НОВОСТИ ФАРМАКОТЕРАПИИ ВЫБОР ОПТИМАЛЬНОГО НПВП ДЛЯ ПАЦИЕНТОВ С ЗАБОЛЕВАНИЯМИ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТОЙ СИСТЕМЫ Артрит и другие заболевания опорно-двига­ тельной системы принадлежат к наиболее часто встречающимся заболеваниям человека. Веро­ ятно, одним из наиболее клинически сложных сценариев является сочетание артрита с заболе­ ваниями сердечно-сосудистой системы. Такие пациенты относятся к группе риска развития тромботических осложнений в виде удара или инфаркта миокарда (ИМ). Именно потому им, как правило, назначается длительный прием антитромбоцитарных препаратов. Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) яв­ ляются важной составной частью лечения боли и воспаления у пациентов с артритами и ревма­ тическими заболеваниями. Механизм действия этих препаратов таков, что, оказывая противо­ воспалительный эффект (блокируя продукцию простагландинов), они одновременно ингибируют агрегацию тромбоцитов. Однако антиагрегационное действие НПВП ведет также к уве­ личению риска развития желудочно-кишечных кровотечений. НПВП: герой или злодей? Действие НПВП связано с их способностью блокировать продукцию простагландинов циклооксигеназой (ЦОГ). Существует две формы ЦОГ: ЦОГ-1, которая экспрессируется консти­ тутивно и выполняет функцию "housekeeping" во многих тканях (включая слизистую желудка, ткани почек, эндотелий сосудов и тромбоциты), и ЦОГ-2, которая индуцируется в ответ на провоспалительные стимулы, например провоспалительные цитокины, и продуцирует простагландины - медиаторы воспаления. ЦОГ-1 тромбоцитов и сосудистого эндоте­ лия ответственна за образование соответствен­ но тромбоксана А2 (ТХА2) и простациклина (PGI2). TXA2 является мощным вазоконстрикто- Рис. ром и активатором тромбоцитов, тогда как простациклин - вазодилятатор и ингибитор аг­ регации тромбоцитов (рис. 1). В физиологиче­ ских условиях эти два компонента играют важ­ ную роль в поддержании баланса между актива­ цией и ингибированием тромбоцитов и между вазоконстрикцией и вазодилятацией (рис. 1). Традиционно применяемые НПВП (такие как аспирин, диклофенак, напроксен, пироксикам) ингибируют обе изоформы - и ЦОГ-1, и ЦОГ-2, а многие (например аспирин) - преиму­ щественно ЦОГ-1. Блокируя продукцию ТХА2 тромбоцитами, аспирин и другие неселектив­ ные НПВП предупреждают агрегацию тромбо­ цитов и развитие тромбозов. Аспирин особенно эффективен для предупреждения агрегации тромбоцитов, так как преимущественно ингибирует действие ЦОГ-1. Для пациентов с риском развития тромбозов это является существенным преимуществом, однако его использование од­ новременно с антитромбоцитарным действием ведет к увеличению риска развития гастроинтестинальных кровотечений. Риск развития гастроинтестинальных кровотечений высок, так как неселективные НПВП: • ингибируют образование защитных про­ стагландинов в желудке (делая слизистую обо­ лочку желудка более чувствительной к дейст­ вию кислоты); • увеличивают вероятность гастроинтестинальных кровотечений вследствие антитромбоцитарной активности. Проведенные исследования показали, что у пациентов, принимающих даже низкие дозы ас­ пирина (<300 мг/день), риск развития гастроинтестинальных кровотечений увеличивается в 2,4 раза по сравнению с сопоставимой по возра­ сту группой, не принимающей НПВП препара­ тов [1]. 1. Функционирование ЦОГ-1 и ЦОГ-2 в сосудистом эндотелии и тромбоцитах Новые лекарства и новости фармакотерапии, 4/2002 31 Какова роль ингибиторов ЦОГ-2? НПВП, селективные по ЦОГ-2 (такие как мелоксикам, целекоксиб и рофекоксиб), умень­ шают риск развития гастроинтестинальных кро­ вотечений по сравнению с неселективными НПВП [2-5]. Вероятно, частично это связано с отсутствием антитромбоцитарного эффекта, обусловленного ингибированием ЦОГ-1, а час­ тично - с тем, что не нарушается целостность слизистой желудка. Однако было выдвинуто предположение, что отсутствие антитромбоцитарного действия ингибиторов ЦОГ-2 может увеличить риск тромбозов у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями. Эта теория базируется на двух положениях: • Селективные ингибиторы ЦОГ-2 не обла­ дают антитромбоцитарными свойствами (свя­ занными с ингибированием ЦОГ-1) неселектив­ ных НПВП. • Эндотелиальная ЦОГ-2 продуцирует PGI2 (вазодилятатор и антагонист тромбоцитов), поэ­ тому ингибирование ЦОГ-2 может способство­ вать развитию ишемических заболеваний и тромбозов. На сегодня не существует доказательств, что мелоксикам (селективный ингибитор ЦОГ-2) увеличивает риск развития тромботических осложнений у пациентов с сердечно-сосудисты­ ми заболеваниями [6, 7]. Однако в последнее время были получены сообщения о развитии у пациентов инфаркта миокарда (ИМ) на фоне приема рофекоксиба. В первый год его приме­ нения в Великобритании агентство контроля медицинских препаратов (Medicines Control Agency) получило 9 сообщений о развитии ИМ (из них 3-с фатальным исходом) у пациентов, принимающих рофекоксиб [8]. Кроме того, при изучении гастроинтестинальной безопасности виокса (исследование VIGOR) было обнаруже­ но, что ИМ развился у 0,4% пациентов, прини­ мающих рофекоксиб, по сравнению с 0,1% па­ циентов, принимавших напроксен [9]. Из иссле­ дования исключались пациенты, принимающие низкие дозы аспирина, чем можно отчасти объ­ яснить возрастание осложнений, связанных с развитием тромбозов. Были описаны четыре случая развития тромботических осложнений у пациентов с за­ болеваниями соединительной ткани (такими как системная склеродермия и системная крас­ ная волчанка) при приеме целекоксиба [10]. Так как эти заболевания сами по себе предрас­ полагают к развитию васкулопатии и тромбо­ зов, при назначении ЦОГ-2 ингибиторов па­ циентам с системными заболеваниями соеди­ нительной ткани рекомендуется тщательное мониторирование возможных тромботических осложнений. Поскольку у всех селективных ингибиторов ЦОГ-2 отсутствует антитромботическая актив­ ность, при назначении этих препаратов пациен­ там с риском развития сердечно-сосудистых осложнений (удар или ИМ) врачам рекоменду­ ется одновременно прописывать аспирин в низ­ ких дозах для обеспечения некоторой защиты от тромботических осложнений. Практические заметки • Выбор НПВП для пациента с сердечно-со­ судистыми заболеваниями подразумевает ба­ ланс между риском гастроинтестинальных кро­ вотечений и благотворным антитромбоцитарным действием. • Мелоксикам ЦОГ-2 (селективный -агент), по имеющимся данным, не вызывает увеличе­ ния риска сердечно-сосудистых осложнений (удара или ИМ). • Есть основания считать, что рофекоксиб может увеличивать риск тромботических ос­ ложнений у пациентов с факторами риска разви­ тия сердечно-сосудистых заболеваний. • Пациенты с риском развития сердечно-со­ судистых осложнений, получающие препарат селективный ингибитор ЦОГ-2 (или стандарт­ ный НПВП), должны получать сопутствующую терапию антитромбоцитарными препаратами (например низкими дозами аспирина), а также необходим мониторинг возможных гастроинте­ стинальных осложнений. • Необходимо проводить мониторинг паци­ ентов с заболеваниями соединительной ткани, получающих селективные ингибиторы ЦОГ-2, для обнаружения возможных тромбозов. Список литературы 1. Lanas A., Bajador К, Serrano P. et al. N Engl. J. Med. 2000; 343: 834-9. 2. Hawkey C, Kahan A., SteinbriickK. International Melissa Study Group et al. Br. J. Rheumatol., 1998; 37: 937-45. 3. DequekerJ., Hawkey C, Kahan A. SELECT Study Group et al. Br. J. Rheumatol., 1998; 37: 946-51. 4. Silverstein F.E., Faich G., Goldstein J.L. et al. JAMA 2000; 284: 1247-55. 5. Bombardier С .VIGOR Study (EULAR 2000). European Congress of Rheumatology (Oral presentation), Nice France, 21 Jun 2000. 6. Jick S.S. Pharmacotherapy, 2000; 20; 741-4. 7. Data on file, Boehringer Ingelheim. 8. Rofecoxib (Vioxx). Current Problems in Pharmacovigilance 2000 Sep; 26: 13. 9. Merck and Co falters on Vioxx cardiovascular events, fuels competition with Pharmacia. Marketletter 8 May 2000; 27: 18. 10. Crofford L. J., Dates J. C, McCune W. J. et al. Arthr Rheum, 2000; 43 (8): 1891-6.