12 СЪЕЗД ПУЛЬМОНОЛОГОВ УРАЛЬСКОГО ФЕДЕРАЛЬНОГО ОКРУГА, ПОСВЯЩЕННЫЙ ГОДУ С.П. БОТКИНА Екатеринбург, 14 апреля 2012 г. «Antibiotic stewardship» – «стратегия использования антибиотиков» достижения и проблемы Э.А. Ортенберг, Тюменская медакадемия Смертность на 100 000 населения Антибиотики и смертность от инфекционных болезней в развитых странах [P. Periti, 1997] 160 Сульф 140 120 Пен Стр Тетр Лев 100 80 Эр 60 Ван 40 Амп Гент 20 Амк Цфт Цип Ими Ази Мокс Лин 0 1930 1940 1950 1960 1970 1980 1990 2000 Причины возможного наступления «постантибиотической эры» • Нерациональное использование АБ – Рост резистентности клинически значимых патогенов • Селективное давление – Панрезистентные штаммы; резистентность непатогенных штаммов • Феномен «параллельного ущерба» – Глобальный экологический проигрыш: дисбактериозы, антибиотикассоциированная диарея, внебольничный MRS Антибиотики – невосполняемый национальный ресурс Механизмы резистентности • Ферментативная инактивация антибиотика – Бета-лактамазы – Аминогликозид-модифицирующие ферменты • Активное выведение антибиотика из микробной клетки (эффлюкс) • Модификация мишени действия – Пенициллинсвязывающие белки (ПСБ) • Устойчивость стафилококков к оксациллину • Устойчивость пневмококков к пенициллину • Нарушение проницаемости внешних структур микробной клетки – Грам(-) бактерии Биопленки • Колонии микроорганизмов, образующиеся на катетерах, протезах, слизистых оболочках и т.п. • Общая основа – выделяемый микробами гликокаликс • У микробов в составе биопленки снижен метаболизм, потребление питательных веществ • ЛОР, муковисцидоз, ожоги, МВП, клапаны • Основная форма существования • Снижена доступность и эффективность антибиотиков За счет размножения в отдельных участках (или отрыва) микробы поступают в кровоток (планктонная форма) и являются причиной рецидивов инфекции Яковлев В.П., Яковлев С.В. «Рациональная антимикробная фармакотерапия», 2003 Scanning electron micrograph depicting a developed biofilm Staphylococcal biofilm (A) containing an RBC (B) on the surface of a (A), the substratum (B), and an attached cell (C). needleless connector. Катехоламины активируют рост стафилококковой биопленки Биопленка C. albicans Катон старший: «…Но Карфаген должен быть разрушен» • Самолечение антибиотиками недопустимо!! • Безрецептурный отпуск антибиотиков недопустим!! Self-medication with antibiotics in Europe: a case for action. CША, Нидерланды, Чехия: отпускается число таблеток только на курс лечения. Ужесточить ответственность. Grigoryan L et al , Curr Drug Saf. 2010 Oct;5(4):329-32 ВАКЦИНАЦИЯ!! •Все медики, подростки, беременные: столбняк, дифтерия, коклюш •Подростки, взрослые при повышенном риске – менингококковая вакцина •13-валентная пневмококковая вакцина •Беременным – противогриппозная вакцина Внебольничная пневмония у детей – внимание антивирусной терапии в условиях пандемии http://www.whocc.no/atc_ddd_index/?code=L03AX&showdescription=no Дендритная клетка Макрофаг Цитотоксический Т-лимфоцит макролиды В-лактамы фторхинолоны ЭМПИРИЧЕСКАЯ ТЕРАПИЯ РАННЕЙ НП БЕЗ РИСКА ПОЛИРЕЗИСТЕНТНЫХ ВОЗБУДИТЕЛЕЙ Возможные возбудители S.pneumoniae H.influenzae S.aureus Энтеробактерии: – E.coli – K.pneumoniae – Enterobacter spp. – Proteus spp. – S.marcescens Рекомендуемые препараты Цефтриаксон, цефотаксим или Амоксициллин/клавуланат, ампициллин/сульбактам или Левофлоксацин, моксифлоксацин, офлоксацин или эртапенем При риске MRSA думать о линезолиде или ванкомицине ЭМПИРИЧЕСКАЯ ТЕРАПИЯ ПОЗДНЕЙ И РАННЕЙ НП С РИСКОМ ПОЛИРЕЗИСТЕНТНЫХ ВОЗБУДИТЕЛЕЙ Возможные возбудители P.aeruginosa K.pneumoniae (БЛРС+) Acinetobacter spp. L.pneumophilia MRSA Максимальные дозы Чучалин А.Г. и др., 2009 Рекомендуемые препараты Антисинегнойный цефалоспорин (цефепим, цефтазидим, цефоперазон) или Карбапенем (меропенем, имипенем) или Другой b-лактам с антисинегнойной активностью (цефоперазон/сульбактам, пип/тазо, тикарциллин/клавуланат) + Фторхинолон с антисинегнойной активностью (ципро-, левофлоксацин) или Амикацин + Линезолид или ванкомицин (при наличии факторов риска MRSA) Доля больных с > 102 КОЕ/мл Бактериальная «нагрузка» у больных ХОБЛ 60 50 40 30 20 10 0 54% 29% 4% Здоровые •N=337 (4 исследования): •181 больных ХОБЛ, ремиссия •86 больных ХОБЛ, обострение •70 здоровых индивидуумов ХОБЛ, ремиссия ХОБЛ, обострение Rosell et al. Arch Int Med 2005; 165: 891-7. АНТИБАКТЕРИАЛЬНАЯ ТЕРАПИЯ ПРИ ОБОСТРЕНИИ ХОБЛ Простое/неосложненное обострение ХОБЛ: Амоксициллин Макролиды (кларитромицин, азитромицин) Цефалоспорины (цефуроксим и др.) Доксициклин Осложненное обострение ХОБЛ: Амоксициллин / клавуланат или «Респираторные» фторхинолоны (лево-, мокси-, геми-) Азитромицин (при наличии только 1 фактора риска!) Осложненное обострение ХОБЛ (P.aeruginosa): Фторхинолоны с антисинегнойной активностью (ципрофлоксацин, левофлоксацин) Niederman (ERS), 2002; с измен. ЧАСТОТА (%) УМЕРЕННОРЕЗИСТЕНТНЫХ И РЕЗИСТЕНТНЫХ S. pneumoniae (2003-2005 гг.) Число штаммов – 913 (ПеГАС-II) 11,7 Умереннорезистентные штаммы 24,8 Резистентные штаммы 1,2 6,9 0/ 0,3 0/ 0,3 0,9 / 1,1 6,4 0,2 6,2 6,1 0,2 0,3 0,9 / 3,6 29 0/ 3,6 0,1 / 0 5,9 4,8 0 Козлов Р.С. и др. Клин. микробиол. антимикроб. химиотер.; 2006; 8(1): 33-47 РАСПРЕДЕЛЕНИЕ МПК АМОКСИЦИЛЛИНА/КЛАВУЛАНТА ДЛЯ S. PNEUMONIAE (ПеГАС-III) 634 б) МПК50- 0,03 мг/л МПК90- 0,06мг/л 4 3 0 0 0 32 6 Р0% 16 12 2 5 0, 25 0, 12 5 0, 06 0, 03 0, 7 4 1 28 21 У/Р0,4% 8 Ч99,6% 99.6% штаммов S. pneumoniae в России имеют МПК ≤ 2 мг/л и являются чувствительными к амоксициллину/клавуланату Козлов Р.С. и соавт. ПеГАС 1999-2009, КМАХ, 2010, Том 12, №4, стр. 329-341 Флемоксин, флемоклав – формы с улучшенным всасыванием (технология «солютаб») • Повышает полноту всасывания • Предохраняет клавуланат от контакта с жидкостью – он меньше разрушается • Снижается частота диспепсических расстройств • Минимальное воздействие на микрофлору • Удобство приёма Карпов О.И., «Фарматека», 2005, 12 Ушкалова Е.А. «Врач»2007, 3, 1-4 ЛЕКАРСТВЕННАЯ ФОРМА АМОКСИЦИЛЛИНА/КЛАВУЛАНАТА ФЛЕМОКЛАВ СОЛЮТАБ® Улучшенные параметры фармакокинетики клавулановой кислоты: • ↑ биодоступности • ↓ вариабельности всасывания • ↓ остаточной концентрации в кишечнике улучшение переносимости БЕЗОПАСНОСТЬ РАЗНЫХ ФОРМ АМОКСИЦИЛЛИНА/КЛАВУЛАНАТА У ВЗРОСЛЫХ С ИНФЕКЦИЯМИ НИЖНИХ ДЫХАТЕЛЬНЫХ ПУТЕЙ Открытое рандомизированное проспективное сравнительное исследование % 35 31 Флемоклав Аугментин 30 р=0,01 25 N=200 20 17 15 р=0,027 15 р=NS 10 6 5 2 4 0 Больные с 1 НР Диарея Отмена ЛС Флемоклав: ВП - 81, ХОБЛ - 19 Аугментин: ВП - 75, ХОБЛ - 25 ГучевИ.А. и соавт. Data on file. Смоленск, 2007 Кларитромицин • Высокие тканевые концентрации • «Сбалансированное» действие на вне- и внутриклеточную флору • Устойчив к действию соляной кислоты • В организме образует активный метаболит – 14гидроксикларитромицин (активность в отношении гемофильной палочки) Дополнительные эффекты макролидов • Противовоспалительный – – – – Супрессия цитокинов Стимуляция апоптоза Снижение бронхиальной секреции (Cl- каналы) Блок активности NF-каппа фактора • Модификация факторов вирулентности возбудителей, препятств.образованию биопленок • Захват нейтрофилами • Постантибиотический • Суб-МПК • Низкодозовая длительная терапия диффузного панбронхиолита MRSA (N315) (A) Before any drug exposure; (B) after 72 h of daptomycin exposure; (C) after 72 h of daptomycin plus clarithromycin exposure; (D) after 72 h of moxifloxacin plus clarithromycin exposure. КЛАЦИД СР – НОВАЯ ЛЕКАРСТВЕННАЯ ФОРМА КЛАРИТРОМИЦИНА Специальный поверхностный слой и матриксная основа таблеток Клацида СР замедляет высвобождение активного К. в ЖКТ Клацид СР CР СР СР 1-й прием Клацид, 250 мг 1-й прием 0 2-й прием 6 12 время, ч 18 24 Клацид СР достигает наиболее высоких концентраций в очаге инфекции в группе макролидов Макролид Плазма Слизистая Ж идкость, оболочка выстилающая носа эпителий Легочная ткань Ж идкость среднего уха Альвеолярные макрофаги Клацид 2,51 9,12 39,6 54,3 8,3 1996 Эритромицин 3,08 H/Д 1,9 4,71 H/Д 39 Азитромицин 0,5 H/Д <0.01 4 1 450 Н/Д – нет данных Концентрации указаны в мкг/мл. Zhanel GG et al., Antimicrob Agents Chemotherapy 2004. Mean ± SD steady-state ciprofloxacin concentrations in bronchial secretions versus time in critically ill patients with COPD. Kontou P et al., Antimicrob Agents Chemother. 2011 September; 55(9): 4149–4153 a Maximum percentage swelling of all the formulations. b Effect of different swelling agent of percentage swelling Formulation and Evaluation of Swellable and Floating Gastroretentive Ciprofloxacin Hydrochloride Tablets AAPS PharmSciTech. AAPS PharmSciTech;10(1):220-226 AAPS PharmSciTech. 2009;10(1):220-6 Структура белка AhQnr . Xiong X et al. Nucleic Acids Res. 2011 May; 39(9): 3917–3927 Комплекс AhQnr с ДНК-гиразой Various plasmid-mediated resistance determinants Of these, the pentapeptide repeatcontaining (PRP) Qnr proteins are believed to act as DNA mimics and are particularly prevalent in Gram-negative bacteria. Xiong X et al. Nucleic Acids Res. 2011 May; 39(9): 3917–3927 Механизм действия моксифлоксацина Г(-) Топоизомераза II Двойная спираль ДНК ТопоизомеразаIV Грам(+) Суперспирализация ДНК Двойной механизм действия Низкая вероятность мутации одновременно по двум генам, кодирующим топоизомеразы II и IV Пневмония в амбулатории и стационаре и ФХ • Германия, CAPNETZ, 5780 б-х: ФХ – у 38% амбулаторных пациентов. Мокси – 70%, лево – 19%. Резистентных штаммов не было, несмотря на широкое применение ФХ (Pletz M et al., Int J Med Microbiol. 2011 Jan;301(1):53-7) • 4091 госпитализированный больной ВП (18-101 год). При тяжести CRB-65 классы 1 и 2 моксифлоксацин при монотерапии превосходил В-лактамы (число неудач, 6-месячная летальность) (Evig S et al., J Infect. 2011 Mar;62(3):218-225) • Швейцария, 1236 б-х. «Неудача» лечения – вынужденная смена АБ через 72 часа. Всего – у 16%. Госпитализация у них – в 1,5 раза дольше.При использовании моксифлоксацина неудачи - в 2 раза реже, чем при терапии сравнения. Ott S et al., BMC Infect Dis. 2011; 11: 66.Published online 2011 March 15 Пневмония и ФХ • КНР, 1953 б-х: моксифлоксацин в/в и в виде ступенчатой терапии высокоэффективен, НР редки (Chen R et al., Antimicrob Agents Chemother. 2011 Feb;55(2):64958) • США, метаанализ: При тяжелой ВП ФХ (лево-, мокси-, геми-) целесообразно комбинировать с В-лактамами. Медленнее развивается резистентность. (Albertson T et al., Int J Clin Pract. 2010 Feb;64(3):378-88) • Фармакодинамически макс. эффективны против 3 основных патогенов (пневмококк, гемофильная палoчка, моракселла) амоксициллин/клавуланат (0,5Х3), моксифлоксацин (0,4х1), гатифлоксацин (0,4х1) (Kiffer C., Pignatari A., Antimicrob Agents Chemother. 2011 Feb;55(2):649-58) Спасибо за внимание