Федеральное агентство по образованию Московская государственная академия тонкой химической технологии им. М.В. Ломоносова Кафедра химии и технологии биологически активных соединений им. Н.А. Преображенского И.П. Ушакова, Н.А. Брагина, А.Ф. Миронов МЕТОДЫ ГАЛОГЕНИРОВАНИЯ В ТОНКОМ ОРГАНИЧЕСКОМ СИНТЕЗЕ Учебное пособие Москва - 2005 УДК 547.9(075.8) Ушакова И.П., Брагина Н.А., Миронов А.Ф. Методы галогенирования в тонком органическом синтезе Учебное пособие М., МИТХТ им. М.В.Ломоносова, 2005 – 46 с. Утверждено Библиотечно-издательской комиссией МИТХТ им. М.В.Ломоносова в качестве учебного пособия. Поз. 238/2005. В учебном пособии представлен материал по методам введения атомов галогенов, применяемым в синтезе биологически активных соединений. Рассмотрены также методы дегалогенирования и замены галогенов на другие функциональные группы. Данное пособие является частью спецкурса, посвященного методам получения биологически активных соединений. Учебное пособие предназначено для бакалавров 4 курса, обучающихся по направлению 550800 “Химическая технология и биотехнология”. Рецензент: д.х.н., проф. Флид В.Р. (МИТХТ, кафедра физической химии) © МИТХТ им. М.В.Ломоносова, 2005 г. 2 Издание учебное Ушакова Ирина Павловна Брагина Наталья Александровна Миронов Андрей Федорович МЕТОДЫ ГАЛОГЕНИРОВАНИЯ В ТОНКОМ ОРГАНИЧЕСКОМ СИНТЕЗЕ Учебное пособие Подписано в печать_______ Формат 60х84/16. Бумага писчая. Отпечатано на ризографе. Уч. изд. листов 1. Тираж 150 экз. Заказ № ____________ Лицензия на издательскую деятельность ИД № 03507 от 15.12.2000 Московская государственная академия тонкой химической технологии имени М.В. Ломоносова. Издательско-полиграфический центр. 119571 Москва, пр. Вернадского 86. 46 СОДЕРЖАНИЕ ВВЕДЕНИЕ .................................................................................. 4 1. ФТОРИРОВАНИЕ ОРГАНИЧЕСКИХ СОЕДИНЕНИЙ. .... 5 2. ГАЛОГЕНИРОВАНИЕ С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ МОЛЕКУЛЯРНЫХ ГАЛОГЕНОВ ...................................... 10 2.1. Хлорирование. ................................................................. 10 2.2. Бромирование. ................................................................. 19 2.3. Иодирование.................................................................... 21 3. ГАЛОГЕНИРОВАНИЕ СМЕШАННЫМИ ГАЛОГЕНАМИ (ICl, IBr).................................................................................. 24 4. ГАЛОГЕНИРОВАНИЕ С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ ГАЛОГЕНОВОДОРОДОВ. .................................................. 25 4.1. Присоединение галогеноводородов по кратной связи.25 4.2. Взаимодействие галогеноводородов со спиртами....... 27 4.3. Взаимодействие галогеноводородов с простыми эфирами................................................................................... 28 5. ИСПОЛЬЗОВАНИЕ СЕРОСОДЕРЖАЩИХ ГАЛОГЕНИДОВ. .................................................................. 29 5.1. Тионилхлорид (SOCl2).................................................... 29 5.2. Сульфурилхлорид (SO2Cl2). ........................................... 30 6. ИСПОЛЬЗОВАНИЕ ФОСФОРСОДЕРЖАЩИХ ГАЛОГЕНИДОВ. .................................................................. 31 6.1. Фосфоргалогениды (PX3, PX5)....................................... 31 6.2. Галогеноксиды фосфора (POX3).................................... 33 6.3. Фосген (COCl2)................................................................ 35 7. ОРГАНИЧЕСКИЕ СОЕДИНЕНИЯ, ИСПОЛЬЗУЕМЫЕ КАК МЯГКИЕ ГАЛОГЕНИРУЮЩИЕ РЕАГЕНТЫ. ....... 36 8. АНАЛИЗ ГАЛОГЕНСОДЕРЖАЩИХ СОЕДИНЕНИЙ. ... 38 9. МЕТОДЫ ДЕГАЛОГЕНИРОВАНИЯ. ................................ 38 9.1. Замещение галогена на гидроксильную группу. ......... 38 9.2. Замещение галогена на аминогруппу. .......................... 40 9.3. Реакция Фишера.............................................................. 40 9.4. Метод Габриэля............................................................... 41 10. ТЕХНИКА БЕЗОПАСНОСТИ............................................ 43 3 ВВЕДЕНИЕ Галогенированием органических соединений называют введение атома галогена (Hal) в молекулу с образованием связи С-Hal. Существует много методов галогенирования и целесообразность того или иного метода зависит как от природы галогена, так и от природы субстрата. Химические превращения органических галогенидов исключительно многообразны (нуклеофильная замена атома галогена, реакции образования металлоорганических соединений, алкилирование и ацилирование алкил- и ацилгалогенидами и т.д.). Высокая химическая активность органических галогенидов позволяет широко использовать их в качестве промежуточных продуктов при синтезе органических и биологически активных соединений. Основные типы реакций галогенирования: - замещение атома водорода на галоген; - присоединение молекулярных галогенов или галогеноводородов по кратным связям; - замещение гидроксильной группы на галоген. Галогенирование алканов и боковых цепей замещенных ароматических соединений протекает только по гомолитическому (радикальному) механизму. Процесс может инициироваться как термически, так и облучением светом с длиной волны 360 нм. CH4 Hal2 HHal ∆H CH3Hal Hal2 Hal hν CH4 Hal2 2 Hal HHal CH3 Hal CH3Hal CH3 Расчет теплового эффекта реакции показывает, что спонтанный рост цепи возможен для фторирования и хлорирования (Табл.1). Но прямое фторирование технически трудно осуще4 45 ЛИТЕРАТУРА 1. Б.В.Пассет. Основные процессы химического синтеза биологически активных веществ. - М., ГЭОТАР-МЕД, 2002. 2. Дж. Марч. Органическая химия. – М., Мир, 1987. 3. Ю.А. Овчинников. Биоорганическая химия. – М., Просвещение, 1988. 4. П. Сайкс. Механизмы реакций в органической химии. – М., Мир, 1987. 5. П.Ласло. Логика органического синтеза.- М., Мир, 1998. 6. К.В. Вацуро, Г.А. Мищенко. Именные реакции в органической химии ствить, хлорирование требует отвода тепла, бромирование – подогрева реакционной массы, а йодирование – специального инициирования реакции. Табл.1. Тепловые эффекты реакций радикального галогенирования алканов. Hal F Cl Br I Тепловой эффект реакции, кДж/моль 460 105 32 -50 Значительное число органических галогенидов обладает биологической активностью. Так, ряд алифатических галогенидов проявляет наркотические свойства, ароматические – антимикробные. Практически во всех классах органических лекарственных соединений имеются высокоэффективные средства, в состав которых входит один или несколько атомов галогена. Увеличение числа атомов галогена в молекуле соединения, как правило, приводит к увеличению его токсичности. Биологическую активность галогензамещенных органических соединений связывают как с их высокой растворимостью в жировых тканях, так и с высокой химической активностью (в частности, алкилирующей). 1. ФТОРИРОВАНИЕ ОРГАНИЧЕСКИХ СОЕДИНЕНИЙ. В промышленности F2 получают гидролизом KF.HF или KF.3HF. Хранят F2 в стальных баллонах, так как F2 пассивирует металлы, образуя на их поверхности защитную пленку. 44 5 Прямое фторирование практически не применяется вследствие очень высокой экзотермичности процесса. В атмосфере фтора горит практически все. Это используют в технике для резки тугоплавких материалов. Для дезактивированных соединений прямое фторирование возможно при разведении фтора инертными газами: R R F2 / N 2 F HF Для фторирования органических соединений чаще всего используют некоторые соединения фтора: 1.1. Перфториды кобальта и серебра. Углеводород пропускают через нагретую до 200–250˚С трубку, заполненную СoF3. Последний при этом восстанавливается до CoF2, который можно регенерировать, пропуская газообразный фтор: RH CoF3 250 o RF HF CoF2 2 CoF3 F2 2 CoF2 В ходе реакции, как правило, образуются продукты исчерпывающего фторирования: CH3 F CoF3 350o CF3 F F F F F F F F F 6 10. ТЕХНИКА БЕЗОПАСНОСТИ Как уже упоминалось, галогензамещенные органические соединения являются токсичными веществами. Они обладают наркотическими свойствами и в то же время местным раздражающим действием. Некоторые из них могут вызвать экзему и другие кожные заболевания. Алкиларилгалогениды, содержащие галоген в боковой цепи, часто являются веществами, сильно раздражающими дыхательные пути и глаза. Токсичность галогенпроизводных повышается с увеличением числа атомов галогена в молекуле. В связи с этим необходимо уделять большое внимание герметизации оборудования, а выделяющиеся пары и газы должны направляться в систему улавливания. Исходные соединения в синтезах и растворители часто являются взрыво- и пожароопасными веществами. Токсичными являются также галогенирующие агенты. Поэтому рабочее место должно быть оборудовано приточно-вытяжной вентиляцией. Скорость подачи галогенирующего агента в реакцию должна строго контролироваться. По окончании галогенирования реакционная масса должна быть продута воздухом (в случае огневзрывоопасной среды – азотом) через систему улавливания соответствующих паров и газов. При розливе хлорированной смеси она должна быть нейтрализована содой или известью, а затем смыта водой. При розливе брома проводят постепенную дегазацию 20% водным раствором сульфитом натрия, пары брома дегазируют распылением 2-5% раствора кальцинированной соды с последующим проветриванием помещения. F 43 C2H5 CH CH2 C C O O H C OC2H 5 O OC2H 5 O H C C2H5 CH CH C C O OC2H5 При использовании AgF2 на поверхности серебра образуется защитная пленка фторида серебра, и серебро практически не расходуется: 2 AgF 2 Ag F2 O OC2H 5 OC2H5 2 AgF CH2OH H 2/Ni t OH O C2H5 CH CH C H5C2 OC2H5 C O COOH O RH O C SOCl 2 O O Cl H 5C2 O CH 2COOH 1) SOCl 2 2) CH2N2 Ag2O O CHN 2 CH2N 2 O H 5C2 O C O 3) HCl O C H 2C H5C2 O O CH2Cl R COOH O O O O O CH2 C CH2 NH2 H5C2 H 3O CH3 CH2 H5C2 N CH3NCS O O O CH2 H5C2 HF 2 SF4 R O N R O CF3 2 SOF2 R R CF3OF F SH CH3 F N [O] O 2AgF N 42 HF 1.3. Перфторалкилгипофториты (СF3OF, CF2(OF)2) – это газообразные, очень токсичные соединения. Их получают при взаимодействии фтора с моно- или диоксидом углерода. Используют для фторирования фенолов, N-ациланилинов, алкилбензолов: O CH2 C CH2 N H5C2 NH RF O O O AgF2 1.2. Тетрафторид серы (SF4). Тетрафторид серы – это бесцветный токсичный газ (т.кип. 38˚С), хорошо растворимый в бензоле, в воде разлагается с выделением диоксида серы. Реагент используют для фторирования кетонов и кислот: R R SF4 CF2 SOF2 C O R R OC2H5 H 5C2 2 AgF2 F2 7 1.4. Фториды ксенона. Фтор является настолько реакционноспособным, что взаимодействует с инертным газом ксеноном, образуя фториды состава XeF2 и XeF6. Эти фториды можно использовать для фторирования ароматических соединений: XeF2 ArH ArF HF 1.5. Фториды щелочных металлов. Для получения приведенных выше реагентов используется F2, что значительно осложняет процессы и требует специального коррозионно-устойчивого оборудования. Поэтому более удобно работать с фторидами щелочных металлов (KF) и фтороводородом (HF). В качестве примеров можно привести следующие реакции: H3C H3C HF + (KF, H ) O C6H5C F Cl HCl F Cl Cl Cl 6 KF F F 6 KCl F Cl F F 8 H3C 2) NH3 COOC2H5 OH H3C COOC2H5 H3C CO2 CH (CH2)2 COOH CH CH2 CH COOH NH2 9.4. Метод Габриэля. Используется, в частности, в синтезе γ-аминомасляной кислоты (ГАМК): O O N K N CH2CH2CH2CN Cl(CH2)3CN O O Замещение хлора на фтор в ароматических соединениях реакция Бородина: Cl H3C 1) Br2, P, I 2 А) Замещение хлора на фтор в хлорангидридах кислот: O C6H5C Cl CH CH2 CH H 3O NH2(CH 2)3C COOH O OH COOH Этот метод позволяет селективно заместить хлор при наличии других функциональных групп. Реакции галогенирования и дегалогенирования широко используются в синтезе биологически активных веществ, например, в синтезе алкалоида пилокарпина. Пилокарпин является основным препаратом для лечения глаукомы (снижает внутриглазное давление). Этот алкалоид содержится в листьях южноамериканских растений, впервые его строение было установлено в 1900 г., а первый химический синтез был выполнен А.Е.Чичибабиным и Н.А. Преображенским в 1933 г.: 41 Cl NaOH O2N ONa 50 o NO2 O2N NO2 Б) Замещение гидроксильной группы в спиртах и кислотах: C2H5OH HF O CF3C OH C2H5F электролиз HF H 2O O F CF3C 9.2. Замещение галогена на аминогруппу. R Hal NH3 R NH2 R Hal R NH2 HHal R R R R N H R NH2 NH4Hal N H В) Присоединение по кратным связям, так называемое сопряженное фторирование, основанное на действии HF и сильной минеральной кислоты (HNO3, HCl и др.). R Например: R N R Hal NH3 RHal R4N Hal R Из первичного галогенида под действием аммиака можно получить только четвертичную аммониевую соль, как как промежуточные соединения являются более реакционноспособными по сравнению с исходными. Нуклеофильное замещение галогенов на аминогруппу в ароматических соединениях происходит в жестких условиях. Введение электронодонорных заместителей затрудняет, а электроноакцепторных облегчает протекание реакции: NH2 Cl 200 o, 100 атм NH3 CaCl2 (кат.) CH2 CF2 HNO3 C C HF F3C CH2 CH2 HNO3 NO2+ HF NO2+ C C NO2 C C C F NO2 C NO2 F 9.3. Реакция Фишера. Используется для получения α-аминокислот с одновременным удлинением цепи на одно углеродное звено: 40 F- H2O 9 NO2 Г) Введение фтора в ароматические соединения через диазосоединения – реакция Шимана: R NH2 + R N 2 Cl NaNO2/HCl - NaBF4 Замещение галогена при третичном атоме углерода происходит под действием воды, при вторичном – под действием водного раствора соды или поташа, при первичном – под действием щелочи. R R R C Cl H2O R C OH R R R N 2+BF4- R ∆ 2R CH Cl F BF3 R Выход продукта и температура разложения тетрафторбората арилдиазония зависят от строения исходного ароматического амина: чем ниже температура разложения, тем более гладко протекает реакция. Следует помнить, что алифатические фториды – сильные яды. Фторорганические соединения используются в технике (тефлон, фреоны), медицине. K2CO3 2R CH OH 2 KCl H2O CH2 Cl ∆ KOH R CH2 2.1. Хлорирование. В промышленных масштабах хлор обычно хранят баллонах, где он находится под давлением в жидком состоянии. В небольших количествах в лаборатории газообразный хлор (Cl2) получают окислением хлороводорода: 10 OH KCl Замещение галогена происходит легче, если галоген находится в аллильном или бензильном положении, а также рядом с электроноакцепторной группой: R CH CH CH2OH R CH CH CH2Cl K2CO3 H2O 2 C6H5CH2Cl Ca(OH) 2 CH3CH2CHCOOH 2 C6H5CH2OH H2O K2CO3 H2O Br 2. ГАЛОГЕНИРОВАНИЕ С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ МОЛЕКУЛЯРНЫХ ГАЛОГЕНОВ CO2 R R N2 HCl CaCl2 CH3CH2CHCOOH OH В ароматическом ядре замена галогена на гидроксильную группу протекает в жестких условиях: ONa Cl 300 o NaCl H 2O 2 NaOH 200 атм Введение в ароматическое кольцо электроноакцепторных заместителей облегчает протекание реакции: 39 N H N Br H CH3 SONH2 CH3 SONHBr MnO2 Cl2 16 HCl 2KMnO4 5Cl2 2KCl 14 HCl K2Cr 2O7 3Cl2 2 KCl 4 HCl Br2 Br2 Br3 NaOH 8. АНАЛИЗ ГАЛОГЕНСОДЕРЖАЩИХ СОЕДИНЕНИЙ. 1) Для описанных в литературе соединений – определение температур кипения или плавления. 2) Хроматографические методы. 3) ИК-, УФ-, ЯМР-спектроскопия (для фторсодержащих соединений), масс-спектрометрия. 4) Проба Бельштейна – окрашивание пламени в зеленый цвет при внесении в него медной проволоки со следами хлорсодержащего соединения. 9. МЕТОДЫ ДЕГАЛОГЕНИРОВАНИЯ. 9.1. Замещение галогена на гидроксильную группу. Фтор не замещается (связь C-F практически не гидролизуется); бром замещается легче, чем хлор; в случае йода одновременно с замещением происходит конкурирующая реакция элиминирования. 38 MnCl2 2 H2O 2MnCl2 2CrCl3 8H2O 7H2O Перед использованием Cl2 сушат, пропуская через концентрированную серную кислоту или над пятиокисью фосфора. Процесс проводят, барботируя газообразный хлор через жидкое вещество, или выдерживают твердое вещество в атмосфере хлора. Но чаще всего пропускают хлор через раствор веществ в инертных для действия хлора растворителях (четыреххлористый углерод, ледяная уксусная кислота, нитробензол и др.). По завершении реакции остаток хлора необходимо удалить пропусканием через реакционную массу тока воздуха, диоксида углерода или обработкой раствором восстановителя, например: Cl2 NaHSO3 H2O 2 HCl NaHSO4 Так как газообразный Cl2 трудно взвесить, берут расчетное количество реагентов, из которых его получают. Можно контролировать количество связанного хлора, взвешивая реакционную массу. Для проведения реакций галогенирования хлор активируют фотохимически (при облучении светом с длиной волны около 360 нм), термически или каталитически. В зависимости от условий и соотношения реагентов хлорирование может происходить с разной степенью глубины: Cl2, hν Cl2, hν CH4 CH3Cl CH2Cl2 Cl2, hν CHCl3 Cl2, hν CCl 4 11 При высоких температурах (свыше 400˚С) атака хлором происходит в соответствии с количеством атомов водорода в заместители, независимо от природы замещаемой группы: Cl2, t CH3CH2CH3 CH3CH2CH2Cl CH3 CH CH3 Cl (1) Соотношение продуктов (1):(2)= 3:1 (2) При более низких температурах наиболее легко замещаются третичные атомы водорода, затем вторичные и, наконец, первичные. Соотношение скоростей замещения водорода на хлор в данном случае составляет 4,43:3,25:1,0 соответственно. Затраты энергии на отрыв атома водорода представлены в табл. 2. Табл.2. Энергия отрыва атомов водорода в алканах. Атом водорода первичный вторичный третичный Е, ккал/моль 96 94 89 му механизму и проводятся в присутствии инициаторов цепных процессов (обычно пероксиды или УФ-облучение). Таким образом, функция N-бромсукцинимида сводится к обеспечению образования брома в низкой стационарной концентрации. N-бромсукцинимид бромирует фенол в пара-положение, а хлорангидриды карбоновых кислот – избирательно в αположение. Комплексным соединением брома является диоксандибромид. 1,4-Диоксан – гигроскопическая жидкость, хорошо растворимая в воде и органических растворителях. С бромом, образует устойчивый кристаллический комплекс C4H8O2·Br2, являющийся удобным реагентом в реакциях бромирования: O O . Br Br2 2 O O Этот электрофильный агент имеет большой объем, и атака орто-положения фенола делается маловероятной: OH OH 2.1.1. Хлорирование алканов. Происходит только по радикальному гомолитическому механизму: hν Cl2 2 Cl Cl CH3 Cl CH4 Cl2 CH3Cl CH3 HCl CH3Cl HCl Cl CH2Cl 12 и т.д. O . Br 2 O Br В тонком органическом синтезе для бромирования используют также и другие комплексные соединения брома и галогенированные амиды: 37 При взаимодействии фосгена со спиртами образуются сложные эфиры двух типов – полные (карбонаты) и неполные (хлоругольные, или хлорформиаты), последние одновременно являются и сложными эфирами, и хлорангидридами. 7. ОРГАНИЧЕСКИЕ СОЕДИНЕНИЯ, ИСПОЛЬЗУЕМЫЕ КАК МЯГКИЕ ГАЛОГЕНИРУЮЩИЕ РЕАГЕНТЫ. Широко применяемым бромирующим агентом является Nбромсукцинимид: Это объясняется электрофильностью радикала хлора. 2.1.2. Хлорирование олефинов. O NH Препаративная ценность радикального цепного хлорирования ограничена, так как селективность реакции невелика, и во всех случаях образуется смесь моно- и полихлорзамещенных соединений. Для получения монозамещенных продуктов процесс приходится вести в избытке углеводорода при малой глубине превращения. При наличии в молекуле алкана электроноакцепторной группы хлор стремится заместить наиболее удаленный от нее атом водорода: Cl2, hν Cl2, hν ClCH2CH2CF3 CH3CH2CF3 Cl2CH2CH2CF3 O Br2 NaOH N O Br NaBr H2O O Этот реагент способен к селективному заместительному бромированию алкенов и алкилбензолов в аллильное и бензильное положения соответственно: O N Br Br O В качестве реакционной среды обычно используют неполярные растворители (CCl4). Реакции протекают по радикально36 Реакция протекает по типу электрофильного присоединения с образованием вицинальных дихлорпроизводных. Поскольку индуктивный +I эффект метильных групп повышает доступность электронов π-связи, с ростом их числа увеличивается скорость реакции присоединения хлора. Так, реакционная способность увеличивается в следующем ряду: этилен < пропилен < изобутилен < тетраметилэтилен. При температурах выше 300˚С олефины вступают с галогенами в реакции замещения с сохранением непредельной связи, так как продукт присоединения в данных условиях элиминируется с образованием двойной связи: CH2 CH2 Cl2 300 o CH2 CH Cl HCl Гомологи этилена реагируют в аллильном положении: Cl2 CH2 CH CH3 CH2 CH CH2Cl ∆ Данная реакция используется в синтезе глицерина: 13 CH2 CH CH2Cl 1.CaO 2. H+ CH2 CH CH2 CH2 CH CH2OH CaO CH2 CH CH2 O OH OH OH Cl CH2 CH CH2 OH OH OH HOCl OH- [O] OH CH3 O 2 2 Хлорирование алкенов по аллильному положению используют также в синтезе метилового эфира метакриловой кислоты: 1.CaO Cl2 CH2 C CH2 CH3 C CH2 2. H+ Cl CH3 CH3 CH2 C CH2 6.3. Фосген (COCl2). Фосген представляет собой полный хлорангидрид угольной кислоты. Это низкокипящая жидкость (т.кип. 8.2˚С) с запахом прелого сена, очень ядовит (вызывает отек легких), образуется в качестве примеси при фотохимическом окислении хлороформа при его неправильном хранении. В промышленности фосген получают радикальным хлорированием монооксида углерода в реакторе, заполненном активированным углем: hν COCl CO Cl O C C CH2 HO CH3 Cl2 Cl COCl hν 2 Cl CO COCl Cl2 COCl2 Cl В лаборатории фосген получают, прикапывая олеум к четыреххлористому углероду: O O o 125 CCl 4 COCl2 Cl S O S Cl 2 SO3 O C C CH2 Примеры использования фосгена: RNHCOCl RNH2 COCl2 H3CO CH3 2.1.3. Хлорирование алкинов. Позволяет получать вицинальные дихлоралкены или тетрахлорзамещенные алкены: Cl Cl Cl H Cl2 100-170 o C C Cl2 H C C H HC CH H Cl Cl Cl 14 C6H5CH2OH COCl2 O R C OH COCl2 CH2 CH2 O HCl C6H5CH2OCOCl O R C Cl COCl2 CO2 Cl CH2 CH2 C 35 HCl O Cl Хлороксид фосфора используют для замещения карбонильной группы в амидах кислот: CH3 CH3 POCl 3 -HCl N O N H CH3 2.1.4. Взаимодействие хлора с ароматическими соединениями. А) По радикальному механизму происходит присоединение хлора к незамещенному бензолу в довольно жестких условиях: Cl Cl Cl H Cl, hν H Cl2, h ν H Cl, hν Cl .......... H H H Cl H N Cl Карбоксильная и сульфогруппа обычно устойчивы к действию POCl3: Cl Cl H H H Cl H Cl Cl Cl H Cl Cl Cl H H Cl и другие изомеры H H Для алкилзамещенных бензолов гомолитическое хлорирование направлено в боковую цепь: CH3 CHCl2 CCl 3 CH2Cl HO C COOH POCl 3 Cl C COOH Более реакционноспособными являются соли сульфокислот: SO3Na SO2Cl POCl 3 Cl2, hν Cl2, hν Cl2, hν Продукты гомолитического хлорирования толуола широко используются в качестве синтонов для синтеза лекарственных соединений. Кроме того, из бензилхлорида получают бензиловый спирт и цианистый бензил, из бензилидендихлорида – бензойный альдегид, из бензотрихлорида – бензоилхлорид. Б) Замещение в ароматическое кольцо протекает по электрофильному механизму. 34 15 Преимущественно атака идет по пара-положению: CH3 CH3 CH3 R1 R2 C O AlCl3 C Cl 70% 30% 2.1.5. Взаимодействие хлора с гетероароматическими соединениями. Cl Cl2 N N Cl R1 POCl 3 C R2 NH2 PCl5 POCl 3 C NH2 Cl C N Реакция Брауна – превращение аминов в галогениды действием PCl5 или PBr5 на бензоильные производные первичных и вторичных аминов: O COCl (CH2)4NH2 N (CH2)4NH С + Cl Такая ориентация при введении хлора связана с тем, что в пиридине в α- и γ-положениях относительно атома азота электронная плотность ниже, чем в β-положении. При наличии в пиридине алкильного заместителя хлорирование направлено в боковую цепь: 1) PBr5 2) ∆ C N (CH2)4Br + CCl 3 6.2. Галогеноксиды фосфора (POX3). N Чаще всего используют хлороксид фосфора (POCl3), получаемый по реакции: 2 HCl POCl 3 H2O PCl5 Cl2 N OPCl 4 Cl O 2HCl 400 o CH3 R2 C Cl Cl2 200 o Cl2 R1 PCl5 16 33 Cl Cl 2P 3 X2 2 X2 2 PX3 (ж.) Пятичленные гетероциклы обладают повышенной реакционной способностью по отношению к хлору: Cl Cl 2 PX 5 (тв.) X = Cl, Br PBr3 можно использовать как в готовом виде, так и получать непосредственно в реакционной смеси (in situ) из брома и красного фосфора. PI3 - неустойчив, его готовят непосредственно перед использованием и не перегоняют; или используют в момент выделения, вводя в реакцию смесь йода и красного фосфора. PCl3 находит ограниченное применение из-за низкой нуклеофильности хлорид-аниона. Более активным хлорирующим агентом является PCl5, однако при этом может происходить окисление спиртов свободным хлором, образующимся из PCl5 при повышенной температуре: Примеры использования: 3 RCl PCl3 3 RCH2COOH OH ROH P I2 PI3 ∆ 0 Cl H N Cl Cl H H Cl Cl S H Cl H H Cl2 Cl2 S Cl N Cl Cl H S Cl 2.1.6. Взаимодействие хлора со спиртами. 2.1.7. Хлорирование альдегидов и кетонов. H3PO3 3 RCH2COCl PCl3 3 CH3CH(CH2) 3CH3 N o С метанолом и третичными спиртами реакция не идет. С высшими спиртами образуются алкилгипогалогениты: HCl Cl2 R O Cl ROH PCl3 + Cl2 PCl5 3 ROH Cl2 Cl2 H3PO3 3 CH3CH(CH2) 3CH3 H3PO3 I RI H3PO4 Осуществляется в α-положение по отношению к карбонильной группе: CH C R Cl2 H или OH+ C C R PX5 используют для замещения карбонильной группы в альдегидах, кетонах, амидах с получением гем-дихлорпроизводных: O Cl O В случае несимметричных кетонов галогенированию в первую очередь подвергается группа CH, затем СН2 и в последнюю очередь СН3; при этом обычно получают смесь продуктов. В альдегидах иногда замещается атом водорода в альдегидной группе. 32 17 В условиях основного катализа одно α-положение в кетоне галогенируется полностью, т.е., все атомы водорода при αуглеродном атоме замещаются на галоген. Если одной из групп является метильная, имеет место галоформная реакция: OH O Cl2 CH3 C Cl3C C R R OHOCl3C Cl3CH RCOOH RCOO- В условиях кислотного катализа реакцию легко остановить после замещения первого атома водорода на хлор. Галоформная реакция используется для качественного определения метилкетонов, для получения иодо- и бромоформа, карбоновых кислот. 2.1.8. Хлорирование карбоновых кислот. Данная реакция протекает трудно. В условиях свободнорадикальных реакций, так как хлор-радикал представляет собой электрофильный агент, преимущественно атакуется βуглеродный атом: Cl2, hν CH CH COOH CH3CH2 COOH 2 2 HCl Cl Для хлорирования карбоновых кислот в α-положение к карбонильной группе реакцию проводят в основной среде в присутствии йода и красного фосфора. Фактически, в реакцию вступает не сама кислота, а ее галогенангидрид, который затем гидролизуется: Cl2 R CH2 CH COOH R CH2CH2COOH P, I2 Cl 18 Сульфурилхлорид – наиболее часто используемый реагент для радикального хлорирования, который даже при обычном освещении или слабом нагревании (в отличие от молекулярного хлора) распадается на радикалы: Cl SO2Cl SO2Cl 2 RH R Cl SO2Cl 2 a R HCl RCl SO2Cl b RSO2Cl Cl Направление реакции (а) или (b) зависит от условий реакции и от структуры R: при слабом нагревании – (а), при более сильном – (b). O O SO2Cl 2 C6H5CH2C C6H5CH C CH3 CH3 Cl 6. ИСПОЛЬЗОВАНИЕ ФОСФОРСОДЕРЖАЩИХ ГАЛОГЕНИДОВ. 6.1. Фосфоргалогениды (PX3, PX5). Удобным методом синтеза галогенпроизводных из спиртов и кислот является использование галогенидов фосфора (PI3, PBr3, PCl3, PCl5). Основное достоинство этого метода заключается в образовании значительно меньшего количества побочных продуктов (алкенов и продуктов перегруппировок). Галогениды фосфора получают взаимодействием галогенов с красным фосфором: 31 ROH SOCl 2 HCl R O Cl 2.2. Бромирование. O S O R Cl S RCl O SO 2 Эту реакцию часто используют в тонком органическом синтезе для получения алкилхлоридов и хлорангидридов кислот (гораздо более реакционноспособных, чем сами кислоты), в том числе и в синтезе лекарственных веществ: C6H5CH OH C2H5 SOCl 2 C6H5CH Cl C2H5 Cl HCl SO2 2.2.1. Присоединение молекулярного брома по кратным связям. Cl SOCl 2 HCl OCH2COOH Бром – это темно-коричневая жидкость с плотностью 3.12 г/мл (т.пл. 57˚С, т.кип. 59˚С). Его легко дозировать при проведении реакций. Однако, бром дороже хлора, и его чаще используют в лаборатории, чем в промышленности. Бром менее активен, чем хлор, но более селективен в радикальных реакциях и в реакциях электрофильного замещения. Реакции с молекулярным бромом аналогичны реакциям хлорирования, но поскольку атом брома имеет больший диаметр, наблюдаются и различия. SO2 OCH2COCl При наличии 1-2 заместителей при кратной связи идет присоединение брома: Br Br2 HC C COOH HC C COOH Br Применение хлористого тионила как хлорирующего агента удобно тем, что в качестве побочных продуктов образуются газообразные вещества (SO2 и HCl). Выделение хлорсодержащего продукта, таким образом, сводится к отгонке избытка хлористого тионила и растворителя. Аналогичным образом реагируют SOBr2 и SOF2, которые получают обменными реакциями хлористого тионила с бромистым или фтористым калием. При большем числе заместителей присоединения галогена по двойной связи не происходит: 5.2. Сульфурилхлорид (SO2Cl2). Сульфурилхлорид получают в промышленности: hν Cl2 SO2 SO2Cl 2 30 19 Br Br C Br2 C C Br Реакция галогеноводородов с циклическими эфирами часто используется для получения многофункциональных соединений: C Br HBr O CH2 CH2 Br OH Cl2 HCl CH2 CH2 CH2 CH2 Cl O OH Cl C C 5. ИСПОЛЬЗОВАНИЕ СЕРОСОДЕРЖАЩИХ ГАЛОГЕНИДОВ. Cl 5.1. Тионилхлорид (SOCl2). Тионилхлорид получают в реакциях: Лабораторный метод: 2.2.2. Реакции замещения. Замещение водорода в алкилароматических соединениях в реакциях с молекулярным бромом протекает аналогично хлорированию: CH2Br CH3 Br2 hν В отличие от реакции с Cl2, скорость замещения второго атома водорода на бром гораздо ниже, а трибромметилбензол вообще не образуется. В промышленности при бромировании (чаще, чем при хлорировании) используют, так называемое, окислительное галоге20 SO2 PCl5 SOCl 2 POCl 3 Промышленный метод: SO3 S2Cl2 SOCl 2 SO2 S Тионилхлорид используют для взаимодействия с гидроксилсодержащими соединениями. Реакции протекают по механизму внутримолекулярного нуклеофильного замещения SNi: сначала образуется алкилсульфит, затем из алкилсульфита образуется внутренняя ионная пара; вторая стадия протекает внутримолекулярно с сохранением исходной конфигурации: 29 ROH H + R+ ROH2 R+ нирование - выделяющийся в процессе реакции галогеноводород окисляют до молекулярного галогена и вновь используют в реакции: HBr RBr RH Br2 ROH 2 H 2O RHal Hal H2O2 Для первичных спиртов характерно бимолекулярное нуклеофильное замещение по механизму SN2: Hal- ROH2 [ Hal -.......R......OH2 ] RHal H 2O Метод пригоден для получения хлор-, бром- и йодпроизводных алканов. Скорость реакции зависит от природы галогеноводорода и строения спирта. Реакционная способность HHal возрастает в ряду: HCl<HBr<HI, а спиртов – в ряду: первичный < вторичный < третичный. В качестве катализаторов используют протонные кислоты (H2SO4) и кислоты Льюиса (ZnCl2). CH2 CH CH2OH HBr H2SO4 CH2 CH CH2Br 4.3. Взаимодействие галогеноводородов с простыми эфирами. 2.3. Иодирование. 2.3.1. Присоединение йода по кратным связям. Осуществляется при комнатной или более низкой температуре: I2 CH2 CH2 ICH2CH2I 60 o Выход 98%. Атомы йода по размеру больше, чем атомы брома, поэтому наличие при двойной связи даже двух заместителей препятствует дальнейшему присоединению йода: I H I2 HC CH C C H I 2.3.2. Замещение под действием молекулярного йода. OCH3 OH ∆ Расщепление простой эфирной связи происходит таким образом, что водород присоединяется к атому кислорода, а галоген, обычно иод, к атому углерода. Таким образом, анализируя количество алкилиодида, определяют наличие и число алкоксильных групп в соединении. Молекулярный йод менее реакционноспособен, чем хлор и бром. Для увеличения скорости реакции замещения атома водорода на йод связывают образующийся йодоводород, добавляя в реакционную смесь основный реагент (Na2CO3, NaHCO3, Ca(OH)2), соли серебра, ртути, либо окислитель, например, иодноватую кислоту: 3 I2 3 H2O HIO3 5 HI 28 21 HI CH3I Замещение водорода на йод в алканах протекает медленно, реакция является обратимой: HI RI I2 R H Замещение водорода и карбоксильной группы на йод в ароматических соединениях: I OH OH I2 HgO COOH I COOH OH I2 COOH HOOC CH3 N I ∆ CO2 I N N H HBr R2O2 HBr FeCl3 H 2C C C2H5 Br HBr Br I R2O2 Br гидролиз Br CH2 CH C2H5 CH3 C CH2CH 3 Br Br H 3O HBr FeCl3 гидролиз H 3O CH3 HBr R2O2 Br Br CH CH2 C2H5 H 3O CH2 CH C2H5 OH CH CH C2H5 гидролиз OH O CH3 C CH2CH3 O C CH2 C2H5 H 4.2. Взаимодействие галогеноводородов со спиртами. Реакция представляет нуклеофильное замещение гидроксильной группы на галоген. H2O HCl RCl ROH H2/Pd Для вторичных и третичных спиртов нуклеофильное замещение протекает по механизму SN1: I H3C C CH2CH3 H3C H I/KI HC HBr FeCl3 Йодирование часто используют как способ удаления карбоксильной группы из ароматических соединений. Например, прямое декарбоксилирование пирролдикарбоновой кислоты проходит с небольшим выходом, а через йодпроизводные – почти с количественным выходом: H3C Например: (CH3)3C OH CH3 HCl (газ) 20 H 22 27 o (CH3)3C Cl H2O Hal Hal CH2 CH2 CH2 CH2 Hal CH2 CH2 (∆H1) Hal CH2 CH3 HHal Hal (∆H2) Табл. 3. Энтальпия присоединения галогеноводородов к этилену. Hal HCl HBr HI ∆ H, ккал/моль присоединения Hal· роста цепи - 26 +5 -5 - 11 +7 - 27 Радикальное присоединение легче всего протекает в случае HBr. Для стимулирования радикального присоединения реакции проводят в присутствии пероксидов, инициирующих гомолитические реакции, в результате чего образуются менее разветвленные алкилгалогениды (правило Хараша): R2O2 HBr Br CH2 CH2 CH3 CH2 CH CH3 При гетеролитическом (электрофильном ) присоединении галогеноводородов реализуется правило Марковникова, согласно которому образуется наиболее разветвленный алкилгалогенид. Скорость электрофильного присоединения увеличивается в присутствии кислот Льюиса: HBr CH2 CH CH3 CH3 CH CH3 FeCl3 Br Хлороводород легче присоединяется по ионному, чем по радикальному механизму. Совокупность реакций присоединения по ионному и по радикальному механизмам позволяет получить набор разнообразных соединений. 26 2.3.3. Замещение хлора и брома на йод. Реакция Финкельштейна. ClCH2COOH (Br) NaI ICH2COOH NaCl Реакция является обратимой, но проведение процесса в ацетоне или метилэтилкетоне, в которых йодид натрия растворим, а хлорид натрия выпадает в осадок, позволяет сместить равновесие в сторону образования йодпроизводного. 2.3.4. Получение алкилйодидов из спиртов. 6 RI 2 H3PO4 2P 3I2 6 ROH 2.3.5. Реакция Бородина - Хунсдиккера. Под действием йода (и других галогенов) проводят декарбоксилирование серебряных солей карбоновых кислот в безводных органических растворителях с образованием соответствующих алкилгалогенидов: CF3COOAg I2 76 o CCl 4 CF3I CO2 AgI Механизм реакции: CF3 C CF3 C CF3 O OAg O OI I I2 CF3 C CF3 CF3I 23 CO2 O OI I AgI Метод используют в основном для алифатических соединений. 2.3.6. Удаление остатка окончания реакции. молекулярного йода O NOC CH 3 после O NOC CH 3 ICl I I 10 o Проводят с использованием восстанавливающих агентов (SO2, NaHSO3), аналогично удалению хлора. I2 2 NaOH NaI NaOI H2O I2 H2S 2 HI I2 (Et)3N (Et) 3N I2 S NO2 I2 2 ICl Br2 I2 2 BrIl O NOC CH 3 Cl NO2 В зависимости от условий проведения реакции атом галогена вступает в молекулу органического соединения либо по радикальному, либо по ионному механизму. В первом случае молекула ICl выступает как хлорирующий агент (1), а при ионном механизме – как иодирующий (2). При этом в силу высокой поляризованности молекулы смешанного галогена иодирование протекает исключительно легко. Так, присоединение иода к этилену в ряду I2, IBr, ICl протекает с относительными скоростями 1 : 3000 : 100000. 24 (2) I и Cl 200 o 3. ГАЛОГЕНИРОВАНИЕ СМЕШАННЫМИ ГАЛОГЕНАМИ (ICl, IBr). Cl2 NO2 (1) 4. ГАЛОГЕНИРОВАНИЕ С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ ГАЛОГЕНОВОДОРОДОВ. 4.1. Присоединение галогеноводородов по кратной связи. Легкость протекания реакций присоединения уменьшается в ряду: HF<HCl<HBr<HI. Возможно гетеролитическое электрофильное и гомолитическое радикальное присоединение. 25
