Т.Ю. Кузнецова. Пероральные антикоагулянты в реальной
реклама
ПЕРОРАЛЬНЫЕ АНТИКОАГУЛЯНТЫ В РЕАЛЬНОЙ КЛИНИЧЕСКОЙ ПРАКТИКЕ Кузнецова Т.Ю. Петрозаводск, 7 октября 2015 г. Актуальность • 2012 г. – от инсульта в мире умерло 6,7 млн. чел. • 12% всех смертей • инсульт – 5 млн. инвалидов ежегодно • ФП – увеличивает риск инсульта в 5 раз • От 1,5% у лиц в возрасте 50-59 лет до 23,5% для возраста 8089 лет. World Health Organization. The top 10 causes of death (Fact sheet no 310). 2014. http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs310/en/index.html (6 January 2015, date last accessed). World Heart Federation. The global burden of stroke. 2014. http://www. world-heart-federation.org/cardiovascular-health/stroke/ (6 January 2015, date last accessed). Рекомендации ЕОК 2010, 2012, Рекомендации РКО 2012 Практическое руководство по применению антикоагулянтов «не-антагонистов витамина К» у больных с неклапанной ФП Определение «неклапанная» ФП • Отсутствие искусственного механического клапана • Отсутствие умеренного и/или тяжелого митрального стеноза • Пациенты с другими «клапанными проблемами» включались в исследования с НОАК «Клапанные» показания и противопоказания для НОАК Возможны Противо показаны Механический искусственный клапан + Умеренный и тяжелый МС + Другие легкие и умеренные пороки + Тяжелый аортальный стеноз + (данные ограничены, большинство оперируются) Биопротез + (кроме первых трех месяцев) PTAV, TAVI + (нет проспективных исследований, комбин. с АТП) Реконструкция митрального клапана + (кроме 3-6 мес. После операции) ГКМП + (нет проспективных данных) Принятие решения о начале антикоагулянтной терапии НОАК – «новые оральные антикоагулянты» 1. Показания для антикоагулянтов – шкала 2. 3. 4. 5. 6. CHA2DS2VASc Варфарин или НОАК? – согласно Рекомендациям Возраст, вес Сопутствующая патология Принимаемые препараты по другим показаниям Оценка СКФ Принятие решения о начале НОАК 1. Показания для антикоагулянтов – шкала CHA2DS2VASc 2. 3. 4. 5. 6. Варфарин или НОАК? – согласно Рекомендациям Возраст, вес Сопутствующая патология Принимаемые препараты по другим показаниям Оценка СКФ Шкала оценки риска ТЭ при ФП CHA2DS2-VASc C (CHF) ХСН/дисфункция ЛЖ 1 H (Hypertension) АГ 1 A (age) Возраст ≥ 75 лет 2 D (diabetes mellitus) СД 1 S (stroke) Инсульт/ТИА/ТЭ 2 V (vascular) Сосудистые заболевания (инфаркт, атеросклероз) 1 A (age) Возраст 65-74 1 Sс (Sex category) Пол (женский) 1 Антикоагулянты для снижения риска ТЭ (инсульта!) показаны 2и более баллов • Показаны ОАК при отсутствии противопоказаний • (класс рекомендаций 1А) 1 балл • На основании риска кровотечений и предпочтений пациента рассмотреть ОАК • (класс рекомендаций IIА) Шкала риска кровотечений H A S B L E D баллы 1 1 или 2 АГ > 160 мм рт. ст. (Abnormal) Нарушение функции печени и почек (1 балл на каждое) Инсульт 1 Кровотечения или 1 предрасположенность Лабильное МНО 1 Возраст более 65 Лекарства (аспирин, НПВС) или алкоголь (1 балл на каждое) 1 1 или 2 Максимум 9 Принятие решения о начале НОАК 1. Показания для антикоагулянтов – шкала CHA2DS2VASc 2. Варфарин или НОАК? – согласно Рекомендациям 3. 4. 5. 6. Возраст, вес Сопутствующая патология Принимаемые препараты по другим показаниям Оценка СКФ Варфарин • Доказанный эффект снижения • • • • риска ТЭ осложнений Наиболее управляемое действие (при условии четкого контроля МНО) Длительное действие Доступный, дешевый НО • Необходимость частого контроля МНО • Взаимодействия (лекарства, продукты) • Комплаентность? Мета-анализы Hart, 1999, 2007 • 18 исследований • 3000 больных ФП • Применение варфарина снижает ОР всех инсультов на 64% • Абсолютное ежегодное снижение риска – 2,7% в год • Снижение смертности на 26% Выбор НОАК Дабигатран Апиксабан Ривароксабан Механизм Прямой ингибитор тромбина Ингибитор Ха фактора Ингибитор Ха фактора Дозировки 150 мг 2 раза 110 мг 2 раза 5 мг 2 раза 2,5 мг 2 раза 20 мг однократно 15 мг однократно Предпочтения новым, а не варфарину, если: На фоне варфарина невозможно поддержать МНО 2-3 из-за трудностей или побочных эффектов • Класс рекомендаций 1В Можно начать с НОАК вместо варфарина, т.к. они лучше, основываясь на их совокупном клиническом преимуществе • Класс рекомендаций IIа, А Принятие решения о начале НОАК 1. 2. Показания для антикоагулянтов – шкала CHA2DS2VASc Варфарин или НОАК? – согласно Рекомендациям 3. Возраст, вес 4. Сопутствующая патология 5. Принимаемые препараты по другим показаниям 6. Оценка СКФ Риск кровотечения (по шкале ≥3) Выбрать препарат с меньшим Дабигатран 110 мгх2 риском Апиксабан ЖК кровотечение в анамнезе или высокий риск Выбрать препарат с наименьшей частотой Апиксабан Высокий риск инсульта, низкий риск кровотечений Выбрать препарат с лучшей профилактикой инсульта Дабигатран 150 мгх2 Перенесенный инсульт Выбрать препарат с лучшей (вторичная профилактика) вторичной профилактикой Ривароксабан Апиксабан ИБС, перенесенный ИМ или высокий риск ОКС Выбрать препарат с позитивным влиянием на ОКС Ривароксабан Нарушение функции почек Выбрать препарат с наименьшим выведением через почки Апиксабан Ривароксабан Патология ЖКТ Выбрать препарат с наименьшим числом ЖК осложнений Апиксабан Ривароксабан Приверженность Выбрать препарат однократного назначения Ривароксабан Единая «карта больного, принимающего НОАК» Единая карта • ФИО, возраст • Адрес • Препарат, доза, время • • • • приема, связь с приемом пищи Показания и дата старта терапии Антитромботические препараты – какие, по каким показаниям, дата старт/стоп ФИО врача, координирующего прием НОАК Телефон врача или клиники Визиты (планируемые и незапланированные) • Дата • Место • Назначения Необходимо контролировать • Комплаентность • Тромбоэмболические события • Кровотечения • Другие побочные эффекты • Другие лекарственные препараты, их взаимодействие • Лабораторный контроль: креатинин сыв., СКФ, Нв, АЛАТ, АСАТ Инструкция для пациента • Следуйте указаниям • Не останавливайте прием без согласования с врачом • Нет препарата – нет защиты от инсульта! • Не добавляйте другой препарат без согласования • Предупредите стоматолога, хирурга и т.д. Как определить антикоагулянтный эффект? Дабигатран Апиксабан Ривароксабан Пик в плазме Через 2 часа Через 1-4 часа Через 2-4 часа Длительность в плазме 12 часов 12 часов 24 часа Протромбино вое время Не применяется М.б. удлинено, но не М.б. удлинено, но не изучено влияние на изучено влияние на кровотечение кровотечение МНО Не применяется Не применяется Не применяется АЧТВ >2-х ВГН м.б. риском кровотеч. Не применяется Не применяется dTT diluted thrombin time > 200ng/ml ≥65s м.б. риском кровот. Не применяется Не применяется ECT ecarine clotting time ≥3-х ВГН м.б. риском кровотеч. Не применяется Не применяется ACT activated clotting time Не внедрено в практику Не применяется Не применяется Всасывание и метаболизм НОАК Принятие решения о начале НОАК 1. 2. Показания для антикоагулянтов – шкала CHA2DS2VASc Варфарин или НОАК? – согласно Рекомендациям 3. Возраст, вес 4. Сопутствующая патология 5. Принимаемые препараты по другим показаниям 6. Оценка СКФ Влияют на уровень НОАК в плазме Дабигатран Апиксабан Ривароксабан Амиодарон +12-60% Нет данных Незначительно Аторвастатин +18% Нет данных Не влияет Макролиды +15-20% Нет данных +30-54% Рифампицин -66% -54% -50% Противогрибковые +140-150% +100% +160% Карбамазепин, фенобарбатал -66% -54% -50% Возраст более 75 лет Вес менее 60 кг Дисфункция почек Другие факторы, повышающие риск кровотечения осторожно Антитромбоцитарные препараты, НПВС, ГКС, анамнез ГДК, недавняя операция, тромбоцитопения, HAS-BLED 3 и более Не применять совместно Пациент с ХБП Дабигатран Апиксабан Ривароксабан Дозирование при ХБП CrCl 30-49 ml/min 150 mgx2 возможна, но 110 mgx2 лучше Только в США: 75 мгх2 при CrCl 15-30 ml/min CrCl 15-29 ml/min: 2,5 mgx2 Если два из трех: Креатинин сыворотки более 1,5 мг/дл, возраст более 80, вес менее 60 кг 2,5мгх2 CrCl 15-49 ml/min 15 мг в сутки Противопоказан при CrCl < 30 ml/min CrCl < 15 ml/min CrCl < 15 ml/min Улучшение приверженности • Обучение пациента • Вовлечение членов семьи • Обеспечение грамотного наблюдения за пациентом • Создание базы данных для мониторирования результатов • Технологические приспособления (электронные устройства-напоминания) • Режим дозирования • Учесть желание пациента контролировать МНО Исправление «ошибок» Ошибка Исправление Пропустил прием При режиме двойного приема в сутки – можно принять в течение 6 часов от пропущенной дозы При режиме однократного приема – в течение 12 часов Двойная доза При режиме двойного приема - пропустить следующий прием, начать обычный режим через 24 часа При однократном приеме – на следующий день начать обычный прием Не помню, принимал или нет При режиме двойного приема – начать обычный прием через 12 часов При однократном приеме – зависит от степени риска инсульта и кровотечения – или принять в этот день, или на следующий Передозировка В зависимости от количества принятых дополнительно таблеток – госпитализация и мониторирование Кровотечение Кровотечение на фоне НОАК Легкое – пропустить следующую дозу Умеренное - механическая компрессия, хирургическая, эндоскопическая, коллоиды, Эр, Тр, СЗП Жизнеугрожающее - VII фактор, концентрат протромбинового комплекса Кровотечение на фоне НОАК Дабигатран Не Спросить, когда принимал жизнеугрожа перед этим, в какой дозе ющее Следить за гемостазом 12-24 часа при нормальной функции почек (при CrCl 50-80 – 36 часов, 30-50 – 48 часов, менее 30 - более 48 ч) Поддерживать диурез Локальный гемостаз Коллоиды (при необходимости) Эритромасса (при необходимости) Тромбоконцентрат (Тр <60 г/л) СЗП Тронексамовая кислота Десмопрессин (коагулопатия) Рассмотреть диализ Ксабаны Спросить, когда принимал перед этим, в какой дозе Следить за гемостазом 12-24 часа Локальный гемостаз Коллоиды (при необходимости) Эритромасса (при необходимости) Тромбоконцентрат (Тр <60 г/л) СЗП Тронексамовая кислота Десмопрессин (коагулопатия) Кровотечение на фоне НОАК Жизнеугро жающее Дабигатран Ксабаны Все вышеперечисленное Концентрат протромбинового комплекса Активированный концентрат протромбинового комплекса Активированный VII фактор Идаруцизумаб 5 г в/в Все вышеперечисленное Концентрат протромбинового комплекса Активированный концентрат протромбинового комплекса Активированный VII фактор Несмотря на рекомендации • 38% больных ФП с риском инсульта «2 и более баллов» по CHADS2 не применяют АК Kakkar AK, et al. Risk profiles and antithrombotic treatment of patients newly diagnosed with atrial fibrillation at risk of stroke: perspectives from the international, observational, prospective GARFIELD Registry. PLoS One 2013;8:e63479. ОАК в клинической практике Пациенты, получающие ОАК при ФП Отделение ОНМК РБ им. В.А. Баранова 2014 год 176 больных с кардиоэмболическим инсультом 27% всех ишемических инсультов Зав. отделением А.А. Васьков, Данные регистра А.С. Новицкая Причины отсутствия широкого внедрения в практику Рекомендаций по ФП • Несвоевременная диагностика ФП (мало используется Холтеровское • • • • • • • • • • • мониторирование) Отсутствие длительного контроля для диагностики пароксизмальной ФП Неправильная оценка (отсутствие оценки) риска тромбоэмболий Отсутствие осознанного понимания Рекомендаций Боязнь кровотечений, неправильное толкование шкалы риска кровотечений Отсутствует опыт применения ОАК Короткий срок внедрения новых ОАК, путаница в особенностях каждого препарата, усугубляется различными маркетинговыми подходами от производителей Часто используются в средствах массовой информации не результаты клинических исследований, а результаты одиночных наблюдений из практики Высокая стоимость новых антикоагулянтов Ограничения, прописанные в инструкции одного препарата, рассматриваются в качестве показаний для новых антикоагулянтов что не согласуется с более широким методическим рекомендациям Административные барьеры, связанные с отсутствием новых антикоагулянтов в стандартах Работает ли препарат в конкретных условиях для определенной цели? Определенная группа населения по критериям Жесткость режима дозирования Жесткость соблюдения режима Ограничено время наблюдения Работает ли препарат в более широкой популяции в обычных условиях? Широкая популяция, демографические, клинические особенности Могут измениться по какимлибо клиническим обстоятельствам Неопределенно долго Пациент с ФП в РФ (поликлиника) 48% старше 75 лет Средняя сумма баллов по HAS-BLED 3±1 Средняя сумма баллов по CHA2DS2VASc 5±1,6 93% сочетается с АГ, ИБС, ХСН Среднее число СС диагнозов - 4 Среднее количество принимаемых препаратов по ССЗ более 3 ХБП 47% Исследование «Рекваза», М.М. Лукьянов, С.А. Бойцов, С.С. Якушин, др. Анализ по данным страховых кампаний >250000 пациентов, принимавших дабигатран и варфарин Clinical practice (N>250 000 patients) RE-LY® (N>18 000) FDA Medicare study (N>134 000)1 US Dept of Defense database (N>25 000)2 2 US insurance databases (N>38 000)3 Danish observational studies (N>21 000)4,5 US insurance database (N>64 000)6 In the USA, the licensed doses for Pradaxa® are: 150 mg BID and 75 mg BID for the prevention of stroke and systemic embolism in adult patients with NVAF 1. Graham et al. Circulation 2015; 2. Villines et al. Circulation 2014; 3. Seeger et al. Circulation 2014; 4. Larsen et al. Am J Med 2014a; 5. Larsen et al. Am J Med 2014b; 6. Lauffenburger et al. J Am Heart Assoc 2015 RE-LY®1–4 N>18 000 Warfarin D150 BID EVENT RATE (% PER YEAR) Сравнение данных Medicare и результаты применения дабигатрана в исследовании RE-LY® 5 HR: 0.76 P=0.04 RR: 0.41 P<0.001 RR: 0.94 P=0.41 RR: 1.48 P=0.001 RR: 1.27 P=0.12 ИНСУЛЬТ ИШЕМИЧ ИНСУЛЬТ ГЕМОРР БОЛЬШОЕ КРОВОТЕЧ ЖК КРОВОТЕЧ ИМ HR: 0.80 P=0.02 HR: 0.34 P<0.001 HR: 0.97 P=0.50 HR: 1.28 P<0.001 HR: 0.92 P=0.29 RR: 0.88 P=0.05 4 3 2 1 0 СМЕРТНОСТЬ MEDICARE*5 N>134 000 Warfarin D150 & D75 BID combined INCIDENCE PER 100 PERSON-YEARS 0 1 2 3 4 5 In the USA, the licensed doses for Pradaxa® are: 150 mg BID and 75 mg BID for the prevention of stroke and systemic embolism in adult patients with NVAF. RE-LY® was a PROBE (prospective, randomized, open-label with blinded endpoint evaluation) study HR: 0.86 P=0.006 *Primary findings for dabigatran are based on analysis of both 75 mg and 150 mg together without stratification by dose. 1. Connolly et al. NEJM 2009; 2. Connolly et al. NEJM 2010; 3. Pradaxa®: EU SPC, 2015; 4. Connolly et al. NEJM 2014; 5. Graham et al. Circulation 2015 RE-LY®1–4 N>18 000 Warfarin D150 BID EVENT RATE (% PER YEAR) База данных DoD и исследование RE-LY® 5 HR: 0.64 P<0.001 HR: 0.76 P=0.04 инсульт Иш ИНСУЛЬТ HR: 0.73 P=0.03 HR: 0.84 P=0.25 RR: 0.41 P<0.001 RR: 0.94 P=0.41 RR: 1.27 P=0.12 ГЕМОРР ИНСУЛЬТ БОЛЬШОЕ КРОВОТЕЧ им HR: 0.49 P=0.004 HR: 0.87 P=0.09 HR: 0.65 P=0.02 RR: 0.88 P=0.05 4 3 2 1 0 N>25 000 Warfarin D150 & D75 BID combined 0 INCIDENCE PER 100 PERSON-YEARS DoD*5 СМЕРТНОСТЬ 1 2 3 4 5 In the USA, the licensed doses for Pradaxa® are: 150 mg BID and 75 mg BID for the prevention of stroke and systemic embolism in adult patients with NVAF. RE-LY® was a PROBE (prospective, randomized, open-label with blinded endpoint evaluation) study HR: 0.64 P<0.0001 *Primary findings for dabigatran are based on analysis of both 75 mg and150 mg together without stratification by dose. 1. Connolly et al. NEJM 2009; 2. Connolly et al. NEJM 2010; 3. Pradaxa®: EU SPC, 2015; 4. Connolly et al. NEJM 2014; 5. Villines et al. Circulation 2014 RE-LY®1–4 N>18 000 Warfarin D150 BID EVENT RATE (% PER YEAR) База данных US Health Insurance HR: 0.64 P<0.001 HR: 0.76 P=0.04 ИНСУЛЬТ ИШ ИНСУЛЬТ RR: 0.41 P<0.001 RR: 0.94 P=0.41 RR: 1.27 P=0.12 RR: 1.48 P=0.001 БОЛЬШОЕ КРОВОТЕЧ ИМ ЖК КРОВОТЕЧ HR: 0.89 (0.57–1.38) HR: 0.97 (0.79–1.18) 5 4 3 2 1 0 N>38 000 Warfarin D150 & D75 BID combined 0 INCIDENCE PER 100 PERSON-YEARS US Health Insurance*5 ГЕМОРР ИНСУЛЬТ 1 2 3 4 5 6 HR: 0.77 (0.54–1.09) HR: 0.92 (0.62–1.35) HR: 0.31 (0.17–0.54) In the USA, the licensed doses for Pradaxa® are: 150 mg BID and 75 mg BID for the prevention of stroke and systemic embolism in adult patients with NVAF. RE-LY® was a PROBE (prospective, randomized, open-label with blinded endpoint evaluation) study HR: 0.75 (0.65–0.87) *Primary findings for dabigatran are based on analysis of both 75 mg and 150 mg together without stratification by dose. 1. Connolly et al. NEJM 2009; 2. Connolly et al. NEJM 2010; 3. Pradaxa®: EU SPC, 2015; 4. Connolly et al. NEJM 2014; 5. Seeger et al. Circulation 2014 Кровотечения, включая внутричерепное кровоизлияние Dabigatran 110 mg BID Any Любое Большое Major Фатальное Fatal ЖК GI ВЧ ICH Dabigatran 150 mg BID Any Любое Major Большое Fatal Фатальное ЖК GI ВЧ ICH HR* (95% CI) 0.72 (0.59–0.88) 0.93 (0.74–1.16) 0.52 (0.28–0.95) 0.50 (0.27–0.94) 0.30 (0.17–0.54) 0.68 (0.55–0.84) 0.67 (0.53–0.85) 0.70 (0.33–1.52) 1.45 (0.84–2.50) 0.33 (0.17–0.66) Favours dabigatran 0.10 0.50 1.00 Favours warfarin 2.00 5.00 VKA-naïve stratum *HR adjusted for: age, components of CHA2DS2-VASc, HAS-BLED, months since August 2011 Larsen et al. Am J Med 2014a RE-VOLUTION® - исследовательская программа Primary VTE prevention Профилактика ВТЭ Primary prevention of stroke in Профилактика patientsинсульта with AF при ФП Study of patients with ACS* Пациенты с ОКС Primary stroke prevention in patients with mechanical heart valves** Вторичная профилактика Stroke prevention in ESUS инсульта Лечение острого Acute VTE treatment венозного тромбоза Secondary VTE prevention Профилактика ВТЭ Specific reversal agent антидот *Phase II; **Dabigatran is contraindicated in patients with prosthetic heart valves requiring anticoagulant treatment ACS, acute coronary syndrome; ESUS, embolic stroke of undetermined source 45 Idarucizumab специфический антидот для дабигатрана Humanized Fab fragment Афинность к тромбину в~350× выше Без внутренней про- и антикоагулянтной активности Dabigatran в/в введение (болюс, быстрая инфузия) с мгновенным эффектом Короткий период полужизни Idarucizumab Idarucizumab is currently in development and is not approved for use in any country. The information presented here is intended for medical education purposes only Schiele et al. Blood 2013; Stangier et al. OR 320; presented at ISTH 2015 Idarucizumab в исследовании RE-VERSE AD™: первое исследование с антидодом для НОАК Group A: Uncontrolled bleeding + dabigatran-treated 5 g idarucizumab (two separate infusions of 2.5 g) N=300 Group B: Emergency surgery or procedure* + dabigatran-treated 5 g idarucizumab (two separate infusions of 2.5 g) 90 days’ follow-up 0–15 minutes 0–24 hours Hospital admission Blood samples Pre-1st vial Pre-2nd vial 1h2h 4h 12 h 24 h 30 d 90 d Idarucizumab is currently in development and is not approved for use in any country. The information presented here is intended for medical education purposes only *Other than bleeding Pollack et al. Thromb Haemost 2015 Рекомендации ЕОК 2010, 2012, Рекомендации РКО 2012 ВНЕДРИТЬ РЕКОМЕНДАЦИИ ПО ВЕДЕНИЮ БОЛЬНОГО С ФП В РЕАЛЬНУЮ КЛИНИЧЕСКУЮ ПРАКТИКУ!!! ТРОМБ
