Презентация студентки 320 группы Костецкой Н.А. "Анксиолитики"

реклама
Кафедра Фармакологии
Заведующий кафедрой, д.м.н. ,профессор
Волчегорский И.А.
Выполнила: Костецкая Н.А.,гр.
№ 320, лечебный факультет.
Проверил: Малкин М.П.
2011 год
Анксиолитики
(Транквилизаторы)
Анксиолитики
Анксиолитики (транквилизаторы) –
группа психотропных средств, которые
уменьшают или устраняют страх, тревогу,
беспокойство, раздражительность,
эмоциональную напряженность, т.е.
оказывают антиневротическое действие.
История создания
психотропных препаратов
Дата
Событие
1952 г.
обнаружена специфическая эффективность
хлорпромазина (аминазина) и резенина
1952 г.
психиатрами Денеем и Деникером было
изучено действие ларгактила и его высокая
антипсихотическая активность
1957 г.
открытие первых антидепрессантов (ипрониазид,
имипрамин).
1957 г.
термин «транквилизаторы» вошёл в медицинскую
литературу для обозначения психотропных средств.
1960 г.
открыта высокая транквилизаторная активность
производных бенздиазепинов.
1962г.
открыт диазепам (валиум).
1967 г.
Конгресс психиатров в Цюрихе. Разделение
препаратов на 2 группы: 1) Нейролептические
вещества 2) Транквилизирующие вещества
На гравюре известного английского
художника Уильяма Хоггарда (1735) изображена прогулка
любопытствующих леди по „Бедламу“ - знаменитому
лондонскому сумасшедшему дому. Именно здесь родился
термин «транквилизаторы»Правда, в те далёкие годы это слово
обозначало не лекарственный препарат, а стул,к которому
привязывали особенно буйных обитателей „Бедлама“.
Эффекты анксиолитиков






Анксиолитический
Седативный
Снотворный
Миорелаксирующий
Противосудорожный
Амнестический
Классификация по
химическому
строению
 Производные бензодиазепина
Длительного действия - феназепам, диазепам
(сибазон, седуксен, реланиум), хлордиазепоксид
(хлозепид, элениум)
• Средней продолжительности - нозепам
(оксазепам, тазепам), лоразепам (ативан),
алпразолам, темазепам, нитразепам
• Короткого действия - мидазолам (дормикум)
•
Классификация по
химическому
строению
 Производные азаспиродекандиона (буспирон)
 Препараты разных химических групп (бензоклидин , мебикар, амизил,
триоксазин)
Диазепам
Хлордиазепоксид
Производные бензодиазепина
 Стимулируют
барбитуратбензодиазепин-ГАМКа
рецепторный
комплекс через
бензодиазепиновые
рецепторы
Влияют на лимбическую
систему
Классификация
по механизму
действия
 Агонисты бензодиазепиновых рецепторов
 Агонисты серотониновых рецепторов
 Вещества разного типа действия
Классификация по
выраженности
фармакоэффекта
 С выраженным снотворным эффектом
(нитразепам)
 С выраженным анксиолитическим и
миорелаксирующим эффектом (диазепам)
 «Дневные» транквилизаторы (мезапам,
буспирон, тофизопам)
Применение анксиолитиков
 Неврозы, неврозоподобные состояния
 Психопатические и психопатоподобные
состояния
 Астенические состояния
 Субдепрессии
 Эпилепсия
 Судороги
 Гипертонус скелетной мускулатуры
 Бессонница
Побочные эффекты
• Замедление психической активности
•
Лекарственная зависимость
•
Абстинентный синдром
•
Привыкание
•
Материальная кумуляция
Абстинентный синдром
Абстинентный синдром развивается после прекращения
приёма препарата или уменьшения его дозы.
Клиническая картина
— тревога, страх;
— головная боль;
— бессонница или тревожный сон с кошмарными
сновидениями;
— отсутствие аппетита;
— шаткость походки;
— тремор конечностей;
— судорожные подергивания в виде приступа эпилепсии
Продолжительность от 1 суток до 2-3 недель
Злоупотребление анксиолитиками
Причины, приводящие к злоупотреблению
транквилизаторами:
 длительные курсы лечения, назначение анксиолитиков
больным с депрессивными расстройствами и нарушениями
сна вместо адекватного лечения антидепрессантами
 злоупотребление алкоголем и другими психоактивными
препаратами с попытками найти им замену в виде
транквилизаторов.
Злоупотребление анксиолитиками
Считается, что вероятность развития зависимости наибольшая при злоупотреблении
транквилизаторами с коротким действием . Но в России наиболее распространенным
транквилизатором является диазепам и возникновение влечения к нему встречается чаще,
чем к анксиолитикам короткого действия. Продолжительность действия многих
бензодиазепинов увеличивается за счет активности их метаболитов, что повышает
вероятность возникновения зависимости. За счет липофильности бензодиазепины легко
проходят через гематоэнцефалический барьер. Это приводит к быстрому изменению
психического состояния.
Клиническая картина
- землистый оттенок кожных покровов
- лицо пастозно или отечно
- гнойничковая сыпь,
- глаза и волосы теряют блеск, вид у больного безжизненный.
- потеря аппетита, склонность к запорам, изо рта неприятный запах за счет
коричневого налета на языке.
- шаткая походка, нарушена координация движений, нарушен почерк
- речь смазанная
- часто диплопия
Лечение зависимости от
анксиолитиков
Лечение такой зависимости проводится исключительно в
стационарных условиях. Для предупреждения судорожных
припадков и психозов прием препаратов снижают постепенно
до полной отмены. Больной в обязательном порядке должен быть
дополнительно обследован терапевтов, кардиологом, неврологом.
Для устранения соматических нарушений проводится
инфузионная и эфферентная терапия, витаминотерапия.
Назначаются препараты для поддержания сердечнососудистой системы, гепатопротекторы. Проводится
длительные курсы иглорефлексотерапии,
электропсихотерапии, физиотерапии и психотерапии.
Длительность стационарного лечения может составлять до 25
суток.
Отравление анксиолитиками
Общие симптомы отравления
 оглушение сознания: больной
говорит медленно, речь
смазана, походка шаткая;
 миоз, реакция зрачка на свет
слабая;
 артериальное давление
снижено.
Первая помощь при отравлении
анксиолитиками
 ингаляция кислорода;
 промывание желудка;
 20 %-ный кофеин 2,0—4,0 мл внутривенно или
внутримышечно при падении артериального
давления;
 0,5 %-ный бемегрид 10,0 мл внутривенно при
угнетении дыхания;
 дезинтоксикационная терапия — реополиглюкин
400,0 мл или полиглюкин 400,0 мл или раствор
натрия хлорида 0,9 %-ный 400,0 мл внутривенно
капельно.
Рецепторные и генетические
механизмы формирования
лекарственной зависимости
Молекулярные основы зависимости
Бензодиазепины – аллостерические модуляторы ГАМК, что
означает, что они действуют только при наличии эндогенно
связанной с ними ГАМК.
По своему воздействию бензодиазепины можно разделить
на три группы:
 Позитивные модуляторы - усиливают действие ГАМК
 Негативные аллостерические модуляторы - ослабляют
действие ГАМК
 Нейтрализаторы - предотвращают и нейтрализуют
воздействие обоих видов модуляторов без воздействия на
ГАМК.
Терапевтически используются только позитивные
аллостерические модуляторы (диазепам,хлордиазепоксид) и
нейтрализатор флумазенил.
Молекулярные основы зависимости
Все бензодиазепины связаны с определенным сегментом
между альфа и гамма отделами рецептора ГАМК-А. Эти
ионотропные рецепторы представляют собой каналы, состоящие
из пяти подотделов с особой стехиометрией: 2 альфа, 2 бета и 1
гамма. В каждом подотделе существует несколько изоформ:
альфа1-6, бета1-3 и гамма1-3, поэтому мозг производит
множество ГАМК-А рецепторов. Только рецепторы, которые
содержат альфа1-, 2-, 3- и 5- могут взаимодействовать с
бензодиазепинами, так как только в них есть достаточный
гистидиновый остаток в омологичных позициях (альфа1Н101,
альфа2Н101, альфа3Н126 и альфа5Н105). В изоформах альфа- 4
и альфа 6- есть агрининовый остаток в омологичных позициях,
лишающий рецепторы содержащие изоформы альфа4- и альфа6чувствительности к бензодиазепинам.
Молекулярные основы зависимости
Основываясь на этих данных, ученые культивировали
линию лабораторных мышей, у которых гистидиновый
остаток мутировал в аргининовый. Как следствие, ГАМК-А
рецепторы стали невосприимчивы к бензодиазепиам.
Данный опыт позволил определить, какую роль играет
каждая из альфа-изоформ в эффектах бензодиазепинов.
Изоформы
За что отвечают
Альфа 1
отвечают за успокоительный и противосудорожный
эффекты, за возникновение зависимости от
бензодиазепинов
Альфа 2
отвечают за снятие нервного и мышечного напряжения
Альфа 3
отвечают за снятие мышечного напряжения
Альфа 5
отвечают за снятие мышечного напряжения, временную
и пространственную память
Генетическая основа зависимости
Привыкание отмечается практически у всех пациентов,
проходящих лечение бензодиазепинами, нозависимость как
правило проявляется только среди наркоманов (20% от кокаина,
менее 10% от бензодиазепинов). Существует гипотеза, согласно
которой, генетическая предрасположенность обусловливает
индивидуальные риски развития зависимости.
Исследования, проведенные над парами однояйцевых и
разнояйцевых близнецов показали, что если один из близнецов
страдает от алкогольной зависимости, то и второй, как правило,
предрасположен к ней. В тоже время, если алкоголизмом
страдает один из разнояйцевых близнецов, то второй может и не
проявлять признаков зависимости. Тогда и появилось
предположение о том, что различные виды зависимости
обусловлены генетическими факторами.
Генетическая основа зависимости
На данный момент неизвестно какие именно гены отвечают
за зависимости, однако некоторые генные мутации связывают с
чрезмерным употреблением алкоголя и бензодиазепинов.
Постоянное употребление психотропных веществ приводит
к изменению нейронных генов. В частности, после недолгого
употребления кокаина генный код зависит от цАМФзависимого транскрипционного фактора, повсеместно
вырабатываемого белка, тогда как после длительного приема
кокаина генный код уже зависит от ΔfosB транскрипционного
фактора. И цАМФ, и ΔFosB связаны с особыми
последовательностями ДНК, отвечающими за синтез генов.
После длительного приема наркотиков (кокаин, морфин) ΔFosB
накапливается в области ядра и полосатого тела.
Генетическая основа зависимости
Некоторые исследования подтверждают предположение о том,
что ΔFosB играет роль длительного «молекулярного
преобразователя», который преобразует случайные частицы
наркотических веществ в относительно стабильный фактор,
обеспечивающий изменение поведения , которое всегда
сопровождает зависимость.
Недавно стало известно, что психотропные вещества влияют
на синтез генов через эпигенетические модификации.Два
наиболее изученных эпигенетических механизма метилирование ДНК, которое приводит к уплотнению
хроматина, и ацетилирование гистона, которое ослабляет цепи
ДНК. В некоторых случаях такие изменения оказываются
наследственными.
Клеточные основы зависимости
Симптомы привыкания и зависимости наблюдаются
только после регулярного приема наркотических
препаратов. Однако даже одной дозы достаточно,
чтобы запустить синаптические адаптации в мозгу,
которые не позволяют организму полностью вывести из
себя вещество. Подобные так называемые
«синаптические изменения» вызывают такое состояние
мозга, при котором у предрасположенных людей с
течением времени может развиться зависимость.
Клеточные основы зависимости
Вентральная область, в начале мезолимбической системы,
состоит из трех подтипов нейронов: допаминовых нейронов
(большинство клеток вентральной области – 70%),
интернейронов ГАМК и глутаматовых нейронов.
Допаминовые нейроны производят допамин в пределах
вентральной области и отправляют проекции во многие
области мозга, такие как гиппокамп, кора головного мозга,
полосатое тело и т.д. Эти нейроны возбуждаются
внезапными природными стимулами и тормозятся при
отсутствии этих стимулов. Поэтому вентральную область
иногда называют ядром «поощрительной системы».
Клеточные основы зависимости
Синапсы интернейронов ГАМК связаны с допаминовыми
нейронами, поэтому интернейроны контролируют допаминовые
нейроны, выполняя функцию «тормоза». Глутаматовые
нейроны посылают аксоны к ядру и коре, однако их функции до
сих пор являются неизученными. Вещества, вызывающие
зависимость, нарушают работу мезолимбической системы,
обрывая функционирование ее нейронной сети.
Все наркотические вещества воздействуют на вентральную
зону, и резко увеличивают внеклеточный уровень допамина.
Этот этап проходит в течение нескольких минут после приема
наркотика, и считается источником всех последующих
изменений, которые происходят либо через несколько часов
после единичной инъекции, либо через несколько дней
постоянного приема.
Клеточные основы зависимости
Классификация наркотических веществ в зависимости от
внутриклеточных процессов,вызывающих увеличение
допамина
1-я группа:
Опиоиды
Каннабиноиды
Гамма-гидроксибутират
2-я группа:
Никотин
3-я группа:
Кокаин
Амфетамины
Клеточные основы зависимости
Вещества 1-й группы - уменьшают выработку ГАМК
интернейронами вентральной области и тем самым
отключают «тормоз» допаминовых нейронов.
Никотин (вторая группа) - напрямую активирует допаминовые
нейроны.
Вещества 3-й группы - влияют на транспортировку
допамина: они либо останавливают ее, как кокаин, либо
направляют ее назад как амфетамины.
Нейронные причины бензодиазепиновой
зависимости
Фармакологичекие эффекты безодиазепинов во многом
зависят от изоформ альфа-типа. В вентральной области
изоформы альфа1 преимущуственно выделяются нейронами
ГАМК. Также установлено, что токи, передаваемые нейронами
ГАМК сильнее и медленнее, чем токи допаминовых нейронов.
Важность этих различий была осознана, когда началось
употребление мидазолама (бензодиазепин неизбирательного
действия, взаимодействующий со всеми рецепторами
чувствительными к ГАМК-А). Замедление работы нейронов
ГАМК в результате действия мидазолама , было сильнее, чем в
допаминовых нейронах. В результате чего нейроны ГАМК были
полностью заглушены, и бензодиазепин не мог воздействовать
на допаминовые нейроны.
Нейронные причины бензодиазепиновой
зависимости
В естественных условиях, внутривенная инъекция
мидазолама приводила к замедлению работы ГАМКнейронов и к увеличению активности допаминовых
нейронов, и как следствие к увеличению уровня
допамина. У лаботаторных мышей с вживленной
изоформой альфа1(Н101R) мидазолам не повлиял на токи
в ГАМК-нейронах. Также не наблюдалось никаких
дальнейших изменений в скорости работы ГАМК и
допаминовых нейронах. Эти данные позволили отнести
бензодиазепины к первой группе наркотических веществ.
Нейронные причины бензодиазепиновой
зависимости
Чтобы выяснить, к каким последствиям ведет увеличение
внеклеточного уровня допамина, ученые провели эксперимент:
мышам внутрибрюшинно ввели наркотик и через 24 часа
исследовали их мозг. Сначала было установлено, что после
одной инъекции кокаина глутаматергическая связь с
допаминовыми нейронами вентральной области усиливается.
Затем, это усиление связи блокировалось либо в результате
действия нейтрализатора, либо в том случае, если наркотик был
введен мыши с допаминовыми клетками, невосприимчивыми к
кокаину. В обоих случаях наркотик не мог вызвать увеличение
внеклеточного уровня допамина. Данный эксперимент показал,
что синаптические изменения зависят от допамина и
свойственны всем наркотикам.
Нейронные причины бензодиазепиновой
зависимости
Если не принимать наркотик после первой инъекции,
глутаматергическое усиление может вернуться к норме в
течение семи дней. Если же принимать его постоянно,
то синаптические изменения распространяются и на
другие области мозга. Такие изменения в
мезолимбической сети медленно, но верно ведут к
зависимости.
Нейронные причины бензодиазепиновой
зависимости
Одновременные инъекции мидазолама и флумазенила,
нейтрализатора бензодиазепина, блокировали изменения. Не
происходило их и в организмах, невосприимчивых к
бензодиазепинам. Кроме того, инъекции препарата L838,417
(экспериментального бензодиазепина) также не вызывали
изменений. Этот препарат изменяет токи нейронов ГАМК,
производимые рецепторами ГАМК-А, которые содержат
изоформы альфа2, 3 или 5. Очень важно, что он также
является нейтрализатором для рецепторов ГАМК-А,
содержащих изоформы альфа1.
Заключение
Бензодиазепины продолжают широко использовать в
медицинской практике для лечения нервных расстройств и
нарушений сна, но их все чаще начинают употреблять ради
удовольствия. Привыкание и зависимость – их серьезные
побочные эффекты, которыми нельзя пренебрегать. Тем не
менее, отказ от бензодиазепинов в настоящее время
нецелесообразен. Результаты выше описанных исследований,
открывают возможности к созданию новых препаратов,
способных справиться с этими побочными эффектами.
Заключение
Препарат L838,417, в котором компонент альфа1 отсутствует,
не вызывает изменений в деятельности мозга, характерных для
других бензодиазепинов, используемых клинически и потому
может считаться не вызывающим зависимость. К сожалению,
разработка этого препарата была остановлена из-за
неблагоприятных фармакокинетических показателей у
грызунов. Кроме того, нужно принимать во внимание, что
именно благодаря рецепторам ГАМК-А, содержащим изоформы
альфа1, классические бензодазепины оказывают
успокаивающее и противосудорожное действия. Поэтому
препараты, не содержащие компоненты альфа1, очевидно не
будут производить подобный эффект, хотя все же будут хорошо
снимать беспокойство, причем без седативных эффектов.
Литература:
1) В.В. Закусов «Фармакология», М.-1966
2) М.Д. Машковский « Лекарственные средства», М.-1993
3) С.Н. Орехов «Транквилизаторы», 1989
4) Д.А. Харкевич «Фармакология»,М.-2010
5) http://medarticlez.ru/trankvilizatory/
6) Arnaud L. Lalivea, Uwe Rudolphb, Christian
Lüschera,Kelly R. Tana; «Is there a way to curb
benzodiazepine addiction?»,Swiss Med Wkly.
2011;141:w13277
Спасибо за внимание!
Скачать