìè ýóäðàãèòîâ (ðèñ. 4). Ìåõàíèçì òðàíñïîðòà ÈÁ âî âñåõ ñëó÷àÿõ îáóñëîâëåí 48 äèôôóçèåé ìîëåêóë Ë ÷åðåç íàáóõøèå â ðàçíîé ñòåïåíè ìàòðèöû. Ïîýòîìó åñòåñòâåííî, ÷òî ìàðêà RS îáåñïå÷èâàåò çàìåäëåííîå, à RL íàèáîëåå áûñòðîå âûñâîáîæäåíèå. Ó ïîëèêîìïëåêñíîé ìàòðèöû ïðîöåññ íàáóõàíèÿ êîíòðîëèðóåòñÿ äîëåé ãèäðîôèëüíûõ, íåó÷àñòâóþùèõ â îáðàçîâàíèè ÈÏÝÊ ãðóïï ïî îòíîøåíèþ ê ãèäðîôîáíûì ó÷àñòêàì, îáðàçîâàííûì ìåæìîëåêóëÿðíûìè èîííûìè ñâÿçÿìè.  ýòîé ñâÿçè êîíòðîëèðîâàíèå ñêîðîñòè âûñâîáîæäåíèÿ Ë èç ïîëèêîìïëåêñíûõ ìàòðèö äîñòèãàåòñÿ êàê âàðüèðîâàíèåì ñîñòàâà ÈÏÝÊ, òàê è ñòåïåíüþ ïðåâðàùåíèÿ, ò.å. äîëåé èíòåðïîëèìåðíûõ ñâÿçåé. Òàêèì îáðàçîì, ìåõàíèçì òðàíñïîðòà ìîäåëüíîãî Ë èç ìàòðèö íà îñíîâå ÈÏÝÊ çàêëþ÷àåòñÿ â äèôôóçèè ìîëåêóë ÈÁ èç íàáóõøåãî ïîëèìåðíîãî íîñèòåëÿ, ïîëó÷åííîãî ìîäèôèöèðîâàíèåì èçâåñòíûõ âñïîìîãàòåëüíûõ âåùåñòâ è îáåñïå÷èâàþùåãî ðàâíîìåðíîå è äëèòåëüíîå âûñâîáîæäåíèå, ÷òî îñîáåííî âàæíî ïðè ñîçäàíèè ïåðîðàëüíûõ ËÔ ïðîëîíãèðîâàííîãî äåéñòâèÿ [7]. Ë È Ò Å ÐÀ Ò Ó ÐÀ 1. À. Á. Çåçèí, Â. Á. Ðîãà÷åâà, Óñïåõè õèìèè è ôèçèêè ïîëèìåðîâ, Õèìèÿ, Ìîñêâà (1973), ññ. 3 – 30. 2. Â. À. Êåìåíîâà, Ð. È. Ìóñòàôèí, Ê. Â. Àëåêñååâ è äð., Ôàðìàöèÿ, ¹ 1, 67 – 72 (1991). 3. Ð. È. Ìóñòàôèí, Àâòîðåô. äèñ. êàíä. ôàðì. íàóê, Ìîñêâà (1991). 4. Â. À. Êåìåíîâà, Àâòîðåô. äèñ. äîêò. õèì. íàóê, Ìîñêâà (1992). 5. British Pharmacopoeia (1998). 6. À. È. Òåíöîâà, Ì. Ò. Àëþøèí, Ïîëèìåðû â ôàðìàöèè, Ìåäèöèíà, Ìîñêâà (1985), ññ. 64 – 81. 7. Ð. È. Ìóñòàôèí, Êàç. ìåä. æóðí., ¹ 3, 256 – 258 (1995). Ïîñòóïèëà 10.02.04 Õèìèêî-ôàðìàöåâòè÷åñêèé æóðíàë. Òîì 38, ¹ 8, 2004