Окислительные сочетания - Институт органической химии им. Н
реклама
Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт органической химии им. Н.Д. Зелинского Российской академии наук Реакции сочетания, ставшие надежными инструментами органического синтеза С-С Кросс-сочетание Реакции Сузуки, Стилле, Хияма, Негиши, Кумада и др. Реакция Хека С-O, C-N, C-P, C-S сочетание Реакции Ульмана, Реакция Чана-Лэма Бухвальда-Хартвига и др. Нуклеофильное замещение: Направление реакции определяется специально введенными функциональными группами • Дополнительные стадии синтеза (введение X, M) • Образование отходов 2 Окислительное кросс-сочетание (Cross-dehydrogenative coupling) 3 Сочетание без применения уходящих функциональных групп за счет селективной активации связей С-H и Гетероатом-H • Повышение атомной эффективности • Минимизация отходов • Минимизация количества стадий синтеза • Сложно обеспечить селективность • Сложно предсказать результат реакции • На данный момент сильно ограничен круг пригодных субстратов 4 Окислительное C-O сочетание С-С (наиболее изучено) C-O С-N C-P C-S Окислительное C-O сочетание остается одним из наименее изученных. Число публикаций по окислительному C-O сочетанию в год: обычно один из реагентов простейшее соединение в большом избытке 60 50 40 30 20 10 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012 2013 2014 0 5 Принципы C-O сочетания • Нуклеофильное замещение • Большинство реакций окислительного C-O сочетания • Аналоги реакций Ульмана и Бухвальда-Хартвига • Реакция Чана-Лэма • Окислительное C-O сочетание с применением направляющих групп Ограничен круг Oэлектрофилов: • Ацилпероксиды • Нитрозокарбонильные интермедиаты Реакции селективного C-O сочетания нестабильных радикалов крайне редки Некоторые из наиболее известных типов O-радикалов Увеличение реакционной способности, уменьшение стабильности, более жесткие условия генерирования 6 Биологическая активность соединений с фрагментом гидроксиламина Ингибитор фосфатидилхолин фосфолипазы C PC-PLCBc Bacillus cereus Ингибитор фосфохолин цитидилтрансферазы Plasmodium falciparum Соединения с широким спектром антигельминтной активности Ингибитор метионин аминопептидазы Антималярийные вещества Нейропротектор 7 Гиполипидемический препарат Ингибитор сигнальных функций щелевых контактов клеток Противовоспалительные вещества Противовирусные вещества Фунгициды Цели диссертационной работы Цели диссертационной работы: • поиск новых реакций окислительного C-O сочетания • изучение их механизма • разработка препаративных методов окислительного C-O сочетания 8 9 Впервые осуществлено окислительное C-O сочетание β-дикарбонильных соединений с оксимами Стартовые соединения для окислительного C-O сочетания 10 Влияние окислителя и растворителя № Окислитель Растворитель Выход 3, % 1 MnO2 AcOH 79 2 KMnO4 AcOH 90 3 Mn(OAc)3•2H2O AcOH 92 4 Mn(OAc)2/KMnO4 AcOH 92 5 Mn(OAc)3•2H2O CHCl3 77 6 Mn(OAc)3•2H2O MeCN 78 7 Mn(OAc)3•2H2O MeOH 85 8 Mn(acac)3 AcOH 74 9 Fe(ClO4)3•nH2O MeCN 84 10 Fe(NO3)3•9H2O MeCN 25 11 Fe(ClO4)3•nH2O AcOH <5 12 Fe(ClO4)3•nH2O EtOAc 14 13 Fe(ClO4)3•nH2O CHCl3 55 Растворитель 14 Cu(ClO4)2•6H2O MeCN 15 Cu(NO3)2•2.5H2O MeCN 16 Cu(OAc)2•H2O MeCN 17 (NH4)2Ce(NO3)6 AcOH 18 (NH4)2Ce(NO3)6 MeOH 19 (NH4)2Ce(NO3)6 MeCN 20 Co(OAc)2/O2 AcOH 21 K2Cr2O7 AcOH 22 Pb(OAc)4 AcOH 23 PhI(OAc)2 AcOH 24 BzOOBz AcOH 25 DDQ AcOH 26 DIAD AcOH № Окислитель 11 Выход 3, % 45 49 <5 55 17 12 <5 8 <5 <5 <5 <5 <5 Разработка препаративных методов окислительного C-O сочетания оксимов с β-дикарбонильными соединениями Оптимизация условий окислительного C-O сочетания: • Окислитель • Растворитель • Температура, • Время реакции Разработаны 3 препаративные методики: 12 Продукты сочетания β-дикарбонильных соединений с 13 оксимами Окислитель: a) KMnO4 b) Mn(OAc)3•2H2O c) Mn(OAc)2•4H2O / KMnO4 Продукты сочетания β-дикарбонильных соединений с 14 оксимами Окислитель: a) KMnO4 b) Mn(OAc)3•2H2O c) Mn(OAc)2•4H2O/KMnO4 15 Впервые осуществлено окислительное C-O сочетание β-дикарбонильных соединений и их гетероаналогов с N-гидроксиамидами и N-гидроксиимидами 16 Влияние окислителя № Окислитель Выход № Окислитель 3, % Выход 3, % 1 KMnO4 39 9 Cu(OAc)2 <5 2 MnO2 46 10 Mn(OAc)2cat. / (NH4)2S2O8 <5 3 Mn(OAc)3 87 11 Co(OAc)2cat. / O2 41 4 Co(OAc)2cat. / KMnO4 80 12 Co(OAc)2cat. / (NH4)2S2O8 37 5 (NH4)2Ce(NO3)6 74 13 Co(OAc)2cat. / H2O2 34%aq. 35 6 Fe(ClO4)3 (MeCN, 80 °C) 73 14 MCPBA <5 7 Pb(OAc)4 12 15 BzOOBz <5 8 Co(OAc)2cat. / Pb(OAc)4 61 16 (NH4)2S2O8 <5 Разработка препаративных методов окислительного 17 C-O сочетания N-гидроксиимидов и N-гидроксиамидов β-дикарбонильными соединениями и их гетероаналогами Оптимизация условий окислительного C-O сочетания: • Окислитель • Растворитель • Температура, • Время реакции Разработаны 2 препаративные методики: Синтезированные из β-дикетонов и кетоэфиров продукты сочетания Окислитель Mn(OAc)3•2H2O b Окислитель Co(OAc) 2cat./KMnO4 a 18 2-замещенные малоновые эфиры, малононитрилы и циануксусные эфиры в реакции сочетания 19 Вероятный путь обнаруженной реакции окислительного C-O сочетания ЭПР мониторинг: aN = 4.7 G g = 2.0073 ЭПР мониторинг: aN = 28.4 G g = 2.0047 20 Окислительное сочетание N-гидроксифталимида с алкиларенами и родственными соединениями 21 Окислительное сочетание N-гидроксифталимида с с толуолом под действием различных окислителей Опыт Окислитель Растворитель 1 Ацетон, AcOH или 20-25 (NH4)2Ce(NO3)6 Температура, °С Выход 2, % 65-80 CH2Cl2 / H2O 2 (NH4)2Ce(NO3)6 AcOH 60 40 3 Pb(OAc)4 AcOH или CHCl3 20-60 36-40 4 PhI(OAc)2 MeCN или AcOH 20-60 45-62 5 Mn(OAc)3•2H2O AcOH 60 45 6 KMnO4 AcOH 60 54 7 Fe(ClO4)3 MeCN 60 14 8 Cu(ClO4)2•6H2O MeCN 60 0 9 Co(OAc)2/ t-BuOOH AcOH 60 0 10 Co(OAc)2/ O2 AcOH 60 11 22 Синтезированные O-замещенные производные Nгидроксифталимида из алкиларенов и родственных соединений 1, 80% 2, 75% 4, 70% 5, 63% 10, 65% 6, 52% 8, 53% 7, 56% 9, 35% 3, 76% 11, 37% 12, 50% 13, 51% 23 Механизм окислительного сочетания алкиларенов с N-гидроксифталимидом CAN = (NH4)2Ce(NO3)6 24 Основные результаты работы 25 • Обнаружено новое семейство реакций окислительного C-O сочетания • Предложены и экспериментально обоснованы радикальные механизмы осуществленных реакций • Разработанные методы окислительного сочетания позволили получить широкий структурный ряд новых потенциально биологически активных соединений Список публикаций 1. Terent’ev A.O., Krylov I.B., Sharipov M.Y., Kazanskaya Z.M., Nikishin G.I. Tetrahedron. 2012, 68, 10263-10271. 2. Terent’ev A.O., Krylov I.B., Timofeev V.P., Starikova Z.A., Merkulova V.M., Ilovaisky A.I., Nikishin G.I., Adv. Synth. Catal. 2013, 355, 2375-2390. 3. Krylov I.B., Terent’ev A.O., Timofeev V.P., Shelimov B.N., Novikov R.A., Merkulova V.M., Nikishin G.I., Adv. Synth. Catal. 2014, 356, 2266-2280.
