Средства, блокирующие нейрональный и глиальный захват

Антиконвульсанты
 Лекарственные средства противосудорожного
действия, применяемые для лечения эпилепсии,
купирования мышечных судорог различного
происхождения (при эпилепсии, эклампсии,
интоксикациях, столбняке). Они часто обладают
также нормотимическими и седативными
свойствами.
 Противоэпилептические препараты также
используются для лечения биполярных
расстройств (маниакально-депрессивного
психоза), так как некоторые из препаратов этой
группы являются нормотимиками и обладают
способностью стабилизировать настроение.
 В Наркологии антиконвульсанты используются с
целью профилактики судорожных припадков
возникающих в абстиненции, нормализации
эмоционального состояния больных, а также
купирования болевого синдрома при опийной
абстиненции.
 Противосудорожные препараты уже много лет во
всем мире используются как нормализаторы
эмоциональной жизни и поведения, и применение
таких лекарственных средств во многих случаях
является гораздо более биохимически
оправданным, чем применение нейролептиков или
транквилизаторов. Более того,
противосудорожные препараты у большинства
наркоманов во время депрессии удачно заменяет
снотворные и практически не вызывают
привыкания.
Исторически первыми для лечения эпилепсии были использованы
бромиды (1853 г.). В течение XIX века, несмотря на малую эффективность
даже в больших дозах, бромиды являлись основными средствами терапии
этого заболевания.
 В 1912 г. был синтезирован фенобарбитал и появилось первое
высокоэффективное противоэпилептическое средство. Однако
такие побочные эффекты фенобарбитала как седативное и
снотворное действие побуждали исследователей продолжать
поиск.
 В 1938 были открыты противосудорожные свойства фенитоина.
Это открытие имело два принципиальных значения. Во-первых,
оно показало, что седативное и снотворное действие не является
необходимым признаком для проявления противоэпилептических
свойств. Во-вторых, в отличие от бромидов и фенобарбитала, оно
было первым целенаправленным, а не случайным открытием
путем исследования производных фенобарбитала без седативного
эффекта, но подавляющего электрошоковые судороги у
лабораторных животных.
По мере расширения арсенала и опыта использования
противоэпилептических средств сформировались
требования, которым они должны отвечать.
 Высокая активность и большая продолжительность действия,
 Хорошая абсорбция из ЖКТ,
 Достаточная широта действия и незначительная токсичность.
 Кроме того, препараты не должны обладать способностью
накапливаться в организме, вызывать привыкание, лекарственную
зависимость и развитие тяжелых нежелательных эффектов при
длительном (многолетнем) приеме.
 Общим для противоэпилептических препаратов
принципом работы является снижение частоты
срабатывания нейронов. Современные препараты
данной группы проявляют избирательное
ингибирование деятельности патологически активных
нейронов. Такое действие обычно достигается в
основном тремя путями:
 усилением активности тормозных нейронов,
например, стимулируя активность ГАМК-рецепторов
 торможением возбуждающих рецепторов нейронов,
например, снижая активность NMDA-рецепторов.
 прямым влиянием на проведение электрического
импульса, например, регулируя ионные
каналы нейронов.
Классифицировать противоэпилептические средства
можно, исходя из принципов их действия:
 1. Средства, блокирующие натриевые каналы( Дифенин,
Карбамазепин, Ламотриджин, Топирамат, Натрия вальпроат).
 2. Средства, блокирующие кальциевые каналы Т- типа( Этосуксемид,
Триметин, Натрия вальпроат).
 3. Средства, активирующие ГАМК- ергическую систему.
 Средства, повышающие аффинитет ГАМК к ГАМК- рецепторам(
Бензодиазепины( диазепам, лоразепам, клоназепам), Фенобарбитал,
Топирамат).
 Средства, способствующие образованию ГАМК и препятствующие ее
инактивации( Натрия вальпроат).
 Средства, препятствующие инактивации ГАМК (Вигабатрин).
 Средства, блокирующие нейрональный и глиальный захват ГАМК
(Тиагабин).
 4. Средства, понижающие активность глутаматергической системы.
 Средства, уменьшающие высвобождение глутамата из
пресинаптических окончаний( Ламотриджин).
 Средства, блокирующие глутаматные (АМРА) рецепторы (Топирамат).
 К снижению возбудимости нейронов
эпилептогенного очага могут приводить разные
механизмы. Принципиально они заключаются
либо в торможении активирующих нейронов, либо
в активации ингибирующих нервных клеток.
Большинство возбуждающих нейронов
утилизируют глутамат, т.е. являются
глутаматергическими. Существует три вида
глутаматных рецепторов, наибольшее значение из
которых имеет подтип NMDA (селективный
синтетический агонист — N-метил-D-аспартат).
NMDA рецепторы являются рецепторами ионных
каналов и при возбуждении глутаматом
увеличивают вход ионов Na+ и Ca2+ в клетку,
вызывая повышение активности нейрона.
 Фенитоин, ламотриджин и фенобарбитал
ингибируют высвобождение глутамата из
окончаний возбуждающих нейронов,
предупреждая тем самым активацию нейронов
эпилептического очага.
 Вальпроевая кислота и некоторые другие
противоэпилептические средства, по современным
представлениям, являются антагонистами NMDAрецепторов.
 Противоэпилептическое действие тиагабина
является следствием блокады обратного захвата
ГАМК из синаптической щели. Стабилизация этого
тормозного медиатора в синаптической щели
сопровождается потенцированием его
взаимодействия с ГАМКА-рецепторами нейронов
эпилептического очага и усилением
ингибирующего влияния на их возбудимость.
Вигабатрин — ингибитор ГАМК-трансаминазы —
блокирует катаболизм ГАМК и повышает ее
содержание в окончаниях ингибирующих нервных
клеток.
 Трансмиттером ингибирующих нейронов является
ГАМК. Поэтому усиление ГАМКергической
передачи (повышение активности ингибирующих
нейронов) представляет собой еще один путь
стабилизации потенциала покоя нейронов
эпилептогенного очага. Бензодиазепины и
фенобарбитал взаимодействуют с ГАМКАрецепторным комплексом. Возникающие при этом
аллостерические изменения ГАМКА-рецептора
способствуют повышению его чувствительности к
ГАМК и еще большему входу ионов хлора в нейрон,
что, в результате, противодействует развитию
деполяризации.
 В последнее время появилась возможность
повышать уровень ГАМК в ГАМКергическом
нейроне не за счет торможения ее метаболизма, а
вследствие повышения утилизации
предшественника ГАМК — глутамата.
Способностью усиливать образование ГАМК
обладает габапентин. Механизм его
противоэпилептического действия обусловлен
также способностью непосредственно открывать
каналы для ионов калия
 Помимо модуляции тормозных и активирующих
медиаторных систем, противоэпилептический
эффект может быть следствием прямого
воздействия на ионные каналы нейронов.
Карбамазепин, вальпроаты и фенитоин изменяют
инактивацию потенциалзависимых натриевых и
кальциевых каналов, ограничивая, тем самым,
распространение электрического потенциала.
Габапентин .
 Лекарственное средство, антиконвульсант ,
использующийся для лечения эпилепсии, а
также нейропатической боли. По строению сходен
с ГАМК (англ. GABA), однако механизм его
действия не связан с прямым вздействием
на ГАМК-рецепторы и выяснен не полностью.
Фармакологическое действие.
 В терапевтических концентрациях габапентин не
связывается с ГАМК, бензодиазепиновыми, NMDA и
глициновыми рецепторами. Тем не менее габапентин
обладает способностью усиливать образование ГАМК.
Механизм его противоэпилептического действия
обусловлен также способностью непосредственно
открывать ионные каналы для ионов калия.
 Механизм анальгезирующего действия
габапентина при нейропатической боли связывают
с его способностью изменять активность вольтажзависимых кальциевых каналов
(идентифицированы дополнительные
субъединицы с высоким сродством к габапентину
вольтаж-активированного кальциевого канала).
Показания
 лечение нейропатической боли у взрослых 18 лет и
старше (эффективность и безопасность у пациентов в
возрасте до 18 лет не установлены);
 монотерапия парциальных судорог при эпилепсии со
вторичной генерализацией и без нее у взрослых и
детей в возрасте старше 12 лет (эффективность и
безопасность монотерапии у детей в возрасте до 12 лет
не установлены);
 как дополнительное средство при лечении
парциальных судорог при эпилепсии со вторичной
генерализацией и без нее у взрослых и детей в возрасте
3 лет и старше.
 Практически не метаболизируется, не индуцирует
окислительные ферменты со смешанной
функцией, участвующие в метаболизме
лекарственного средства. Выводится почками.
Прегабалин.
 Противоэпилептическое средство,
производное гамма-аминомасляной кислоты.
Кроме того, он эффетивен и применяется
при тревожном расстройстве. Анксиолитический
эффект при его применении развивается быстро,
подобно эффекту бензодиазепинов, что даёт ему
преимущество перед другими противотревожными
препаратами. Исследования также показывают его
эффективность для лечения хронических болей
при таких заболеваниях, как фибромиалгия или
травмы спинного мозга.
Механизм действия
 Было установлено, что прегабалин связывается с
дополнительной субъединицей (α-2-дельтапротеин) потенциалзависимых кальциевых
каналов в ЦНС, необратимо замещая (3Н)габапентин. Предполагается, что такое связывание
может способствовать проявлению его
анальгетического и противосудорожного
эффектов.
Показания
 Нейропатическая боль
 Эффективность прегабалина отмечена у больных с




диабетической нейропатией и постгерпетической
невралгией.
Фибромиалгия.
Эпилепсия.
Генерализованное тревожное расстройство.
Купировании тревожной симптоматики при
отмене алкоголя.
 Несмотря на то, что в официальной инструкции по
применению препарата «Лирика» (МНН:
Прегабалин), регистрационный номер ЛС-001752
указано, что он отпускается по рецепту, в России не
составляет труда приобрести его в аптечной сети
без назначения и рецепта врача.
 Информация об аддиктивном потенциале
препарата «лирика» неоднозначна. Перед его
выходом на фармацевтический рынок, на стадии
исследования зависимости, было отмечено
эйфоризирующее действие препарата у больных,
злоупотребляющих седативными средствами
(включая алкоголь).
 Некоторые сообщения свидетельствуют о
проявлении эйфоризирующего эффекта при
приёме прегабалина в терапевтических дозах.
 При отмене прегабалина обнаруживались: стойкая
бессонница, усиление тревожности, агрессия,
выраженный озноб, потливость, снижение
настроения.
Благодарю
за
внимание!