Основные интермедиаты в органических реакциях

Часть 1
Основные интермедиаты в
органических реакциях
• Многие
органические
реакции
проходят
через
образование
промежуточных
малостабильных
частиц
–
карбокатионов,
карбоанионов, радикалов…
• Стабилизация частиц достигается в
первую
очередь
за
счет
резонансных
структур,
а
не
индуктивных эффектов
Карбокатионы
• Карбокатионы – неустойчивые частицы, в
которых атом углерода имеет три заместителя
и несет положительный заряд
H
C
+
H
H
• Как правило плоские -> ахиральны
Устойчивость
• Наличие донорных групп стабилизирует
карбокатион. Например, устойчивость
возрастает
в
ряду
CH3+>CH3CH2+>CH(CH3)2+>C(CH3)3+
• Наличие в α-положении двойной связи
стабилизирует карбокатион (PhCH2+ и
CH2=CHCH2+ стабильнее CH3+)
Устойчивость
• Абсолютно нестабильны и образуются
крайне
редко
карбокатионы
с
положительным зарядом при двойной
связи
Устойчивость
• Устойчивы
карбокатионы:
ароматические
катион тропилия, образует соли
Генерация
1. Гетеролитический разрыв связи C-X:
O
+
AlCl3
+
RCO AlCl4
Cl
+
N
N
+
-
Генерация
2. Присоединение электрофилов к
двойным связям:
3. Растворение алканов в суперкислотах:
CH4+H+=>CH5+=>CH3++H2
Реакции
1. Выброс протона – приводит
образованию двойной связи:
Необходимо содействие
(даже слабого)
к
основания
Реакции
2. Атака нуклеофилом:
3. Перегруппировки:
Карбанионы
• Карбанионы – неустойчивые частицы, в
которых
атом
углерода
имеет
три
заместителя и несет отрицательный заряд
H
C
H
H
Устойчивость
• Наличие
акцепторных
групп
стабилизирует карбанион: pKa для
кетонов ~25, а для алканов ~50
• Относительно более стабильны анионы
аллильного и бензильного типа
• Стабильны ароматические карбанионы:
Генерация
• Депротонирование C-H кислот:
• Металлирование галогенидов:
Реакции
• Присоединение к кратным связям C=X:
• Нуклеофильное замещение:
O
O
O
CH-
O
O
+
Br
O
O
O
Реакции
• Присоединение по Михаэлю:
O
CH2-
O
O
+
O
CH-
O
O
O
O
Радикалы
• В общем случае – частицы с неспаренными
электронами
H
C
H
H
• В общем случае не обязательно плоские
Стабильность
• Электронодонорные заместители стабилизируют радикалы,
электроноакцепторные – дестабилизируют
• Кинетически стабильны стерически затрудненные радикалы
(Ph3C, ДФПГ)
• Стабильны
радикалы,
содержащие
в
α-положении
к
радикальному центру двойную связь (бензильный, аллильный)
• Стабильные радикалы:
O
+
O N
O
+
N N
N
+
O N
O
ДФПГ
O
Генерация
• Термический распад некоторых соединений
(пероксидов, азосоединений):
T
N N
CN
2
C
CN
CN
+
N2
AIBN
• Реакции «обычных» молекул с радикалами:
+
Br
.
CH2
+
BrH
Генерация
• Гомолитический разрыв связи C-X:
Cl
Bu
I
+
Sn
Bu
Bu
Ag
C
.
CH2
+
Bu3SnI
Реакции
• Рекомбинация:
2
.
CH2
• Присоединение к кратным связям:
.
.
CH2
CH2
Реакции
• Разрыв связей C-X:
+
Br
.
CH2
+
BrH
Карбены и нитрены
• Частицы,
содержащие
двухвалентный
углерод или одновалетный азот
N
MeOOC
C
H
• В зависимости от спинов электронов могут
быть триплетными (спины направлены в одну
сторону) и синглетными (в разные)
Устойчивость
• Все карбены крайне неустойчивы
• Возможна
стабилизация
за
счет
резонанса (опять же арильные и
винильные заместители)
Генерация
• Разложение диазосоединений:
O
O
Cu
:CH
O
O
N2
• α-элиминирование:
Cl
Cl
KOBu
t
CCl2 :
Cl
• Разложение ртутьорганических соединений:
PhHgCCl3
PhHgCl + CCl2 :
• Окисление аминов ТАС:
Pb(OAc)4
N
N
N
N
N
N
NH2
N
Реакции
• Встраивание в связь C-X:
OH
O
CH2N2
OMe
O
• Циклоприсоединение к кратным связям:
+ CH2 :
Помимо описанных выше частиц
существует
много
других
(ионрадикалы, арины, металлоорганические
соединения). Они встречаются реже и
будут рассмотрены в соответствующих
реакциях
Часть 2
Основные механизмы
органических реакций
Нуклеофильное замещение
R-X+Nu:->R-Nu+X:
• Нуклеофил – частица (ион, молекула),
имеющая электронную пару
• Нуклеофильное
замещение
может
проходить по механизмам SN1, SN2,
SNAr, SNi
SN1
• Мономолекулярное
нуклеофильное
замещение при четырехкоординированном
углероде
(скорость
реакции
пропорциональна концентрации субстрата и
не зависит от концентрации нуклеофила):
slow
Br
C
+
+ OH2
C
+
+
Br
fast
OH2+
OH
• Промежуточно образуется карбокатион
SN2
• Бимолекулярное
замещение
(скорость
реакции
прямо
пропорциональна
концентрациям нуклеофила и субстрата)
Br
Br
I
H
I
H
+
Br
H
I
• Реакция
проходит
пятикоординированный углерод
через
Сравнение SN1 и SN2
• SN2 приводит к полному обращению конфигурации,
SN1 – к полной (частичной) рацемизации
• SN2 не проходит для субстратов, содержащих
объемные группы при атакуемом атоме углерода
(например (CH3)3CCI)
• Оптимальный растворитель для SN1 – достаточно
кислый протонный (CH3COOH), а для SN2 –
биполярный апротонный (ДМФА, ацетон)
SNAr
• Нуклеофильное
замещение
в
ароматических соединениях
• Может проходить через комплекс
Мейзенхеймера,
арины,
по
радикальному механизму и механизму
ANRORC
SNAr через комплекс
Мейзенхеймера
• Характерно для активированных субстратов
(содержащих электроноакцепторные группы)
• Для неактивированных субстратов проходит с
очень большим трудом (реакция хлорбензола
с NaOH проходит при 350oС и под давлением)
SNAr через комплекс
Мейзенхеймера
• Механизм:
Cl
Cl
O2N
NO2
O2N
+
NH2Ph
NO2
+
+
NH2Ph
NO2
Cl
O2N
-
PhNH2
+
NO2
O
N
NO2
O
+
NH2Ph
NO2
O2N
NO2
SNAr через образование аринов
• Протекает
оснований
• Приводит
продуктов
под
к
действием
образованию
сильных
смеси
SNAr через образование аринов
• Механизм:
ANRORC
• Addition of Nucleofile, Ring Opening, Ring
Cloisure (присоединение нуклеофила,
раскрытие цикла, закрытие цикла)
ANRORC
• Механизм:
SNi
• Известно, что в реакции между тионилхлоридом и
оптически активным спиртом инверсии конфигурации
не происходит:
R
R
SOCl2
R1
R2
OH
R1
R2
Cl
• Поэтому предложили механизм «SNi», в котором ClR
R
атакует с фронта:
SOCl
2
R1
R2
OH
SOCl2
R
R1
R2
O
O
S
Cl
R1
R2
Cl
SNi
• Однако такой механизм никого не устроил. Сейчас
существуют 2 альтернативных объяснения:
– Образование тесной ионной пары
R
R1
R2
R
+
O
O
S
R1
R2
R
+ SO2 + Cl
R1
R2
Cl
Cl
– Двойное обращение за счет нуклеофильности растворителя
R
R1
R2
O
O
R
O
S
+
+
O
O
R
R1
R2
O
Cl
Cl
R1
R2
Cl
Нуклеофильное присоединение
• Присоединение нуклеофильных реагентов к кратной
связи (в основном к связям C=X, где X=O,N)
O
O
CN
CN-
• Реакция обратима!
O
O
Электрофильное замещение
• Характерно для ароматических субстратов (SEAr)
• Механизм:
• Правила ориентации (школьная программа)
Электрофильное присоединение
• Присоединение
электрофильных
реагентов к двойным связям (как
правило, C=C)
+
HgOAc
+
HgOAc
• Обратимая реакция (см. E1)
+
Элиминирование
• В наиболее общем случае – отщепление
соединения X-Y:
n
n
X
Y
Элиминирование
• α-элиминирование:
Cl
Cl
KOBu
t
CCl2 :
Cl
• β-элиминирование:
Y
+X
X
• γ-элиминирование:
Zn
Br
Br
Y
Элиминирование
• Наиболее распространены реакции βэлиминирования:
t
KOBu
Cl
• Оно может протекать по двум механизмам:
E1 и E2
Элиминирование
• E1: мономолекулярное элиминирование; проходит
образование карбокатиона в достаточно кислых средах
через
+
H
OH2+
OH
+
• E2:
бимолекулярное
элиминирование;
антиперипланарного расположения H и X
B
H
Cl
требует
Элиминирование
• При β-элиминировании как правило образуется наиболее
замещенный и транс-алкен (правило Зайцева)
• Исключение из правила Зайцева – разложение гидроксидов
четвертичных аминов (реакция Гофмана):
Ag2O
NMe3+
H2O,t
+ NMe3
I
• Как правило, элиминирование конкурирует с нуклеофильным
замещением; при этом элиминированию способствует
нагревание и использование сильных оснований
Циклоприсоединение
• Синхронные реакции, приводящие к
образованию циклических продуктов
+
• На самом
синхронны
t,p
деле
не
все
реакции
COOEt
+
+
N
H
N
COOEt
COOEt
N
[1,n]-сдвиги
• Сдвиги заместителей (характерны для карбокатионов
и карбанинов)
• [1,2]-гидридный сдвиг:
+
H
H
+
H
• [1,2]-алкильный сдвиг:
BuLi
O
O
O
Часть 3
Именные и безымянные
органические реакции
Конденсации
• Реакции образования C-C связей,
протекающие
с
отщеплением
небольших молекул
• В большинстве реакций участвуют
карбонильные соединения
• Мощный метод построения углеродного
скелета
Альдольно-кротоновая
конденсация
• Конденсация двух молекул кетона, проходящая под
действием основания или кислоты
• В зависимости от условий может получиться
гидроксикетон (альдоль) или непредельный кетон
(кротон)
H2SO4
O
O
• Возможны асимметрические варианты
• Можно вводить в реакцию 2 разных кетона (важен
порядок прибавления реагентов)
Альдольно-кротоновая
конденсация
• Механизм:
O
B
O
O
O
AdN
CH2-
O
+
H
OH
C
+
O
E2
O
OH
OH
OH
AdE
HO
+
O
Конденсация Кляйзена
• Сложноэфирная конденсация
• Механизм:
O
OEt
O
O
B
fragmentation
AdN
OEt
OEt
-CH2
EtOOC
EtO
O
O
O
OEt
Конденсация Дарзана
• Получение глицидных эфиров
• Механизм: депротонирование хлорацетата, AdN,SN
Малоновый синтез
• Конденсация малонат-аниона с галогеналканами
• Протекает как нкулеофильное замещение, причем
нуклеофил – малонат-анион
Конденсация Манниха
• Многокомпонентная конденсация неенолизуемого
альдегида, амина и енолизуемого кетона:
• Механизм: AdN, E2 и опять AdN
Конденсация Анри
• Конденсация нитроалканов
присутствии щелочи:
O
с
альдегидами
NaOH
+
H3C NO2
O2N
OH
• Механизм: депротонирование нитросоединения, AdN
O
H3C NO2
B
O2N CH2-
O2N
O
в
«Конденсация» Тищенко
• «Конденсация»
альдегидов
под
алкоголятов алюминия, приводящая
эфирам
• Механизм:
AdN(нуклеофил
кислород!), [1,2]-H сдвиг
–
действием
к сложным
карбонильный
Ацилоиновая «конденсация»
• Восстановительная конденсация сложных эфиров
под действием натрия:
• Хорошо подходит для внутримолекулярных реакций:
• Механизм:
образование
анион-радикала,
его
сдваивание, фрагментация, и еще раз то же самое
Пинаколиновая «конденсация»
• Конденсация кетонов под действием металлического
магния
• Механизм:
образование
анион-радикала
с
последующим сдваиванием
Бензоиновая «конденсация»
• Конденсация
ароматических
действием цианидов:
альдегидов
• Механизм:
AdN,
депротонирование
стабилизирует анион), AdN, фрагментация
O
H
O
CN
HO - CN O
CN-
O
OH
HO
NC
O
H
под
(CN
Реакции окисления и восстановления
• Формально очень многие органические
реакции относятся к ОВ-реакциям
(например, SEAr), но мы не будем их
рассматривать с такой точки зрения
Восстановление карбонильных
соединений
• Реакционная
способность
падает
RCHO>RCOR’>RCOOR’>RCOO• Наиболее мощный восстановитель
Восстанавливает все до спиртов:
O
R
O
R'
LiAlH4
Et2O
в
–
ряду
LiAlH4.
RCH2OH + R'OH
• Боргидрид натрия NaBH4 восстанавливает альдегиды
и кетоны (с трудом)
• Вариации
на
тему
боргидрида
натрия
–
ацетоксиборгидрид
натрия
NaBH(OAc)3,
цианоборгидрид натрия NaBH3CN, L-селектрид
K[BH(CH(CH3)C(CH)3)3] – более селективны
Восстановление карбонильных
соединений
• Для селективного восстановления сложных эфиров
до
альдегидов
используют
диизобутилалюминийгидрид ДИБАЛ ((iBu)2AlH):
O
R
DIBAL-H
O
R'
Et2O
RCHO
• Реакция Буво-Блана – восстановление сложных
эфиров натрием в этаноле
Реакция Вольфа-Кижнера
• Превращение кетонов в гидразоны с последующим
нагреванием со щелочью в высококипящем
растворителе (этиленгликоле):
• Механизм:
присоединение
–
фрагментация,
депротонирование гидразона и отщепление N2
Реакция Вольфа-Кижнера
• Механизм:
Восстановление по Клемменсену
• Восстановление кетонов амальгаммой цинка в
соляной кислоте:
• Механизм: реакция идет на поверхности цинка
Окисление по Кори-Киму
• Мягкое
окисление
диметилсульфидом:
спиртов
активированным
• Механизм:
активация
ДМС,
нуклеофильное
замещение при атоме серы, гидридный сдвиг
Окисление по Сверну
• Мягкое окисление спиртов в альдегиды смесью
ДМСО с оксалилхлоридом:
• Механизм: такой же, как у Кори-Кима
…
Восстановление по Берчу
• Восстановление бензольного кольца натрием:
• Механизм:
две
восстановления
стадии
одноэлектронного
• Очевидно, для замещенного бензола будет 2
варианта; какой из них получится – зависит от
заместителя
COOMe
COOMe
OMe
OMe
Na/NH3
Na/NH3
EtOH
EtOH
Реакция МакМурри
• Восстановительное сдваивание кетонов:
• Механизм: одноэлектронное восстановление калием,
дезоксигенирование титаном:
Реакция Глязера
• Окислительное
сдваивание
терминальных
ацетиленов под действием одновалентной меди:
• Реакция видимо идет через радикалы
Реакция Нефа
• Гидролиз нитросоединений до карбонильных
соединений:
• Механизм: депротонирование, AdN, фрагментация:
Реакция Канницаро
• Диспропорционирование альдегидов, не имеющих
водородов при α-углеродах, в щелочной среде:
• Механизм: AdN, Коуп
O
H
O
O
H
+
COO-
O
H
OH-
CH2OH
Реакция Канницаро
• Если целевым продуктом является спирт, используют
кросс-Каницарро с формальдегидом:
Реакции с участием
фосфорорганических
соединений
Реакция Аппеля
• Стереоселективное
замещение
спиртового
гидроксила на галоген с обращением конфигурации:
• Механизм:
дегалогенирование
CX4,
депротонирование спирта, SN при атоме фосфора и
SN при атоме углерода:
Реакция Мицунобу
• Извращенный способ синтеза сложных эфиров и
азидов (с полной инверсией):
• Механизм: серия нуклеофильных замещений
Реакция Мицунобу
• Принцип – активация гидроксила
(PPh3=O – прекрасная уходящая группа)
Реакция Виттига
• Реакция между кетоном и илидом фосфора с
выбросом PPh3=O:
• Механизм – через 4-членное цвиттер-ионное
состояние
• Стереоселективность относительно низкая
Реакция Хорнера-Виттига
• Реакция между кетоном и илидом фосфора с
выбросом соли фосфоновой кислоты:
• Механизм: депротонирование эфира, AdN, AdN к
атомому фосфора, выброс соли
Реакция Хорнера-Виттига
Перегруппировки
Перегруппировка Бекмана
• Превращение оксимов в амиды в кислой среде:
NOH
H2SO4
H
N
O
T
• Механизм: протонирование с элиминированием
воды, [1,2]-алкильный сдвиг, AdN
Бензильная перегруппировка
• Перегруппировка 1,2-дикетонов в α-гидроксикислоты
в щелочной среде:
• Механизм: AdN, [1,2]-алкильный сдвиг
Пинаколиновая перегруппировка
• Перегруппировка пинаконов в пинаколины в кислой
среде:
• Механизм: протонирование, отщепление воды, [1,2]алкильный сдвиг
Перегруппировка Курциуса
• Превращение ацилазидов в изоцианаты, которые
затем могут дать карбаматы или уретаны:
• Механизм: отщепление
нитрена, AdN
азота,
перегруппировка
Перегруппировка Коупа
• [3,3]-сигматропная перегруппировка
• Проходит по синхронному механизму:
Перегруппировка Кляйзена
• [3,3]-сигматропная перегруппировка аллилвиниловых
и аллилфениловых эфиров:
• Механизм: синхронный, через шестичленное ПС
Перегруппировка Фриса
• Превращение сложных эфиров фенолов в
ацилфенолы:
• Механизм: фрагментация по AdN, SEAr
Перегруппировка Фаворского
• Раскрытие циклопропанонов под действием щелочи:
• Механизм: AdN, [1,2]-гидридный сдвиг
• Общеизвестный вариант – гидролиз α-хлоркетонов:
Часто используемые
препаративные реакции
1,3-диполярное
циклоприсоединение
• Взаимодействие кратной связи с 1,3-диполем с
образованием 5-членного гетероцикла:
• Наиболее распространенные 1,3-диполи:
Направленное ортометаллирование
• Взаимодействие алкиллитиевого соединения с
ароматическим
соединением,
содержащим
направляющую (координирующую) группу
Синтез индолов по Фишеру
• Циклизация арилгидразонов в индолы под действием
ZnCl2:
• Механизм: таутомерия енаминов, Коуп, AdN, E2
Реакция Кори – Чайковского
• Реакция
илидов
серы
с
карбонильными
соединениями и их гетероаналогами с образованием
трехчленных циклов:
• Механизм: AdN, SN2
Цис-гидроксилирование
• Окисление алкенов солями тяжелых металлов:
KMnO4
OH
OHOH
OH
1).OsO4
2).NaHSO3
• Стереохимия
циклического ПС:
OH
объясняется
O O
Os
O O
образованием
Транс-гидроксилирование по
Прево
• Гидроксилирование алкенов системой йод-бензоат
серебра:
• Механизм: образование йодониевого иона, его
раскрытие бензоатом (SN2), еще одно SN2 и опять
SN2
Реакция Риттера
• Образование амидов из нитрилов
(спиртов) в сильнокислой среде:
и
• Механизм: AdN (Nu = RCN), AdN (Nu = H2O)
алкенов
Реакция Вильсмейера-Хаака
• Формилирование ароматических соединений смесью
ДМФА/POCl3:
• Механизм: образование хлориминиевой соли, SEAr
Реакция Воля-Циглера
• Аллильное бромирование алкенов:
• Механизм: образование радикала Br., радикальные
реакции
Синтез Кори-Фукса
• Превращение Cn - альдегида в Сn+1 – ацетилен:
• Механизм:
Виттиг,
бромацетилена
E2,
металлирование
Синтез Арндта-Айстерта
• Удлинение углеродной цепи карбоновой кислоты на 1
атом углерода:
• Механизм: AdN, фрагментация нуклеофила, распад
диазосоединения, [1,2]-алкильный сдвиг, AdN
Реакция Байера-Виллигера
• Получение сложных эфиров из кетонов и альдегидов
под действием надкислоты:
• Механизм: активация кетона, AdN, [1,2]-миграция
алкила
Реакция Байера-Виллигера
• Лучше мигрируют заместители, образующие более
стабильные карбокатионы
Лактонизация по Кори
• Стереоселективное образование циклических йодолактонов при
действием содового раствора йода на непредельные кислоты:
I2,NaHCO3
COOH
I
O
O
• Механизм: AdE, SN2
+
I
+
I
COOH
NaHCO3
I
+
I
COOH
O
O
O
O
Часть 4
Задачи
Расчетная задача на
сообразительность
Пары циклогексена пропустили через нагретую до температуры
красного каления железную трубку. После пропускания объем
смеси увеличился на 10%, а количество бромной воды на
обесцвечивание продуктов реакции не изменилось по
сравнению с количеством воды на обесцвечивание исходного
циклогексена. Расчитать степень превращения циклогексена и
состав продуктов на выходе.
Задачи
1.При жестком окислении кетона Х получены
равные количества CH3COOH,
C2H5COOH
и C5H11COOH. Найти кетон.
2.Из
циклопентанона
можно
синтезировать
циклобутанкарбоновую
кислоту
следующим
образом:
C5H8O + BuONO  A
A + NH2Cl  B
B (hv)  C
C + H2O  C4H7COOH
Какие вещества получаются на каждой стадии?
Органическая цепочка №1
Органическая цепочка №2
Задача на механизм №1
Задача на механизм №2
Задача на механизм №3
Задача на механизм №4
Сложная органическая цепочка
ТАС
Интересное с теоретической точки зрения соединение
Х можно получить исходя из фталимида (А) следующим
образом (ТАС - тетраацетат свинца):
A + NH2Cl (NaHCO3)  Б
Б + С2Н4 + ТАС  B
B + N2H4  Г + Д (изомер Б)
Г + ТАС + C2H4  X (C4H8N2)
Нагревание Х приводит к его изомеризации в гидразид
ацетальдегида.
Напишите уравнения реакций. Рассмотрите эту схему
синтеза, используя вместо этилена пропилен. Какие
изомеры будут существовать для аналога Х в этом
случае?
Органическая цепочка №3
• Конечный продукт – углеводород с простейшей
формулой CnHn, который при действии сильных
оснований дает устойчивый дианион
•
CnHn
Расставить порядок реагентов
Органическая цепочка №4
Органическая цепочка №5
Органическая цепочка №6
Изомерные углеводороды
•
Два
изомерных
углеводорода,
не
обесцвечивающие бромную воду и имеющие
соотношение атомов углерода и водорода в них
1:2, образуют только по 1 монохлорпроизводному.
Один из них образует 6, а другой - 7
дихлорпроизводных
(без
учета
оптических
изомеров). Найти углеводороды.
Задача на механизм №5
• Аминокетоны – важный класс органических соединений, так как
на их основе можно синтезировать различные гетероциклы.
Также многие из них обладают физиологической активностью.
Один из общих методов получения α-аминокетонов – синтез
Небера. Расшифруйте промежуточные продукты, приведите
механизм превращения B в C
O
NH2OH
A
R
R'
t
TsCl
Et3N
B
KOBu
C
O
OH2
NH2
R
R'
Хитрые молекулы