Член-корреспондент РАМН, профессор Каприн А. Д. МНИОИ им. П. А. Герцена, г. Москва Исследования по профилактике рака предстательной железы (РПЖ) • Популяционные исследования: - Особенности питания - Конституциональные факторы риска - Демографические данные • Рандомизированные протоколы: - Медикаментозные препараты (ингибиторы 5-α-редуктазы) - Витамины и микроэлементы - Пищевые добавки Популяционные исследования • • • • • Риск выявления РПЖ повышен: Избыточное питание, употребление животных жиров и мяса Избыточная масса тела Данные проспективных исследований Увеличение риска смерти от РПЖ на 34% у лиц с повышенным индексом массы тела (ИМТ) по сравнению с контрольной группой больных Исследования типа случай-контроль Риск выявления более агрессивного РПЖ выше у лиц с повышенным ИМТ Выводы: ожирение – неблагоприятный фактор, влияющий на увеличение риска прогрессирования заболевания и смерти от РПЖ, но не влияющий на повышение вероятности выявления заболевания Kritchevsky D. Caloric restriction and experimental carcinogenesis. Toxicol Sci 1999;52(Suppl):13-16. Thompson HJ, Jiang W, Zhu Z. Mechanisms by which energy restriction inhibits carcinogenesis. Adv Exp Med Biol 1999;470:77-84. Mukherjee P, Sotnikov AV, Mangian HJ, et al. Energy intake and prostate tumor growth, angiogenesis, and vascular endothelial growth factor expression. J Natl Cancer Inst 1999;91:512-523. Lew EA, Garfinkel L. Variations in mortality by weight among 750,000 men and women. Chronic Dis 1979;32:563-576. Snowdon DA, Phillips RL, Choi W. Diet, obesity, and risk of fatal prostate cancer. Am Epidemiol 1984;120:244-250. Thompson MM, Garland C, Barrett-Connor E, et al. Heart disease risk factors, diabetes, and prostatic cancer in an adult community. Am J Epidemiol 1989;129:511-517. Chyou PH, Nomura AM, Stemmermann GN. A prospective study of weight, body mass index and other anthropometric measurements in relation to site-specific cancers. Int Cancer 1994;57:313-317. Thune I, Lund E. Physical activity and the risk of prostate and testicular cancer: A cohort study of 53,000 Norwegian men. Cancer Causes Control 1994;5:549-556. Cerhan JR, Torner JC, Lynch CF, et al. Association of smoking, body mass, and physical activity with risk of prostate cancer in the Iowa 65 + Rural Health Study (United States). Cancer Causes Control 1997;8: 229-238. Veierod MB, Laake P, Thelle DS. Dietary fat intake and risk of prostate cancer: A prospective study of 25,708 Norwegian men. Int Cancer 1997; 73:634-638. Профилактика РПЖ на основании результатов популяционных исследований • Ограничение употребления жирной и жареной пищи • Борьба с избыточной массой тела, повышенным уровнем холестерина в крови • Употребление растительной пищи и продуктов, содержащих фитоэстрогены и лейкопины • Употребление полиненасыщенных жирных кислот и морепродуктов Schuurman AG, van den Brandt PA, Dorant E, et al. Association of energy and fat intake with prostate carcinoma risk: Results from the Netherlands Cohort Study. Cancer 1999;86:1019-1027. Gann PH, Hennekens CH, Sacks FM, et al. Prospective study of plasma fatty acids and risk of prostate cancer. / Natl Cancer Inst 1994;86: 281-286. Harvei S, Bjerve KS, Tretli S, et al. Prediagnostic level of fatty acids in serum phospholipids: Omega-3 and omega-6 fatty acids and the risk of prostate cancer. Int J Cancer 1997;71:545-551. Leitzmann MF, Stampfer MJ, Michaud DS, et al. Dietary intake of omega-3 and omega-6 fatty acids and the risk of prostate cancer. Am J Clin Nutr 2004;80:204-216. Godley PA, Campbell MK, Gallagher P, et al. Biomarkers of essential fatty acid consumption and risk of prostatic carcinoma. Cancer Epidemiol Bio-markers Prev 1996;5:889-895. Norrish AE, Jackson RT, Sharpe SJ, et al. Men who consume vegetable oils rich in monounsaturated fat: Their dietary patterns and risk of prostate cancer (New Zealand). Cancer Causes Control 2000;1:609-615. Terry P, Lichtenstein P, Feychting M, et al. Fatty fish consumption and risk of prostate cancer Lancet 2001;357:1764-1766. Рандомизированные исследования по профилактике РПЖ Название Дизайн исследования Результат РСРТ (Prostate 18.882 мужчин в возрасте Cancer ≥55 лет принимали Prevention Trial) финастерид по 5 мг/день или плацебо в течение 7 лет Финастерид по сравнению с плацебо достоверно снижал риск развития РПЖ на 24,8% REDUCE (The Reduction by Dutasteride of Prostate Cancer Events) Дутастерид по сравнению с плацебо достоверно снижал риск развития РПЖ на 22,8% 9.231 мужчин в возрасте 5075 лет принимали дутастерид по 0,5 мг/день или плацебо в течение 4 лет Thompson I.M., Goodman P.J., Tangen C.M. et al. The influence of finasteride on the development of prostate cancer. N Engl J Med 2003;349(3):215—24. Gomella L.G. Chemoprevention using dutasteride: the REDUCE trial // Curr. Opin. Urol.— 2005.— Vol. 15.— P. 29—32. Klein E.A., Thompson I.M., Lippman S.M., Goodman P.J., Albanes D., Taylor Ph.R., Coltman C. SELECT: the selenium and vitamin E cancer prevention trial // Urol. Oncol.— 2003.— Vol. 21.— P. 59—65. Рандомизированные исследования по профилактике РПЖ Название Дизайн исследования Результат SELECT (The Selenium and Vitamin E Cancer Prevention Trial) З5.5ЗЗ мужчин старше 50 лет получали L-селенометионин по 200мкг/день, α-токоферол по 400 МЕ/день, селен + витамин Е в тех же дозах или плацебо при планируемых сроках наблюдения 7-12 лет Ни селен, ни витамин Е, ни их комбинация не предупреждали РПЖ, тренд к увеличению частоты РПЖ при терапии витамином Е. Исследование преждевременно прекращено PHS II (The Physicians' Health Study II) 14.641 мужчин принимали витамин Е по 400 МЕ через день, витамин С по 600 мг/день или плацебо Ни витамин Е, ни витамин С не уменьшали риск выявления РПЖ или какихлибо других опухолей Thompson I.M., Goodman P.J., Tangen C.M. et al. The influence of finasteride on the development of prostate cancer. N Engl J Med 2003;349(3):215—24. Gomella L.G. Chemoprevention using dutasteride: the REDUCE trial // Curr. Opin. Urol.— 2005.— Vol. 15.— P. 29—32. Klein E.A., Thompson I.M., Lippman S.M., Goodman P.J., Albanes D., Taylor Ph.R., Coltman C. SELECT: the selenium and vitamin E cancer prevention trial // Urol. Oncol.— 2003.— Vol. 21.— P. 59—65. PCPT (Prostate Cancer Prevention Trial) • 18 882 мужчин в возрасте ≥50 лет • Нормальные данные пальцевого ректального исследования (ПРИ) • ПСА < 3 нг/мл • IPSS < 20 баллов • Биопсия предстательной железы всем больным до начала исследования: отсутствие РПЖ и PIN высокой степени Thompson I.M., Goodman P.J., Tangen C.M. et al. The influence of finasteride on the development of prostate cancer. N Engl J Med 2003;349(3):215—24. PCPT Дизайн исследования 18 882 рандомизация 9423 Финастерид 5мг/сут. 9459 Плацебо Продолжительность исследования: 10 лет (1993-2003г.) 81% больных завершили участие в исследовании Контрольная биопсия: • ПСА > 4 нг/мл • Патология при ПРИ • В конце исследования всем Thompson I.M., Goodman P.J., Tangen C.M. et al. The influence of finasteride on the development of prostate cancer. N Engl J Med 2003;349(3):215—24. PCPT: частота выявления РПЖ Время наблюдения, годы Thompson I.M., Goodman P.J., Tangen C.M. et al. The influence of finasteride on the development of prostate cancer. N Engl J Med 2003;349(3):215—24. PCPT: распределение РПЖ по Глисону G ≤4 G 5-6 G7-10 Thompson I.M., Goodman P.J., Tangen C.M. et al. The influence of finasteride on the development of prostate cancer. N Engl J Med 2003;349(3):215—24. PCPT: результаты Показатель Группа финастерида Группа плацебо n 9 423 9 459 Диагностировано РПЖ 803 1147 Диагностировано клинически 435 576 Диагностировано в конце исследования 368 576 Сумма Глисона 2-6 477 831 7-10 280 237 Нет данных 46 79 Снижение риска РПЖ в группе финастерида на 24,8% Thompson I.M., Goodman P.J., Tangen C.M. et al. The influence of finasteride on the development of prostate cancer. N Engl J Med 2003;349(3):215—224. PCPT: результаты • Частота выявления РПЖ ниже в группе финастерида • Низкодифференцированные опухоли преобладают в группе финастерида • Побочные эффекты: в группе финастерида – снижение сексуальной функции, в группе плацебо – нарушение мочеиспускания • 98% опухолей – локализованный РПЖ Thompson I.M., Goodman P.J., Tangen C.M. et al. The influence of finasteride on the development of prostate cancer. N Engl J Med 2003;349(3):215—24. PCPT: скоррегированный анализ результатов исследования • Уточняющий анализ результатов исследования зависимости от параметров выполненной биопсии дифференцировки выявленной опухоли • Терапия финастеридом снижает относительный выявления РПЖ при биопсии по сравнению с плацебо: - в и риск На 58% при выявлении опухоли с Глисоном 5 (p<0,001) На 52% при выявлении опухоли с Глисоном 6 (p<0,001) На 22% при выявлении опухоли с Глисоном 7 (p=0,036) • Финастерид не снижает частоту выявления опухолей с Глисоном 8-10 Kaplan SA, Roehrborn CG, Meehan AG, et al. PCPT: Evidence that finasteride reduces risk of most frequently detected intermediate- and high-grade (Gleason score 6 and 7) cancer. Urology. 2009 May;73(5):935-9. Исследование REDUCE • 9231 мужчин • Возраст 50-75 лет • ПСА 2,5-10 нг/мл • Отрицательные результаты биопсии • Дутастерид по 0,5 мг/день или плацебо в течение 4 лет Gomella L.G. Chemoprevention using dutasteride: the REDUCE trial // Curr. Opin. Urol.— 2005.— Vol. 15.— P. 29—32. REDUCE: частота выявления РПЖ • РПЖ при биопсии верифицирован: - В группе дутастерида: 19,9% - В группе плацебо: 25,1% • Снижение относительного риска выявления РПЖ в группе дутастерида составило 22,8% (95% ДИ 15,2-29,8%; p< 0,001) Gerald L. Andriole, M.D., David G., et al. Effect of Dutasteride on the Risk of Prostate Cancer. N Engl J Med 2010; 362:1192-1202April 1, 2010 REDUCE: результаты Число больных с верифицированным РПЖ Дутастерид Снижение риска на 22,4% (95%ДИ 13,0-30,8; p<0,001) Год 1-2 Плацебо Снижение риска на 23,7% (95%ДИ 9,9-35,3; p<0,001) Год 3-4 Gerald L. Andriole, M.D., David G., et al. Effect of Dutasteride on the Risk of Prostate Cancer. N Engl J Med 2010; 362:1192-1202April 1, 2010 REDUCE: дифференцировка опухоли • Дифференцировка опухоли по Глисону 5-6: - В группе дутастерида: 437 - В группе плацебо: 617 p<0,001 • Дифференцировка опухоли по Глисону 7-10: - В группе дутастерида: 220 - В группе плацебо: 223 p=0,81 Gerald L. Andriole, M.D., David G., et al. Effect of Dutasteride on the Risk of Prostate Cancer. N Engl J Med 2010; 362:1192-1202April 1, 2010 REDUCE: PIN и ASAP • Тяжелая ПИН: - В группе дутастерида: 3,7% p<0,001 - В группе плацебо: 6% Снижение относительного риска на 39,2% • Атипичная мелкоацинарная пролиферация: - В группе дутастерида: 3,8% - В группе плацебо: 4,9% p=0,04 Снижение относительного риска на 39,2% Gerald L. Andriole, M.D., David G., et al. Effect of Dutasteride on the Risk of Prostate Cancer. N Engl J Med 2010; 362:1192-1202April 1, 2010 REDUCE: результаты • Профилактическая эффективность дутастерида у больных с высоким риском выше, чем финастерида (-23% vs -19%) • Дутастерид не приводит к увеличению частоты выявления опухолей с Глисоном 7-10 • Снижение риска РПЖ не зависит от возраста, семейного анамнеза и размера ПЖ • Дутастерид повышает чувствительность и специфичность ПСА для диагностики РПЖ Gomella L.G. Chemoprevention using dutasteride: the REDUCE trial // Curr. Opin. Urol.— 2005.— Vol. 15.— P. 29—32. Исследование SELECT • • • • Включено 35 533 здоровых мужчин Возраст >50 лет Уровень ПСА <4 нг/мл, Нормальные данные ПРИ Рандомизация Витамин Е (400 мг αтокоферола) Селен (200 мкг Lселено метионина) Витамин Е + Селен Плацебо • Результаты: нет данных об уменьшении риска возникновения РПЖ Klein E.A., Thompson I.M., Lippman S.M., Goodman P.J., Albanes D., Taylor Ph.R., Coltman C. SELECT: the selenium and vitamin E cancer prevention trial // Urol. Oncol.— 2003.— Vol. 21.— P. 59—65. SELECT: частота выявления РПЖ Плацебо Витамин Е • Результаты: в группе больных, получавших витамин Е, частота выявления РПЖ была выше, чем в группе плацебо http://www.cancer.gov/newscenter/qa/2008/selectqa Исследование PHS II • Включено 14641 здоровых мужчин • Все испытуемые – врачи • Возраст > 50 лет • У 1307 испытуемых в анамнезе – злокачественные опухоли других локализаций • Рандомизация: Витамин Е 400 МЕ или витамин С 500 мг ежедневно или плацебо • Медиана периода наблюдения 8 лет J. Michael Gaziano, Robert J. Glynn, William G. Christen, et al. Vitamins E and C in the Prevention of Prostate and Total Cancer in Men: The Physicians’ Health Study II, a Randomized Controlled Trial JAMA. 2009 January 7; 301(1): 52–62. Исследование PHS II • За период наблюдения выявлено 1008 случаев РПЖ и 1943 случая других опухолей • Роль витамина Е: (различия не достоверны) - В группе терапии витамином Е: 9,1 случай на 1000 в популяции - В группе плацебо: 9,5 случаев на 1000 в популяции • Роль витамина С: (различия не достоверны) - В группе терапии витамином С: 9,4 случай на 1000 в популяции - В группе плацебо: 9,2 случаев на 1000 в популяции • Витамин Е и С не снижают риск развития РПЖ J. Michael Gaziano, Robert J. Glynn, William G. Christen, et al. Vitamins E and C in the Prevention of Prostate and Total Cancer in Men: The Physicians’ Health Study II, a Randomized Controlled Trial JAMA. 2009 January 7; 301(1): 52–62. Клинические исследования I фазы по применению томатов и ликопена Автор Препарат (продукт) Дизайн исследования Результат Chen et Томатный Соус 3 нед. до Снижение ПСА с 10,9 до 8,7 al., 2001 соус простатэктомии в группе нг/мл; уменьшение 32 больных РПЖ окислительного повреждения ДНК в ткани предстательной железы и лейкоцитах Kucuk et Экстракт Рандомизированное: al., 2001 ликопена ликопен/без ликопена 3 (Lycored нед. до РПЭ (26 больных) NP Inc.) 30 мг в сутки Снижение ПСА и уменьшение частоты положительных хирургических краев в группе ликопена Chen L., Stacewicz-Sapuntzakis M., Duncan C., Sharifi R., Ghosh L., van Breemen R. et al. Oxidative DNA damage in prostate cancer patients consuming tomato saucebased entrees as a whole food intervention // J. Natl. CancerInst.— 2001.— Vol. 93.— P. 1872—1879. Kucuk O., Sarkar F.H., Sakr W., Djuric Z., Pollak M.N., Khachik F. et al. Phase II randomized clinical trial of lycopene supplementation before radical prostatectomy// Cancer Epidemiol. BiomarkersPrev.— 2001.— Vol. 10.— P. 861—868. Ansari M.S. and Gupta N.P. A comparison of lycopene and orchidectomyvsorchidectomy alone in the management of advanced prostate cancer // BJU Int.— 2003.— Vol. 92.— P. 375—378. Ansari M.S. and Gupta N.P. Lycopene: a novel drug therapy in hormone refractory metastatic prostate cancer // Urol. Oncol.— 2004.— Vol. 22.— P. 415—420. Клинические исследования I фазы по применению томатов и ликопена Автор Препарат (продукт) Дизайн исследования Ansari et Ликопен 4 Рандомизированное: al., 2003 мг в сутки ликопен + орхиэктомия/ орхиэктомия у 54 больных метастатическим РПЖ Ansari et al., 2004 Результат Более выраженный объективный и симптоматический эффекты лечения в группе ликопена; тренд к увеличению выживаемости Экстракт Ликопен 3 мес. у 20 Эффект в 35% случаев: 1 ликопена больных кастрационно- “полный” эффект (ПСА < 4 нг/мг (Lycored NP резистентным РПЖ и исчезновение симптомов в Inc.) 10 мг теч. 8 нед.) и 6 “частичных” в сутки ответа (снижение ПСА > 50% в теч. 8 нед.) Chen L., Stacewicz-Sapuntzakis M., Duncan C., Sharifi R., Ghosh L., van Breemen R. et al. Oxidative DNA damage in prostate cancer patients consuming tomato saucebased entrees as a whole food intervention // J. Natl. CancerInst.— 2001.— Vol. 93.— P. 1872—1879. Kucuk O., Sarkar F.H., Sakr W., Djuric Z., Pollak M.N., Khachik F. et al. Phase II randomized clinical trial of lycopene supplementation before radical prostatectomy// Cancer Epidemiol. BiomarkersPrev.— 2001.— Vol. 10.— P. 861—868. Ansari M.S. and Gupta N.P. A comparison of lycopene and orchidectomyvsorchidectomy alone in the management of advanced prostate cancer // BJU Int.— 2003.— Vol. 92.— P. 375—378. Ansari M.S. and Gupta N.P. Lycopene: a novel drug therapy in hormone refractory metastatic prostate cancer // Urol. Oncol.— 2004.— Vol. 22.— P. 415—420. Клиническое исследование II фазы по применению ликопена • Включено 26 больных с верифицированным локализованным РПЖ • Рандомизация: - Терапия ликопеном: 15 (57,7%) - Контрольная группа: 11 (42,3%) • Через 3 недели – РПЭ всем больным Omer Kucuk, Fazlul H. Sarkar, Wael Sakr et al. Phase II Randomized Clinical Trial of Lycopene Supplementation before Radical Prostatectomy. Клиническое исследование II фазы по применению ликопена • Экстракапсулярная экстензия или наличие ПХК: - В группе ликопена: 27% p=0,02 - В контрольной группе: 82% • Объем опухоли < 4мм: - В группе ликопена: 84% - В контрольной группе: 45% p=0,22 • Тяжелая ПИН: - В группе ликопена: 27% - В контрольной группе: 82% p=0,05 Omer Kucuk, Fazlul H. Sarkar, Wael Sakr et al. Phase II Randomized Clinical Trial of Lycopene Supplementation before Radical Prostatectomy. Профилактика РПЖ Резюме • Увеличение риска развития РПЖ может быть ассоциировано с конституциональными факторами, наследственностью и особенностями питания • Профилактическая роль микроэлементов и витаминов однозначно не доказана • Применение ликопена может иметь протективную роль • Применение ингибиторов 5-α-редуктазы развития РПЖ в среднем на 23% снижает риск