2. Лекарственный препарат

Методологический подход
к фармацевтической
разработке и
его стандартизация
Безуглая Е.П., Ляпунов Н.А.,
Бовтенко В.А.
ГП «Государственный научный центр
лекарственных средств»
(Харьков)
ЦЕЛЬ СООБЩЕНИЯ
рассмотреть методологический подход
к фармацевтической разработке во
взаимосвязи со структурными
элементами регистрационного досье
и правилами обеспечения качества на
этапе серийного производства
лекарственных средств
РАЗРАБОТКА
• Методологический подход
• Требования к качеству
• Медико-биологические требования
• Принципы обеспечения качества
• Современный уровень знаний
• Вспомогательные вещества
• Методы исследований, приборы и
оборудование
РУКОВОДСТВА
• ICH Q8 Pharmaceutical Development
• Note for Guidance on Quality of Modified Release
•
•
•
•
Products:
A: Oral Dosage Forms.
B: Transdermal Dosage Forms.
Guideline on the Pharmaceutical Quality of Inhalation
and Nasal Products.
Guideline on Quality of Herbal Medicinal Products /
Tradicional Herbal Medicinal Products.
Руководство 42-3.2:2004 по спецификациям и
критериям приемлемости.
Руководство 42-7.1:2005 по исследованиям
биодоступности и биоэквивалентности.
ICH Q8 Pharmaceutical Development
1. Компоненты лекарственного препарата
1.1. Лекарственное вещество
1.2. Вспомогательные вещества
2. Лекарственный препарат
2.1. Разработка состава
2.2. Избытки
2.3. Физико-химические и биологические свойства
3. Разработка производственного процесса
4. Система контейнер/укупорочный элемент
5. Микробиологические свойства
6. Совместимость
Цель фармацевтической разработки –
разработать препарат
соответствующего качества и процесс
его производства, чтобы постоянно
выпускать продукцию с заданными
функциональными характеристиками.
• качество не может быть проверено в
препаратах; качество должно быть
заложено при разработке и обеспечено
при производстве.
Правило GMP 1.1(i)
Система обеспечения качества
должна гарантировать, что
лекарственные средства
разработаны и исследованы с
учетом требований надлежащей
производственной практики
(GMP).
ПОКАЗАТЕЛИ КАЧЕСТВА
• Общие статьи ГФУ, например:
- мягкие лекарственные средства для
наружного применения
• Руководства по качеству, например:
- Руководство 42-3.2:2004 по
спецификациям и критериям
приемлемости
• Спецификации на референтные
препараты
Качество (quality)
– соответствие каждого
лекарственного вещества или
лекарственного препарата своему
назначению. Этот термин включает
также такие понятия как
подлинность, сила действия и
чистота.
Критические аспекты и
критические параметры
– это те аспекты и параметры, для
которых выход за установленные
пределы приводит к сбоям в
технологическом процессе или
получению продукции, не
соответствующей спецификациям
либо другим критериям
приемлемости.
Критические параметры
1. Микробиологические (стерильность,
микробиологическая чистота)
2. Физические и физико-химические
(однородность, вязкость, рН и др.)
3. Химические (содержание действующих
и некоторых вспомогательных веществ,
примеси, перекисное число, кислотное
число и др.)
Отчет о фарм. разразработке
1. Компоненты препарата
1.1. Лекарственное вещество
• Физико-химические и биологические
свойства лекарственного вещества во
взаимосвязи с функциональными
характеристиками и показателями
качества препарата.
• Совместимость лекарственных и
вспомогательных веществ, а также
лекарственных веществ между собой.
Отчет о фарм. разразработке
1. Компоненты препарата
1.2. Вспомогательные вещества
• Функциональное назначение
вспомогательных веществ.
• Влияние состава вспомогательных веществ
на функциональные характеристики
препарата.
• Совместимость вспомогательных веществ
между собой.
• Безопасность вспомогательных веществ
(MSDS).
Отчет о фарм. разразработке
2. Лекарственный препарат
2.1. Разработка состава
• Резюме с описанием разработки состава.
• Критические характеристики препарата.
• Пределы содержания лекарственных и
•
•
•
вспомогательных веществ.
Изменение состава в ходе разработки в связи со
свойствами препарата.
Корреляция исследований in vitro/in vivo.
Любые особые отличительные характеристики
лекарственного препарата.
Отчет о фарм. разразработке
2. Лекарственный препарат
2.2. Избытки
• Количество избытка.
• Причина использования избытка.
• Обоснование количества избытка.
Отчет о фарм. разразработке
2. Лекарственный препарат
2.3. Физико-химические и
биологические свойства
• следует указать и обсудить физико-
химические и биологические свойства,
имеющие отношение к безопасности,
функциональным характеристикам
лекарственного препарата или
возможности его производства
Отчет о фарм. разразработке
3. Разработка производственного
процесса
• Обоснование процесса, контроля процесса и
•
•
•
•
•
оборудования.
Критические параметры процесса.
Результаты исследований – основа для
валидации процесса, его контроля и т.д.
Устойчивость процесса.
Выбор метода стерилизации.
Масштабирование и оборудование,
моделирующее промышленное оборудование.
Отчет о фарм. разразработке
4. Система контейнер / укупорочный
элемент
• Обоснование выбора системы контейнер / укупорочный
•
элемент с учетом ее функциональных характеристик и
назначения препарата, а также пригодности для хранения.
Выбор первичных упаковочных материалов:
- целостность системы контейнер / укупорочный элемент;
- совместимость и возможное взаимодействие между упаковкой и
препаратом (сорбция и выделение);
- защита от влаги и света, срок годности;
- безопасность материалов первичной упаковки.
• Обоснование вторичной упаковки.
• Исследование дозирующего устройства.
Корреляция между размером частиц ингаляции,
их осаждением в дыхательных путях и
в камерах импактора
Доза мелкодисперсных частиц в зависимости
от характеристик клапана и распылителя
Объем дозирующей
камеры клапана, мкл
50 мкл
65 мкл
75 мкл
100 мкл
Диаметр отверстия
насадки, мм
Доза мелкодисперсных
частиц, %
0,55 мм
40,1 %
0,35 мм
50,4 %
0,25 мм
62,6 %
0,55 мм
40,2 %
0,35 мм
53,8 %
0,25 мм
63,5 %
0,55 мм
41,5 %
0,35 мм
54,1 %
0,25 мм
63,8 %
0,55 мм
45,7 %
0,35 мм
65,9 %
0,25 мм
67,8 %
Однородность дозирования препарата для
ингаляций с клапанами фирмы
«Coster Technologie Speciali S.p.a.» (Италия)
Отклонения от Xср, %
min
max
Xср, мг
S
Sr
D xср
D x, r
e
RSD
0,0069
0,6852
0,0958
0,0174
1,7420
0,2435
0,0161
1,6054
0,2244
0,0079
0,7853
0,1098
Клапан типа 20 DR 376/50/0-PT
–0,48 %
+0,64 %
57,76
0,1750
0,30
0,1252
Клапан типа 20 DR 376/65/0-PT
–0,75 %
+1,37 %
71,06
0,5472
0,77
0,3914
Клапан типа 20 DR 376/75/0-PT
–1,20 %
+1,31 %
87,82
0,6232
0,71
0,4458
Клапан типа 20 DR 376/100/0-PT
–0,65 %
+0,63 %
120,02
0,4166
0,35
0,2980
Система
контейнер/укупорочный
элемент
• CPMP/QWP/4359/03 – EMEA/CVMP/205/04
Guideline on Plastic Immediate
Packaging Materials. – London, 19 May
2005
(Руководство по пластиковым материалам
для первичной упаковки)
Хроматограммы препарата для ингаляций
200
200
180
180
160
160
140
140
120
120
100
100
80
80
60
60
40
40
20
20
0
0
0
1
2
3
4
5
6
7
8
9
0
1
2
3
4
5
6
7
8
9
Отчет о фарм. разразработке
5. Микробиологические свойства
Нестерильные препараты:
– нормы микробиологической чистоты
нестерильных препаратов и испытание на МБЧ;
– эффективность антимикробного
консервирующего действия;
– нормы микробиологической чистоты исходного
сырья и материалов.
Стерильные препараты:
– нормы микробиологической чистоты или
стерильность сырья и материалов;
– целостность системы контейнер / укупорочный
элемент для предотвращения микробной
контаминации.
Отчет о фарм. разразработке
6. Совместимость
• совместимость лекарственного препарата с
растворителями, используемыми для
подготовки к применению с указанием
срока и условий хранения;
• совместимость при смешивании или
разведении препаратов перед введением.
Качество – соответствие каждого
лекарственного препарата своему
назначению.
Реализуется за счет:
• корреляции между определенными
показателями качества и назначением
препарата;
• соответствия препарата выработанным
медико-биологическим требованиям.
Медико-биологические требования к
препаратам для местного лечения ран
В фазе воспаления:
В фазе регенерации:
• широкий спектр
• широкий спектр
бактерицидного действия,
включая госпитальные
штаммы бактерий, для
подавления инфекции;
• высокая осмотическая
активность и способность к
абсорбции гнойного
экссудата;
• антиэкссудативное,
некролитическое и
обезболивающее действие
бактериостатического
действия для
профилактики вторичных
нагноений;
• слабое или умеренное
осмотическое действие без
пересушивания
грануляций;
• стимуляция или регуляция
репаративных процессов в
ране
БЛАГОДАРЮ
ЗА ВНИМАНИЕ