Современная фармакотерапия болевых синдромов и воспалительных заболеваний К.м.н. Родионов Антон Владимирович ЧТО ТАКОЕ БОЛЬ? «НЕПРИЯТНОЕ СЕНСОРНОЕ И ЭМОЦИОНАЛЬНОЕ ПЕРЕЖИВАНИЕ, СВЯЗАННОЕ С СУЩЕСТВУЮЩИМ ИЛИ ВОЗМОЖНЫМ ПОВРЕЖДЕНИЕМ ТКАНИ ИЛИ ОПИСЫВАЕМОЕ В ТЕРМИНАХ ТАКОВОГО ПОВРЕЖДЕНИЯ» Острая длится несколько недель, обычно имеется причинный фактор, проходящая Как правило, носит защитный характер Хроническая длится 3-6 месяцев и дольше, ведет к подавлению физических и социальных функций человека (например, ревматоидный артрит) Как правило, НЕ носит защитного характера Баринов А.Н. Лечение хронической боли. Лечащий врач, 2005; №6 Типы болевых синдромов Ноцицептивная боль Смешанная боль Нейропатическая боль боль связана с активацией боль с ноцицептивным боль, возникающая при периферических и нейропатическим первичном повреждении или болевых рецепторов компонентами дисфункции ПНС или ЦНС Воспаление Мышечный спазм Артралгии Ожоги Радикулопатии Туннельные синдромы Онкологические боли 1. Диабетическая полиневропатия Постгерпетическая невралгия Постинсультная боль Тригеминальная невралгия Merskey H, Bogduk N, eds. Classification of Chronic Pain. 2nd ed. Seattle, Wash: IASP Press; 1994:209-214. 2. Данилов А.Б., Давыдов О.С., Невропатическая боль. 2007, стр. 10,11,12 БОЛЬ - ОДИН ИЗ ПРИЗНАКОВ ВОСПАЛЕНИЯ Внешние признаки воспаления определил уже древнеримский писатель Авл Корнелий Цельс: • rubor (краснота) • tumor (опухоль, в данном случае припухлость) • calor (жар) • dolor (боль) Дополнил Клавдий Гален (130—200 гг. н. э.), добавив • functio laesa (нарушение функции) Препараты симптоматический терапии ноцицептивной боли «Прямые» анальгетики • Ацетаминофен • НПВП • Опиоидные препараты (трамадол) • Локальные анестетики • Наркотические анальгетики Препараты с опосредованным обезболивающим действие • Низкие дозы ГК • Миорелаксанты • «Хондропротекторы» • Препараты для лечения НП (антидепрессанты, антиконвульсанты) МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ НПВС: CO2H ЦОГ-1 “Постоянная” Арахидоновая кислота Неселективные НПВС ЦОГ-2 “Индуцируемая” Ингибиторы ЦОГ-2 Слизистая ЖКТ Тромбоциты Простагландины Тромбоксан Защита слизистой Гемостаз Bakhle et al. Med Inflamm. 1996;5:305-323. Vane et al. Inflamm Res. 1995;44:1-10. Простагландины Боль, воспаление и лихорадка НПВП-АССОЦИИРОВАННАЯ СМЕРТЬ: «ТИХАЯ ЭПИДЕМИЯ» Число смертей† 25,000 20,000 15,000 10,000 5000 0 †1997 данные смертности в США Wolfe et al У КОГО УВЕЛИЧИВАЕТСЯ РИСК НПВП-ГАСТРОПАТИИ? ОСЛОЖНЕННАЯ ЯЗВА В АНАМНЕЗЕ КОМБИНАЦИЯ НЕСКОЛЬКИХ НПВП НПВС В ВЫСОКИХ ДОЗАХ АНТИКОАГУЛЯНТЫ НЕОСЛОЖНЕННАЯ ЯЗВА В АНАМНЕЗЕ ВОЗРАСТ > 70 ЛЕТ H. PYLORI КОРТИКОСТЕРОИДЫ БОЛЬНАЯ Г., 83 ГОДА ПРИНИМАЕТ ЕЖЕДНЕВНО: • ЭНАЛАПРИЛ + ГИДРОХЛОРТИАЗИД • КЕТОПРОФЕН • НИМЕСУЛИД Боль в спине • ВАЛОКОРДИН • ТЕТРАЛГИН • ФЕНАЗЕПАМ Остеоартрит • ЭУФИЛЛИН • АНАЛЬГИН • ПИКАМИЛОН Головная боль Риск сочетания низких доз аспирина с НПВС • НАЦИОНАЛЬНОЕ КОГОРТНОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ (ДАНИЯ) • 27 694 ПАЦИЕНТОВ, ПОЛУЧАЮЩИХ АСПИРИН 100-150 МГ/СУТ Схемы лечения Низкая доза аспирина Низкая доза аспирина + НПВС Частота ЖК-осложнений 95% ДИ 2.6 2.2 - 2.9 5.6 4.4 - 7.0 Sorensen et al, Am J Gastroenterol 2000; 95; 2218 ТРАДИЦИОННЫЕ НПВП ВЫЗЫВАЮТ ГРОЗНЫЕ ОСЛОЖНЕНИЯ СО СТОРОНЫ ЖЕЛУДОЧНО-КИШЕЧНОГО ТРАКТА 20%! Евсеев М.А. НПВП-индуцированные гастродуоденальные язвы, осложненные кровотечением. Русский медицинский журнал,2006; Toм 14, №15: стр..3-10 Осложнения со стороны ЖКТ *, связанные с применением НПВС, (у большинства больных протекают бессимптомно) Без симптомов С симптомами 58 % 42 % Armstrong, Blower Gut. 1987; 28:527-532. 19 % 81 % Singh et al. Arch. Intern. Med. 1996; 156:1530-1536. * Кровотечение, перфорация, обструкция пилорического отверстия желудка. НПВС-АССОЦИИРОВАННЫЕ ПОРАЖЕНИЙ ЖЕЛУДКА Осложненные язвы 1-2% Язвы 20% Диспепсия 25-50% Нет поражения / эрозии 60-100% ВОПРОС: ПРЕПАРАТЫ В СВЕЧАХ И В ИНЪЕКЦИЯХ МЕНЬШЕ ПОВРЕЖДАЮТ ЖЕЛУДОК? • А: ПРАВИЛЬНО • Б: НЕПРАВИЛЬНО ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ НПВП НЕ ЗАВИСЯТ ОТ ПУТИ ВВЕДЕНИЯ! Портальный кровоток Системный кровоток Биотрансформация в печени Слизистая пищеварительной трубки СУППОЗИТОРИИ МОГУТ ПОВЫШАТЬ РИСК ЖК-ОСЛОЖНЕНИЙ! Форма НПВП Относительный риск ЖК-осложнений Обычные таблетки 3.25 (2.9-3.7) Ретардные формы 4.23 (3.2-5.5) Кишечно-растворимые таблетки 3.58 (2.2 – 5.5) Свечи 8.47 (4.4-14.8) Использование НПВП в свечах не снижает риск развития НПВПгастропатии Нет четких доказательств о явном преимуществе в отношении скорости наступления и выраженности терапевтического действия по сравнению с приемом внутрь Ректальное введение НПВП может приводить к тяжелым локальным осложнениям – проктиту, изъязвлению слизистой оболочки прямой кишки и ректальному кровотечению ВЛИЯНИЕ ИНГИБИРОВАНИЯ ЦОГ-1/ ЦОГ-2 Аспирин НПВС ЦОГ-1 Селект. ЦОГ -2 ЦОГ -2 ЖКТ Тромбоциты Раковые клетки Воспаление Язвы и другие ЖК-осложнения ЦОГ -1: антитромботическое действие Уменьшение роста опухоли Уменьшение воспаления ЦОГ -2: протромботическое действие Warner TD, Mitchell JA. FASEB J. 2004;18:790-804. Brooks PM, et al. In: Hochberg MC, et al. Practical Rheumatology. 2004. КЛАССИФИКАЦИЯ НПВП, ПРЕДЛОЖЕННАЯ FDA Целекоксиб Рофекоксиб (отозван) Вальдекоксиб (отозван) Люмиракоксиб (отозван) Эторикоксиб (не зарегистрирован FDA) * В таблице представлены только НПВП, зарегистрированные в России ** EMEA (Europe) также относит к селективным НПВП только коксибы *** В США Нимесулид не зарегистрирован. Относится к неселективным НПВП по классификации EMEA http://www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/PostmarketDrugSafetyInformationforPatientsandProviders/ucm103420.htm Частота образования язв желудка и двенадцатиперстной кишки - 12-я недель Целебрекс - Клинические испытания III фазы по ЖК безопасности при РА и ОА % Больных с язвами 30 * Достоверные отличия от всех остальных лечебных групп: Р<0,001 25 70/283* 20 15 10 5 19/295 8/205 8/164 16/303 8/130 0 Плацебо Целебрекс, Целебрекс, Целебрекс, Целебрекс, Напроксен, 50 мг 100 мг 200 мг 400 мг 500 мг ПРОФИЛАКТИКА И ЛЕЧЕНИЕ НПВСАССОЦИИРОВАННОЙ ГАСТРОПАТИИ • РАЦИОНАЛЬНОЕ НАЗНАЧЕНИЕ НПВС • МИЗОПРОСТОЛ • СЕЛЕКТИВНЫЕ ИНГИБИТОРЫ ЦОГ-2 • ИНГИБИТОРЫ ПРОТОНОВОЙ ПОМПЫ OСТЕОАРТРИТ: ЛЕЧЕНИЕ Снижение веса и/или увеличение физической активности Парацетамол, Местно НПВС Слабый аналгетический эффект Ингибиторы ЦОГ2 Возможны осложнения со стороны ССС НПВС Кровотечения из ЖКТ В/суставное введение гиалуроновой кислоты Недостаточный аналгетический эффект, отсутствие доказанной эффективности В/суставное введение стероидов Протезирование сустава Прогрессирование заболевания Не замедляется прогрессирование болезни Wieland HA, et al. Nat Rev Drug Discov. 2005 Apr;4(4):331-44. ПРОФИЛАКТИКА И ЛЕЧЕНИЕ НПВСАССОЦИИРОВАННОЙ ГАСТРОПАТИИ • РАЦИОНАЛЬНОЕ НАЗНАЧЕНИЕ НПВС • МИЗОПРОСТОЛ • СЕЛЕКТИВНЫЕ ИНГИБИТОРЫ ЦОГ-2 • ИНГИБИТОРЫ ПРОТОНОВОЙ ПОМПЫ ГАСТРОПРОТЕКЦИЯ: МИЗОПРОСТОЛ (MUCOSA TRIAL) % больных с тяжелыми осложнениями со стороны верхних отделов ЖКТ через 6 месяцев p=0.049 1,0 0,9 0,8 0,6 0,6 Снижение ЖКосложнений на 40% 0,4 0,2 0,0 Плацебо + НПВС (n=4439) Мизопростол + НПВС (n=4404) Silverstein et al. Ann Intern Med 1995;123:241–249 ПРОФИЛАКТИКА И ЛЕЧЕНИЕ НПВСАССОЦИИРОВАННОЙ ГАСТРОПАТИИ • РАЦИОНАЛЬНОЕ НАЗНАЧЕНИЕ НПВС • МИЗОПРОСТОЛ • СЕЛЕКТИВНЫЕ ИНГИБИТОРЫ ЦОГ-2 • ИНГИБИТОРЫ ПРОТОНОВОЙ ПОМПЫ ИССЛЕДОВАНИЕ CONDOR Chan et al. Celecoxib versus omeprazole and diclofenac in patients with ostheoarthritis and rheumatoid arthritis (CONDOR): a randomised trial. //The Lancet, Volume 376, Issue 9736, Pages 173 - 179. КОМБИНИРОВАННАЯ ТЕРАПИЯ: ЦЕЛЕКОКСИБ И ЭЗОМЕПРАЗОЛ В ГРУППЕ ВЫСОКОГО РИСКА НПВП И ПЕЧЕНЬ Нимесулид не зарегистрирован FDA! Опасность фульминантной печеночной недостаточности! Sanchez-Matienzo D., Arana A., Castellsague J., Perez-Gutthann S. Hepatic disorders in patients treated with COX-2 Selective inhibitors or Nonselective NSAIDs: a case/noncase analysis of spontaneous reports. Clin. Ther/Vol. 28, № 8, 2006:1123-1132. РИСК ВОЗНИКНОВЕНИЯ НПВСГАСТРОПАТИЙ •КЕТОПРОФЕН •ИНДОМЕТАЦИН • ИБУПРОФЕН •КЕТОРОЛАК • ДИКЛОФЕНАК • НИМЕСУЛИД, МЕЛОКСИКАМ, • КОКСИБЫ Снижение риска Имеется риск развития желудочно-кишечных осложнений Очень высокий Коксибы + ИПП Высокий Умеренный Назначить по выбору: Любой НПВП Коксибы или мелоксикам + ИПП или НПВП + ИПП А.Е. Каратеев и соавт. Применение нестероидных противвоспалительных препаратов. 2009 ПРОБЛЕМА НПВС-АССОЦИИРОВАННОЙ ГАСТРОПАТИИ РЕШЕНА? ЦОГ-1 И ЦОГ-2: ФИЗИОЛОГИЧЕСКОЕ И ПАТОЛОГИЧЕСКОЕ ДЕЙСТВИЕ ЦОГ-2 ЦОГ-1 ЖКТ Кровообращение ЦОГ -1: агрегация тромбоцитов, вазоконстрикция Гастропротекция Раковые клетки ЦОГ -2: торможение тромбоцитов, вазодилатация Увеличение роста опухоли Warner TD, Mitchell JA. FASEB J. 2004;18:790-804. Brooks PM, et al. In: Hochberg MC, et al. Practical Rheumatology. 2004. Воспаление Увеличение воспаления ИНГИБИТОРЫ ЦОГ-2 И БЕЗОПАСНОСТЬ СО СТОРОНЫ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТОЙ СИСТЕМЫ ЦОГ-1 тромбоцитов X Тромбоксан TXA2 Протромботическое действие Эндотелиальная ЦОГ-2 Арахидоновая к-та НПВС ЦОГ-2 ингибитор X X Простациклин PGI2 Антитромботическое действие СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫЙ РИСК : РОФЕКОКСИБ (ВАЙОКС™) Bresalier RS, et al. N Engl J Med. 2005 Mar 17;352(11):1092-102. VIGOR и CLASS Сердечно – сосудистые осложнения в исследованиях VIGOR CLASS Рофекоксиб 50 mg х 2 (n=4047) Целекоксиб 400 mg х 2 (n=3987) Напроксен 500 mg х 2 (n=4029) НПВП (n=3981) 0.25 0.25 % Больных 0.15 0,2 p < 0.05 0.1 n=4 0.05 0 % Больных n=16 (8 не принимали аспирин) 0,2 0.15 0.1 p = 0.973 0.05 0 0 40 80 120 160 200 240 280 320 360 Дни Общее число ОИМ=20 /8076 б-х 0 40 80 120 160 200 240 280 320 360 Дни White et al. Am J Cardiol;2002:89:425-430 www.fda.gov/ohrms/dockets/ac/01/briefing/3677b2_6_cardio.doc Исследование MEDAL: эторикоксиб vs. диклофенак Отмена из-за повышения АД Эторикоксиб: отказ в регистрации FDA from Summary of FDA Medical Officer Review for this meeting 4/12/07