Реакции окислительного С-О сочетания

ИОХ им. Н.Д. Зелинского РАН;
РХТУ им. Д.И. Менделеева
Терентьев Александр Олегович
(лекции для студентов и аспирантов университетов,
обучающихся по специальности «Органическая химия»)
Реакции
окислительного С-О сочетания
Москва, 2014
Реакции сочетания - надежные инструменты
органического синтеза
2
С-С сочетание
Реакции Сузуки, Стилле, Хияма,
Негиши, Кумада и др.
Реакция Хека
X = Hal, OTf .... ; M = B(OH)2, SnR3, SiR3, ZnHal, MgHal
С-O, C-N, C-P, C-S сочетание
Реакции Ульмана,
Бухвальда-Хартвига и др.
Реакция Чана-Лэма
Нуклеофильное замещение
Направление реакции определяется
специально введенными
функциональными группами
• Дополнительные стадии синтеза
(введение групп)
• Образование отходов
Окислительное кросс-сочетание
Окислитель
1
R —H
2
H—R
3
1
2
R —R
• Повышение атомной эффективности
• Минимизация отходов
• Минимизация количества стадий синтеза
• Сложно обеспечить селективность
• Сложно прогнозировать результат реакции
• На данный момент ограничен ряд исходных реагентов
Реакции окислительного сочетания
С-С
(наиболее
изучено)
C-O
С-N
C-P
4
C-S
Окислительное C-O сочетание остается
одним из наименее изученных
R1—H + H—O—R2
R1—O—R2
Проблемы окислительного C-O сочетания:
- один из реагентов в большом избытке
- в то время, когда О-реагент только начинает окисляться,
С-реагент претерпевает глубокое окисление
Реакции окислительного C-O сочетания
5
Ðåàãåí òû ñ
í àï ðàâëÿþ ù èì è
ãðóï ï àì è
Êàðáî í èëüí û å
ñî åäèí åí èÿ
RCOOH
Ñï èðòû
Ñï èðòû
C H
Ñî åäèí åí èÿ ñ
áåí çèëüí û ì è
àëëèëüí û ì
ô ðàãì åí òàì è
Ï ðî ñòû å ýô èðû ,
àì èí û ,
àì èäû
Ôåí î ëû
DDQ
Cun+
Pdn+
H O
R2NOH
RSO3H
ROOH
ArIX2
Bu4NI / t-BuOOH
Î êèñëèòåëü
Fen+
N-î êñèëüí û å ðàäèêàëû
Mn
Êèñëî ðî ä
Ï åðî êñèäû
n+
C O
Примеры реакций окислительного C-O сочетания с
направляющими группами
OMe
R2
OMe
R2
N
H
N
Pd(OAc)2 (5-10 mol%)
Oxone or K2S2O8 (2-3 equiv.)
OMe
MeOH
40-80 °C, 48 h
R1
59-70%
R1 = Me, OMe, Hal
R2 = H, Me
R1
Org. Lett. – 2006. – V. 8. – Issue 6. – P. 1141-1144. DOI: 10.1021/ol0530272
R
H
O
NH
R
Pd(OAc)2 (10 mol%)
PhI(OAc)2 (1 equiv.)
MeOH
100 °C, 5-8 h
O
Ph
OMe
O
NH
70-85%
R = H, Me, Hal,
Alkoxy, OPh
O
Ph
Tetrahedron Lett. – 2011. – V. 52. – Issue 45. – P. 5926-5929. DOI: 10.1016/j.tetlet.2011.08.098
6
Примеры реакций окислительного C-O сочетания с
направляющими группами
HO
N
H
AcO
AcOH/Ac2O (1:1),
25 °C, 2 h
N
H
Pd(OAc)2 (5 mol%)
PhI(OAc)2 (1-3 equiv.)
AcO
80-100 °C, 4-12 h
(one pot)
N
OAc
33-86%
Examples of synthesized products, yields
OAc
O
( )5
N
N
OAc
OAc N
H
OAc
AcO
N
N
OAc
OAc
OAc
O
61%
65%
H
41%
Org. Lett. – 2010. – V. 12. – Issue 3. – P. 532-535. DOI: 10.1021/ol902720d
66%
7
Примеры реакций окислительного C-O сочетания с
участием альдегидов и спиртов
O
O
R2
+
1
R
2 equiv.
4
R
R
+
R3
O
Bu4NI (10 mol%)
t-BuOOH 5.5 M in decane (2 equiv.)
CF3
1
R
OH
O
CF3
EtOAc, 70 °C, 6 h
F3C
1 equiv.
O N
O
43-98%
F3C
H
R2
EtOAc, 70 °C, 7-12 h
O
1 equiv.
O
O
O
1
N OH
R3
H
Bu4NI (10 mol%) or Bu4NBr (10 mol%)
t-BuOOH 5.5 M in decane (2 equiv.)
79-93%
2 equiv.
Angew. Chem. Int. Ed. – 2012. – V. 51. – Issue 50. – P. 12538-12541. DOI: 10.1002/anie.201205921
H
R1
O
H
OH
Bu4NI (20 mol%)
t-BuOOH 70% aq. (6 equiv.)
+
R2
R3
PhCN
90 °C, 24-60 h
H
R1 = Ar, CH=CHPh, i-Pr
R2 = Ph, 4-BrC6H4, 4-Pyridyl, 2-Thiophenyl, CH=CHPh, etc.
R3 = Me, Et, n-Pr, etc.
O
R3
2
R
O
O
33-90%
Chem. Commun. – 2014. – V. 50. – Issue 47. – P. 6240-6242. DOI: 10.1039/C4CC01652A
R1
8
Примеры реакций окислительного C-O сочетания с
участием эфиров, кислот и пероксидов
H
1
R
OR2
OOt-Bu
Fe(acac)3 (10 mol%)
R1
t-BuOOH 5-6 М in decane (5-6 equiv.)
MeCN
80 °C, 3 h
R1 = H, Me, OMe, Cl, NO2, etc.
R2 = Bu, t-Bu, Cy, etc.
OR2
49-99%
Adv. Synth. Catal. – 2012. – V. 354. – Issue 18. – P. 3480-3484. DOI: 10.1002/adsc.201200410
O
+
Ar
Fe(acac)3 (20 mol%)
t-BuOOt-Bu (2 equiv.)
H
OH
O
120 °C, 24 h
O
O
Ar
O
42 - 97 %
J. Org. Chem. – 2014. – V. 79. – Issue 9. – 3847-3855. DOI: 10.1021/jo500192h
9
Принципы C-O сочетания
10
• Нуклеофильное
замещение
• Большинство
реакций
окислительного CO сочетания
Ограничен круг
O-электрофилов:
• Ацилпероксиды
• Нитрозокарбонильные
интермедиаты
R OH
R1
R O +
R2
R3
• Аналоги реакций
Ульмана и
Бухвальда-Хартвига
• Реакция Чана-Лэма
• Окислительное C-O
сочетание с
применением
направляющих
групп
Реакции селективного C-O
сочетания с участием
нестабильных
O-радикалов редки
Обнаружен общий класс реакций окислительного
C-O сочетания с использованием
дикарбонильных соединений и их гетероаналогов
EWG2
EWG1
EWG1
EWG1
H
H
EWG2
EWG2
O
H
H
H
H
O
O
N
N
EWG1, EWG2 =
COOEt, COMe, CN
R-O-O
Обнаружен общий класс реакций окислительного
C-O сочетания с использованием
дикарбонильных соединений и их гетероаналогов
EWG2
EWG1
O
EWG1, EWG2 =
COOEt, COMe, CN
Катализированное переходными металлами
(Cu, Fe, Mn, Co)
пероксидирование β-дикарбонильных соединений
O
O
O
O
H
H
13
O
Mn+
O
O
O
R
R
Terent'ev A.; Borisov D.; Yaremenko I.; Chernyshev V.; Nikishin G. // J. Org. Chem. 2010, 75, 5065.
A. O. Terent’ev, D. A. Borisov, V. V. Semenov, V. V. Chernyshev, V. M. Dembitsky, G. I. Nikishin // Synthesis 2011, 2091.
Катализированное переходными металлами
(Cu, Fe, Mn, Co) пероксидирование β-дикарбонильных
соединений трет-бутилгидропероксидом
ButOO-H
O
O
H
R'''
R'
R''
O
ButOOH, Mn+
R'
CH3CN
R', R''' = CH3, OEt, OMe
R'' = ArCH2, alkyl
R''
O
R'''
OOBut
16 примеров
Выход 37-90 %
Terent'ev A.; Borisov D.; Yaremenko I.; Chernyshev V.; Nikishin G. // J. Org. Chem. 2010, 75, 5065-5071.
14
Пероксидирование кетоэфира
15
O
Ph
O
EtO
Êàòàëèçàòî ð
Ph
Ðàñòâî ðèòåëü
O
EtO
1
№
OO
+ HOO
O
2
Катализатор
Растворитель
Конверсия 1, %
Выход 2, %
1
Cu(OAc)2H2O
CH3CN
71
60
2
Cu(ClO4)26H2O
CH3CN
100
90
3
Cu(ClO4)26H2O
EtOH
следы
0
4
Cu(ClO4)26H2O
CH3COOH
следы
0
5
Cu(BF4)26H2O
CH3CN
100
79
6
Cu(acac)2
CH3CN
60
40
7
CuCl
CH3CN
следы
следы
8
CuCl22H2O
CH3CN
16
следы
9
Mn(OAc)24H2O
CH3CN
33
21
10
FeCl3
CH3CN
50
24
опыта
CH3CN
11
0
0
Co(ClO4)26H2O
2 Моль ButOOH / моль 1, 0.1 моль катализатора / моль 1, время реакции 1 ч
Пероксидирование дикетона
16
O
Ph
O
Êàòàëèçàòî ð
Ph
OO
+ HOO
CH3CN
O
O
1
2
№
Моль t-BuOOH
Конверсия 1,
Выход 2,
опыта
/ моль 1
%
%
1
1
87
34
Cu(ClO4)26H2O
0.5
100
64
Cu(ClO4)26H2O
0.5
100
71
Cu(ClO4)26H2O 0.25
100
73
3
Cu(BF4)26H2O
0.5
100
69
6
3
Cu(acac)2
1
38
29
7
3
CoCl26H2O
1
100
34
8
3
Co(acac)2
1
98
24
9
3
45
23
Катализатор
τ, ч
2
Cu(OAc)2H2O
2
2
3
3
4
3
5
Fe(acac)3
1
0.05 моль катализатора / моль 1
Пероксидирование диэфира
OEt
Ph
O
EtO
Cu(ClO4)2 * 6H2O
+ HOO
CH3CN
O
17
EtO
Ph
O
EtO
O
1
№
OO
2
Моль t-BuOOH /
Моль катализатора
/ моль 1
Время реакции,
Конверсия 1,
ч
%
Выход 2, %
опыта
моль 1
1
2
0.2
2
62
41
2
5
0.3
1
87
65
3
5
0.3
1.5
98
42
4
5
0.4
1
98
67
5
5
0.5
0.5
98
59
Сравнение реакционной способности
дикарбонильных соединений
18
OEt
Ph
O
O
Оптимальный
мольный %
катализатора
(Cu(ClO4)26H2O)
Время
необходимое
для полной
конверсии
>
Ph
EtO
O
O
>
Ph
O
EtO
5%
10 %
40 %
15 мин
1ч
1ч
Реакционная способность снижается
O
Примеры полученных соединений
19
Структура, выход, %
EtO
Bu OO
t
EtO
ButOO
O
O
O
O
90
ButOO
EtO
53
NO2
O
NC
O
ButOO
EtO
ButOO
EtO
O
58
OMe
OOBut
O
78
O
ButOO
O
O
O
45
ButOO
O
O
O
O
O
66
72
46
NO2
O
O
O
O
O
t
OOBu
t
Bu OO
61
EtO
t
Bu OO
O
EtO
O
ButOO
EtO
67
Bu OO
O
37
O
75
O
EtO
O
t
51
O
O
EtO
O
EtO
O
O
ButOO
EtO
51
O
57
EtO
NC
ButOO
O
ButOO
EtO
52
O
Катализированное переходными металлами
(Cu, Fe, Mn, Co)
окисление малононитрилов и циануксусных эфиров
трет-бутилгидропероксидом в α-положение
NC
CN
R
O
C
ButOOH, M n+
CN
Bu OOH, M
EtO
CN
OOBut
R
Solvent
t
NC
n+
O
C
CN
R
OOBut
EtO
R
Solvent
20
A. O. Terent’ev, D. A. Borisov, V. V. Semenov, V. V. Chernyshev, V. M. Dembitsky, G. I. Nikishin // Synthesis 2011, 2091.
Структура и выход пероксидов,
полученных из производных малононитрила и циануксусного эфира
94%
69%
63%
89%
73%
64%
68%
81%
83%
78%
71%
64%
21
Возможные маршруты пероксидирования
CuII
O
O
R
ButOO
O
O
R OOBut
ButOO
O
O
R
22
Исследование механизма пероксидирования
β-дикарбонильных соединений
O
O
Ph
O
O
Ph
+ HOO
Cu
OO
O
MeCN
Ph
O
1
2
O
O
+
+ HOO
Ph
O
23
Ph
O
O
OO
O
Ph
Cu
O
O
MeCN
Ph
(5 mol. %)
3
2
HOO
O
O
OO
O
(10 mol. %) Cu(ClO4)2*6H2O
+
Ph
O
EtO
O
MeCN
Ph
EtO
5
4
O
Продукты присоединения дикарбонильного соединения к аллилацетату отсутствуют
Предполагаемый механизм пероксидирования
ButOO .
CuII
O
B
O
R
II
ButOO .
O
A
O
D
O
O
CuI
t
Bu OOH
t
Bu OOH
R OOBut
III
ButO .
R
I
CuII
C
E
ButOOH
E
Terent'ev A.; Borisov D.; Yaremenko I.; Chernyshev V.; Nikishin G. // J. Org. Chem. 2010, 75, 5065
24
25
Окислительное C-O сочетание алкиларенов,
β-дикарбонильных соединений и их аналогов с оксимами,
N-гидроксиимидами и N-гидроксиамидами
O
R4
R5
H-O
O
R4
N
R1
R3
Окислитель
R7
N
R6
H
R6
R5
O
R2
N
O-H
R1
R2
R3
R7
Окислитель
N
R1
O
R2
Terent’ev A.O., Krylov I.B., Timofeev V.P., Starikova Z.A., Merkulova V.M., Ilovaisky A.I., Nikishin G.I.,
Adv. Synth. Catal. 2013, 355, 2375-2390.
Krylov I.B., Terent’ev A.O., Timofeev V.P., Shelimov B.N., Novikov R.A., Merkulova V.M., Nikishin G.I.,
Adv. Synth. Catal. 2014, 356, 2266-2280.
R3
Окислительное C-O сочетание
β-дикарбонильных соединений с оксимами
O
H
H
O
O
O
O
Окислитель
O
N
N
Krylov I.B., Terent’ev A.O., Timofeev V.P., Shelimov B.N., Novikov R.A., Merkulova
V.M., Nikishin G.I., Adv. Synth. Catal. 2014, 356, 2266-2280.
26
Условия образования продуктов
окислительного C-O сочетания
O
O
Mn+1
R3
R1
R
Mn+
O
O
Mn+1
O
O
R2
2
A R
1
R
R
R3
R1
2
3
1
27
Сложная
смесь
B
Необходимое условие сочетания î äí î âðåì åí í î å ñóù åñòâî âàí è å
ðåàê öè î í í î ñï î ñî áí û õ ÷àñòè ö
N
OH
R5
R4
2
Mn+1
N
O
R5
R4
C
Ox
кетоны,
нитрозо-, нитросоединения,
сложная смесь продуктов
N-N, N-O и O-C сочетания
Влияние окислителя и растворителя
O
O
O
OEt
O
O
O
Окислитель
OEt
O N
+
N
1
OH
25-80 °C,
5-60 min
2
O
3
№ Окислитель
Р-ль
1
2
3
4
6
7
MnO2
KMnO4
Mn(OAc)3•2H2O
Mn(OAc)2/KMnO4
Mn(OAc)3•2H2O
Mn(OAc)3•2H2O
AcOH
AcOH
AcOH
AcOH
MeCN
MeOH
Выход
3, %
79
90
92
92
78
85
8
Mn(acac)3
AcOH
74
28
№ Окислитель
14
15
16
17
9
10
13
Cu(ClO4)2•6H2O
Cu(NO3)2•2.5H2O
Cu(OAc)2•H2O
(NH4)2Ce(NO3)6
Fe(ClO4)3•nH2O
Fe(NO3)3•9H2O
Fe(ClO4)3•nH2O
O
Р-ль
MeCN
MeCN
MeCN
AcOH
MeCN
MeCN
CHCl3
Krylov I.B., Terent’ev A.O., Timofeev V.P., Shelimov B.N., Novikov R.A., Merkulova V.M., Nikishin G.I.,
Adv. Synth. Catal. 2014, 356, 2266-2280.
Выход
3, %
45
49
<5
55
84
25
55
Продукты сочетания с оксимами
29
O
O
O
N
O
O
O
OEt
O N
OEt
O
O
O
OEt
O N
OEt
EtO
O
O
O
1,
90% , 92%b, 92%c
O
O
2 (E/Z = 10/1)
39%a, 70%b, 71%c
O
O
3,
90%a, 91%b, 92c
OEt
O N
O
N
OEt
Ph
O
O
7, 78%a
O
O
O
N
O N
OEt
O
O
O N
O
O
O N
OEt
Ph
O
N
11 (E/Z = 4/1)
36%a, 56%b
a
b
c
12, 84 , 85 , 84%
b) Mn(OAc)3•2H2O
O
EtO
O
Окислитель: a) KMnO4
N
O
8, 80a
O
9 (E/Z = 16/1)
40%a, 67%b
O
O
6,
55% , 72%b, 71%c
O
4, 82%
O
a
O
O
a
O
O
5, 76%b
O
O
OEt
O
EtO
O
OEt
O O
O
OEt
O N
N
O
O
a
O
O
13, 65b
c) Mn(OAc)2•4H2O / KMnO4
Продукты сочетания с оксимами
(с донорными заместителями)
Окислитель: a) KMnO4
b) Mn(OAc)3•2H2O
c) Mn(OAc)2•4H2O/KMnO4
30
Окислительное C-O сочетание β-дикарбонильных
соединений и их гетероаналогов с
N-гидроксиамидами и N-гидроксиимидами
Terent’ev A.O., Krylov I.B., Timofeev V.P., Starikova Z.A., Merkulova V.M., Ilovaisky A.I., Nikishin G.I.,
Adv. Synth. Catal. 2013, 355, 2375-2390.
31
Влияние окислителя
O
O
OEt
O
O
HO
N
O
Окислитель
O
N
O
+
AcOH
60 C, 5-45 мин.
o
1
№
32
Окислитель
OEt
O
O
2
3
Выход
№ Окислитель
3, %
Выход
3, %
1
KMnO4
39
9
Cu(OAc)2
<5
2
MnO2
46
10 Mn(OAc)2cat. / (NH4)2S2O8
<5
3
Mn(OAc)3
87
11 Co(OAc)2cat. / O2
41
4
Co(OAc)2cat. / KMnO4
80
12 Co(OAc)2cat. / (NH4)2S2O8
37
5
(NH4)2Ce(NO3)6
74
13 Co(OAc)2cat. / H2O2 34%aq.
35
6
Fe(ClO4)3 (MeCN, 80 °C)
73
14 MCPBA
<5
7
Pb(OAc)4
12
15 BzOOBz
<5
8
Co(OAc)2cat. / Pb(OAc)4
61
16 (NH4)2S2O8
<5
Продукты сочетания из β-дикетонов и кетоэфиров
O
O
O
O
O
O
O
Br
O
N
O
O
O
O
O
O
O
Cl
O
14, 87%a, 81%b
O
O
Ph
O
O
N
O
OEt
N
15, 83%b
11, 94%b
10, 78%a
O
O
OEt
N
OEt
O
9, 90%b
a
OEt
O
O
O
N
O
8, 90%a
O
O
O
O
N
5, 47%a
O
OEt
N
O
N
4, 85%a
O
O
O
Ph
O
3, 80%a
O
N
O
O
2, 72%a, 63%b
O
O
O
O
N
O
O
O
N
O
O
O
OEt
O
O
NC
O
16, 81%a, 77%b
OEt
N
O
17, 90%b
Окислитель Mn(OAc)3•2H2O; b Окислитель Co(OAc)2cat./KMnO4
O
33
Малоновые эфиры, малононитрилы и циануксусные эфиры 34
в реакции сочетания
EWG1
O
N
EWG2
Mn(OAc)3•2H2O (a)
или
KMnO4 (b)
H
H
O
EWG1
O
O
N
O
AcOH
EWG1, EWG2 = COOEt, CN
O
O
O
EtO
O
OEt
O
N
NC
NC
NC
N
O
O
1, 60 oC: 0a или b
80 oC: 30a
O
Ph
O
N
NC
5, 80 oC: 51a
CN
NC
O
OEt
O
Ph
O
N
COOEt
O
O
Ph
O
N
O
o
a
2, 80 C: 67%
O
O
3, 60 oC: 60a
O
COOEt
N
O
EtO
O
O
4,
60 oC: 80a, 55b
EWG2
6,
60 oC: 61%a
O
Вероятный механизм окислительного C-O сочетания
ЭПР мониторинг:
aN = 4.7 G
g = 2.0073
ЭПР мониторинг:
aN = 28.4 G
g = 2.0047
35
Окислительное сочетание N-гидроксифталимида с
алкиларенами и родственными соединениями
O
O
Окислитель
Ar
H + HO N
O
Ar
O N
O
Terent’ev A.O., Krylov I.B., Sharipov M.Y., Kazanskaya Z.M., Nikishin G.I. Tetrahedron. 2012, 68, 10263-10271.
А. О. Терентьев, И. Б. Крылов, А. Д. Липатников. ЖОХ, 2014, Т. 84, Вып. 11, 1786–1789.
36
Окислительное сочетание N-гидроксифталимида с
толуолом под действием различных окислителей
O
O
Окислитель
O N
+ HO N
O
1
2
O
Опыт Окислитель
Растворитель
Температура, °С Выход 2, %
1
(NH4)2Ce(NO3)6
Ацетон, AcOH
20-25
65-80
2
(NH4)2Ce(NO3)6
AcOH
60
40
3
Pb(OAc)4
AcOH или CHCl3
20-60
36-40
4
PhI(OAc)2
MeCN или AcOH
20-60
45-62
5
Mn(OAc)3•2H2O
AcOH
60
45
6
KMnO4
AcOH
60
54
37
O-замещенные производные N-гидроксифталимида из
алкиларенов и родственных соединений
80%
75%
70%
35%
76%
63%
65%
52%
50%
51%
38
Механизм окислительного сочетания алкиларенов с
N-гидроксифталимидом
39
CAN = (NH4)2Ce(NO3)6
O
O
CAN
N
N
O NHPI
OH
O
O
.
Ar-CH2-R
O
N O
Ar-CH-R
R
CH
O
Ar
Terent’ev A.O., Krylov I.B., Sharipov M.Y., Kazanskaya Z.M., Nikishin G.I. Tetrahedron. 2012, 68, 10263-10271
Новые реакции окислительного С-О сочетания
40
C-H реагенты
O
O
NC
H
CN
H
O
O
O
O
NC
COOEt
O
O
O
N
N
H
H
Ar
NC
NC
O
O
O
CN
N
Mn(OAc)3; KMnO4;
Mn(OAc)2/KMnO4;
Co(OAc)2/KMnO4; Fe(ClO4)3;
Cu(ClO4)2; (NH4)2Ce(NO3)6
C-O
сочетание
O
N
O
COOEt
O
O
O N
Ar
O-H реагенты
O
N
OH
N
O
OH
O
O
O
NC
O
N
OH
OOH
O
NC
OEt
O
O
O
O
O
O
CN