Гетероциклы I

Гетероциклы. Ч. I
Гетероциклические соединения (гетероциклы) —органические соединения,
содержащие циклы, в состав которых наряду с углеродом входят и атомы других
элементов
Класс
структура
название
Насыщенные гетероциклы
тетрагидрофуран (ТГФ, THF)
Ароматические гетероциклы
фуран
Трехчленные гетероциклы
эпоксид, этиленоксид, оксиран
Четырехчленные гетероциклы
оксетан
Пятичленные гетероциклы
пиррол, фуран, тиофен
Шестичленные гетероциклы
пиридин, пиперидин
Конденсированные гетероциклы
хинолин, индол
Гетероциклы с несколькими
гетероатомами
пиримидин, пиперазин.
морфолин
Номенклатура
Пятичленные гетероциклы
Название
Насыщенные гетероциклы
Ненасыщенные гетероциклы
азот
кислород
сера
азот
кислород
сера
систематическое Азолидин
Оксолан
Тиолан
Азол
Оксол
Тиол
тривиальное
Тетрагидро
-фуран
Тетрагидротиофен
Пиррол
Фуран
Тиофен
Пирролидин
Структура
Шестичленные гетероциклы
Насыщенные гетероциклы
Ненасыщенные гетероциклы
азот
систематическое Азинан
тривиальное
Структура
Пиперидин
кислород
сера
азот
кислород
сера
Оксан
Тиан
Азин
Оксиний
Тииний
Тетрагидропиран
Тетрагидротиопиран
Пиридин
Пирилий
Тиопирилий
a-хлорпиридин
2-амино-5-бромпиридин
2-метил-5-нитро-3-фенилтиофен
a,b-дихлорпиррол
1,2-дихлорпиррол
тетрабромфуран
Строение гетероциклических соединений
O
пиррол
фуран
N
пиридин
H
S
N
H
тиофен
H
H
H
N
H
H
H
р-электроны атома азота не
находятся в сопряжении с С=С
связями кольца.
Атом азота –
электроноакцептор !!
p= 6, т.е. p=4n + 2 (без электронов N:)
N
H
H
H
р-электроны атома азота
находятся в сопряжении с
С=С связями кольца.
Атом азота – электронодонор
!!
p= 6, т.е. p= 4n + 2 (с электронами N:)
Самое важное следствие – ароматичность !!
H
H
N
H
H
Не находится
в сопряжении
H
Следует ожидать:
•высокую основность подобно аминам;
•Низкую активность в реакциях SE по ароматическому
кольцу сравнительно с бензолом, но повышенную в
SN реакциях:
Пиридин - π –дефицитный гетероцикл
H
H
N
H
Электронная плотность
понижена,
слабый нуклеофил
H
Находится
в сопряжении
Акцептор,
сильное основание/
сильный нуклеофил
Электронная плотность
повышена,
сильный нуклеофил
H
Следует ожидать:
•низкие основные свойства, но выраженную N-H кислотность;
•высокую активность в реакциях SE по ароматическому кольцу:
Пиррол, фуран, тиофен - π -избыточные гетероциклы
Донор,
слабое основание/
слабый нуклеофил
Пониженная электронная плотность на атомах углерода
Повышенная электронная
плотность на атомах углерода
Кислотно-основные свойства
Характерны основные свойства !
Пиридиний-катион
(пиридиний хлорид X=Cl)
Пиридин образует кристаллические
соли с кислотами
N-окись пиридина (твердое солеобразное
вещество)
Характерны кислотные свойства !
Пирролят калия
Взаимодействие пиридина с электрофильными реагентами
SN
N-алкилпиридиний
N-ацилпиридиниевые соли
Ацилирующий агент
Пиридинсульфотриоксид
(сульфирующий агент)
Тетрафторборат
нитропиридиния
(некислотный нитрующий
агент)
Br2
Бромид 1-бромпиридиния
Взаимодействие пиридина с электрофильными реагентами
Стабильность: 3- > 2- ≈ 4Реакции SE проходят по 3-ему положению цикла и труднее, чем
для бензола
Взаимодействие пятичленных гетероциклов с электрофильными агентами
Реакция SE – идут очень быстро. Активней, чем бензол !
E
E
N
H
H
N
H
H
E
N
H
H
Пиррол более активен в
SE, чем фуран и тиофен
+ E+
N
H
H
N
H
E
H
E
N
H
Реакции SE проходят по 2-ому положению цикла, т.к. 2- s-комплекс стабильней,
чем 3-.
Общий порядок активности ароматических соединений в реакциях SE:
(пиррол > фуран > тиофен >> бензол > пиридин
Нитрование
Реагент: ацетилнитрат
Ацилирование
Реагенты: галоидангидриды кислот, ангидриды кислот в присутствии мягких кислот Льюиса
CCl3COCl
N
H
Et2O, 200C
CCl3
N
H
O
77%
Ацилирование протекает в отсутствии катализатора
CH3COCl, SnCl4
S
PhH, 00C
S
O
80%
Сульфирование
Галогенирование
Реагенты: SOCl2, Cl2, Br2, KI/H2O2
Фрагмент гемоглобина
порфирин
коррин
Витамин В12
Нуклеофильное замещение в пиридине
SNAr
Эти реакции идут намного легче,
чем в аренах. Не нужно жесткие
условия.
Вспомним!
Ареновый механизм (SNAr) (substitution nucleophilic aromatic)
Нуклеофильное замещение гетероатома в пиридиновом цикле
Cl
Cl
SNAr
N
Cl
2.76x108
N
N
9.12x104
7.43x109
Скорости реакций замещения атома
хлора МеО-группой при 500С
(относительно хорбензола)
Нуклеофильное замещение происходит быстрее по 2 и 4-положениям пиридинового цикла.
Почему ?
Промежуточные комплексы при
замещении 2 – и 4-положений
более стабильны, чем при
замещении 3-положения
Нуклеофильное замещение атома водорода в пиридине
Аминирование пиридинов. Реакция Чичибабина (1905 г.)
Образование Н2
Алкилирование и арилирование пиридинов
+ n-BuLi, 1000C
n-Bu
N
PhLi
n-Bu
N
n-Bu 67%
N
N
Ph
80%
Бензоаннелированные гетероциклы
хинолин
изохинолин
Хинин – алкалоид
(лекарство для лечения малярии)
индол
Химические свойства хинолина
Реакции SE
Реагент
Реакции SN
Продукт
HNO3, конц. H2SO4, 00С
NO2
N
9:1
N
NO2
30%-ный олеум, 900С
N
SO3H
Br2, AlCl3, 750C
Br
не в сопряжении
N
Реакции SE проходят по 5- и 8положениях цикла
Основные свойства
pKa = 4.94
Электрофильное замещение
3
Атака Е+
Атака Е+
3
2
N
H
2
N
H
?
в сопряжении
pKа = 16.2
Депротонирование
Реагент
Продукт
NaNH2/NH3ж
NaH/ DMF,
200C
MeMgBr/Et2O,
200C
Реакции SE по 3-положению цикла
N
Na
N
MgBr
Вводимые
группы
Реагенты и условия
-NO2
PhCO2NO2, (бензоилнитрат), MeCN. 0°C
-Br
N-бромсукцинимид, CCl4, 80°C
-Cl
N-хлорсукцинимид, MeOH, 20°C
-CHO
POCl3, DMF реакция Вильсмейера-Хаака
-SO3H
SO3-пиридин, пиридин, ∆
-СOMe/AcOH
(MeCO)2O, ∆
Индигофера красильная
Окисление индола
Индол легко окисляется кислородом воздуха
с образованием индоксила, склонного к
радикальной демеризации
Индолы. Отдельные представители
NH2
NH2
COOH
HO
N
H серотонин,
5-гидрокситриптамин,
5-НТ
NHAc
MeO
N
H
мелатонин
N
H
триптофан
Производные индола, проявляющие
биологическую активность (нейромедиаторы)
Me
N Me
OH
N
H
псилоцин
Псилоцин –
галлюциноген,
содержится в
мексиканском
мухоморе
Me
N Me
HO
N
H
Буфотенин –
галлюциноген,
встречающийся в
поганках и коже
некоторых жаб
буфотенин
ЛСД (N,N-диэтиламид
лизергиновой кислоты) –
сильнейший синтетический
галлюциноген
Производные индола, проявляющие
биологическую активность
Индометацин – нестероидный
противовоспалительный препарат
обладает противоопухолевой активностью,
успокаивающе влияет на центр. нервную систему,
оказывает гипотензивное действие
Резерпин
Рауфольфия змеиная
Применяется при нарушении мужской потенции
иохимбин
Дерево Йохимбе
Синтез Фишера (синтез индолов) (1883 г.)
Нобелевская премия 1902г.
R1
R1
R2
R1
N
NH2
H
фенилгидразин
R2
+
N
O
N
H
фенилгидразон
R2
H+
- NH3
N
H
замещенный индол
Эмиль Фишер
09.10.185215.07.1919
Катализаторы реакции Фишера:
протонные кислоты в толуоле,
кислоты Льюиса (ZnCl2, PCl3),
ионнообменне смолы (Amberlist-15),
спиртовые растворы HCl, SOCl2
Карбонильная компонента:альдегиды, кетоны, кетокислоты, кетоэфиры, дикетоны