Химическое название

Лекція 8
Похідні дибензазепіну, бенздіазепіну як
транквілізатори і нейролептики: методи
синтезу, властивості, аналіз.
Доц. Яворська Л.П.
ПЛАН
1. Лекарственные средства, производные
дибензазепина (имипрамин, дезипрамин,
кломипрамин, амитриптилин, карбамазепин).
2. Лекарственные средства из группы
транквилизаторов производных
бензодиазепина: хлордиазепоксид, мезапам,
диазепам, оксазепам, феназепам, нитразепам.
Производные дибензоазепина
Азепин — семичленный гетероцикл с одним атомом
азота, дибензоазепин и его дигидропроизводные
(иминодибензил) представляют собой
гетероциклические системы, включающие по два
бензольных ядра:
Производные дибензазепина применяются как
антидепрессанты (имипрамин, дезипрамин,
кломипрамин, амитриптилин) и противосудорожные
средства (карбамазепин).
В 1957 г. была обнаружена антидепрессивная
активность у N-(3-диметиламинопропил)иминодибензила гидрохлорида (имипрамин),
получившего название имизин . Затем были
синтезированы ряд близких к нему по
химической структуре соединений аналогичного
действия производных дибензоазепина,
дигидродибензоазепина, дибензоциклогептена,
диазафеноксазина. Учитывая наличие в
молекулах препаратов трех циклов, они
получили название трициклических
антидепрессантов. Одним из их представителей
является препарат карбамазепин, производное
дибензоазепина.
Карбамазепин (Финлепсин)
По физическим свойствам карбамазепин представляет
собой кристаллическое вещество практически
нерастворимое в воде и эфире, растворимое в этаноле и
хлороформе
Идентификация карбамазепина
1. Подлинность карбамазепина устанавливают
по цветной реакции его смеси с азотной
кислотой, нагревание которой на водяной
бане приводит к появлению оранжевокрасной окраски.
2. Воздействие ультрафиолетового излучения (с
длиной волны 365 нм) на кристаллы
препарата вызывает интенсивное синее
свечение.
3. Подтвердить подлинность препарата можно
так же по ИК-спектру, который сравнивают со
спектром сравнения.
Количественное определение карбамазепина
Методом УФ-спектрофотометрии в максимуме
поглощения (285 нм), используя в качестве
растворителя этанол. Расчеты ведут путем
сравнения результатов измерений со
стандартным образцом препарата.
Хранение
Хранят карбамазепин по списку Б, в плотно
укупоренной таре.
Применение
Применяют как противосудорожное и
противоэпилептическое средство внутрь в виде
таблеток по 0,2 г.
Амитриптилин
(Amitriptylinum)
Имипрамин
(Imipraminum)
Имизин
* HCl
C
CH3
* HCl
HC
C
H2
C
H2
N
N
CH3
H 2C
C
H2
C
H2
N
CH3
5-(3-диметиламинопропил)10,11 - дигидро-5Н-дибенз
[b,f]азепина гидрохлорид
5-(3-диметиламинопропилиден)-10,11 –
дигидродибензоциклогептена гидрохлорид
CH3
Кломипрамин
(Clomipraminum)
Дезипрамин
(Desipraminum)
* HCl
Cl
CH3
N
* HCl
N
H2C
C
H2
C
H2
N
H
5-(3-метиламинопропил)10,11 - дигидро-5Ндибенз[b,f]азепина
гидрохлорид
CH3
H 2C
C
H2
C
H2
N
CH3
3-хлор-5-(3-диметиламинопропил)-10,11дигидро-5Н-дибенз
[b,f]азепина гидрохлорид
Применение
Имипрамин – антидепрессант со стимулирующим
эффектом. Применяется при депрессивных
состояниях различной этиологии, у детей при
функциональном энурезе. Выпускают в таблетках по
25 мг и ампулах по 2 мл 1,25 % раствора.
Дезипрамин – деметилированный аналог имизина.
Применение такое же. Выпускают в драже по 25 мг.
Кломипрамин применяют при разных формах
депрессии, в отличии от имипрамина не усиливает
чувство страха и тревоги. Выпускают в капсулах и
таблетках по 10, 25 и 50 мг; в ампулах по 2 мл 1,25
% раствора.
Амитриптилин –наиболее часто назначаемый
трициклический антидепрессант. Выпускают в
таблетках по 0,025 мг и в ампулах по 2 мл 1 %
раствора.
Производные бензодиазепина
3Н-1,4-Бензодиазепин – гетероциклическая
система, включающая ядро бензена и семичленный
гетероцикл с двумя атомами Нитрогена в положении
1,4 – 1,4-диазепина:
Интерес к этим препаратам был вызван их активным
транквилизирующим (успокаивающим центральную
нервную систему) действием.
Лекарственные средства из этой группы
начали применять с начала 60-х годов ХХ ст. В
настоящее время в мировой практике
применяется около 20 препаратов из группы 1,4бензодиазепина. К ним относятся современные
транквилизаторы, обладающие седативным
эффектом при минимальном воздействии на
двигательные и мыслительные функции. В
отличие от нейролептиков не проявляют
антипсихотической активности. Они обладают
анксиолитическим (противотривожным),
седативно-гипнотическим, снотворным,
противосудорожным действием.
Изучение зависимости между химической структурой
молекулы и транквилизирующей активностью показало,
что у бензодиазепинового цикла необходимо наличие в
положении 5 фенильного радикала; в положении 7 —
атома хлора, брома или нитрогруппы; кетогруппы или
вторичного амина — в положении 2. Исходя из этого
осуществлен синтез целого ряда препаратов,
производных бензодиазепина, имеющих общую
формулу:
1.Хлозепид
Chlozepidum
Хлордиазепоксид*,
Элениум
Elenium
H
N
N
O2N
CH3
N
O
Химическое название: 2-метиламино-5-фенил-7-хлор3Н-1,4-бензодиазепин-4-оксид
Синтезирован научной группой Л.Штернбаха с фирмы
“Гофман – Ля Рош”
Свойства хлозепида: Белый или светложелтый мелкокристаллический порошок без
запаха. Практически нерастворим в воде,
умеренно растворим в спирте.
Хлозепид (элениум) – Первый препарат из
группы бензодиазепинов.
Седативное действие на ЦНС,
противосудорожная активность, умеренный
снотворный эффект.
Применяют при невротических состояниях,
сопровождающихся тревогой, бессонницей,
повышенной раздражительностью.
Форма выпуска: таблетки по 0,005 г, драже
2. Мезапам
Mezapam
Нобриум,
Рудотель
CH3
N
Cl
N
Химическое название: 7-хлор-2,3-дигидро-1метил-5-фенил-1Н-1,4-бензодиазепин
Свойства мезапама. Светло-желтый или светложелтый с зеленоватым оттенком кристаллический
порошок без запаха. Практически нерастворим в воде,
легко растворим в спирте, эфире и хлороформе.
Применение. Оказывает седативное,
противосудорожное и миорелаксантное действие.
Успокоительное действие сочетается с некоторым
активирующим эффектом – “дневной” транквилизатор.
В меньшей степени влияет на трудоспособность в
течение дня. Применяют при нервно-психических
нарушениях.
Форма выпуска: табл. по 0,010 г и гранулы для
приготовления суспензии для детей (в 20 гранулах
содержится 0,040 г мезапама)
3. Диазепам
Diazepamum
Сибазон
Валиум
Реланиум
Седуксен
CH3
O
N
Cl
N
Химическое название: 7-хлор-2,3-дигидро-1-метил5-фенил -1Н-1,4-бензодиазепин-2-он
Свойства диазепама. Белый или белый со
слабым желтоватым оттенком мелкокристаллический порошок без запаха. Практически
нерастворим в воде, умеренно растворим в
спирте, легко растворим в хлороформе.
Применение. Один из основных
бензодиазепиновых транквилизаторов. Усиливает
действие снотворных, наркотических,
седативных препаратов, алкоголя.
Применяют при нервно-психических
заболеваниях, судорогах.
Форма выпуска: табл. по 0,001, 0,002, 0,005 г; 0,5
% р-р для в/в или в/м введения.
4. Оксазепам
Oxazepam
Нозепам
Nozepamum
Тазепам
H
O
N
OH
Cl
N
Химическое название: 7-хлор-2,3-дигидро-3-окси5-фенил-2Н-1,4-бензодиазепин-2-он
Свойства оксазепама. Кристаллический
порошок от белого до светло-желтого цвета без
запаха. Практически нерастворим в воде, мало
растворим в спирте, хлороформе, эфире.
Применение. По строению и фармакологическому действию близок к хлозепиду и диазепаму,
однако менее токсичен, действие менее резкое и
слабее, лучше переносится.
Применяют при неврозах, психопатиях,
нарушениях сна, судорожных состояниях.
Форма выпуска: табл. по 0,01 г
5. Нитразепам
Nitrazepamum
Радедорм
Неозепам
H
O
N
O2N
N
Химическое название: 1,3-дигидро-7-нитро-5фенил-2Н-1,4-бензодиазепин-2-он
Свойства нитразепама. Светло-желтый или
светло-желтый
с
зеленоватым
оттенком
кристаллический
порошок
без
запаха.
Практически нерастворим в воде, мало
растворим в спирте и эфире, умеренно
растворим в хлороформе.
Применение. Выраженное снотворное
действие. Применяют при нарушениях сна,
неврозах и психопатиях с преобладанием
тревоги, для лечения шизофрении, маниакальнодепрессивных психозов, нарушений мозгового
кровообращения. Во время лечения нельзя
принимать алкоголь.
Форма выпуска: табл. по 0,005 г.
6. Феназепам*
Phenazepamum
H
O
N
Br
N
Cl
Химическое название: 7-бром-5-(о-хлорфенил)-2,3дигидро-1Н-1,4-бензодиазепин-2-он
Свойства феназепама. Белый или белый с
кремовым оттенком кристаллический порошок.
Нерастворим в воде, мало растворим в спирте.
Применение. Высокоактивный транквилизатор,
оказывает противосудорожное, снотворное и
миорелаксантное действие. Применяют при
неврозах, психопатиях, алкогольной
абстиненции.
Форма выпуска: табл. по 0,0005, 0,001, 0,0025 г,
р-р для инъекций в специальном растворителе.
Синтез 1,4-бенздиазепинов на примере
оксазепама (нозепама)
Идентификация
С целью подтверждения подлинности препаратов
используются их физические и химические свойства.
Общие физические свойства
В молекулах препаратов из группы диазепинов
содержится азометиновый фрагмент =С=N–
(внутренние основания Шиффа), поэтому все субстанции
имеют светло-желтое с различным оттенком
окрашивание, мало растворимы или практически
нерастворимы в воде. Они имеют определенную
температуру плавления, характерные полосы поглощения
света в УФ- и ИК-областях спектра, что используется в
анализе.
Кислотно-основные свойства
Хлозепид и мезапам имеют выраженные основные
свойства (азометиновый фрагмент), а нитразепам,
феназепам, нозепам – амфолиты (кислотные
свойства в их молекулах обусловлены
подвижностью атома Гидрогена и способностью к
кето-енольной и лактам-лактимной таутомерии).
За счет кислотных свойств эти препараты
растворяются в щелочах и образовывают
нерастворимые комплексы с солями тяжелых
металлов (например, Со2+). Наличие центра
основности (азометинового фрагмента)
обусловливает растворение этих препаратов в
разбавленных кислотах, а также осаждение
общеалкалоидными реактивами (Драгендорфа,
Майера); образующиеся при этом осадки имеют
характерные формы кристаллов.
Реакции окисления
Наличие частично гидрированного
бензодиазепинового цикла обусловливает способность
препаратов данной группы легко окисляться, например,
реактивом Марки, раствором калий перманганата и др.
При нагревании с перхлоратной кислотой HClO4
феназепам окисляется с образованием продукта желтозеленого цвета с зеленой флуоресценцией.
Гидролитическое расщепление
Для подтверждения подлинности и
количественного определения этих препаратов можно
использовать реакции гидролитического расщепления с
последующей идентификацией продуктов гидролиза.
1. Щелочной гидролиз. При нагревании субстанции с
кристаллическим NaOH в открытом тигле происходит
жесткое расщепление молекул с выделением аммиака
или соответствующего амина. Некоторые препараты
(феназепам, нозепам) при этом образуют окрашенные
плавы из-за одновременного расщепления и окисления
субстанции.
2. Кислотный гидролиз. При кислотном гидролизе
разрушается одновременно и азометиновая и амидная
группы, что приводит к образованию производного
бензофенона желтоватого цвета (проявляется на УФспектре) и освобождению первичной ароматической
аминогруппы (получение азокрасителя с целью
идентификации и количественного определения).
Азокраситель можно получить в случае
нитрозепама после восстановления нитрогруппы.
В результате кислотного гидролиза, например нозепама,
образуется 2-амино-5-хлорбензофенон, который
диазотируют:
В качестве азосоставляющих используют -нафтол
(нозепам), резорцин (феназепам), N-(1-нафтил)этилендиаминдигидрохлорид (нитразепам).
О положительной реакции свидетельствует появление
красного окрашивания (различных оттенков).
Для идентификации нозепама выполняют реакцию на
амидокарбинольную часть молекулы. После нагревания
спиртового раствора препарата с концентрированной
фосфорной кислотой и добавления фуксинсернистой
кислоты появляется фиолетовое окрашивание.
Реакция основана на гидролизе амидокарбинольной
группы с образованием формальдегида, который
связывается фуксинсернистой кислотой, восстанавливая
при этом хиноидную структуру красителя (в присутствии
сернистой кислоты):
Проба Бейльштейна (определение ковалентно связанных
атомов галогенов)
Подтвердить наличие органически связанных атомов галогенов
(во всех препаратах, кроме нитрозепама) можно с помощью
пробы Бейльштейна. Для этого в пламя горелки вносят несколько
кристаллов субстанции на прокаленной медной проволоке; пламя
окрашивается в сине-зеленый (Хлор, Бром) цвет. Метод
базируется на способности купрум оксида CuO разлагать при
высокой температуре органические галогенсодержащие вещества
с образованием галогенидов купрума.
Минерализация препаратов и определение
галогенид-ионов
При положительной пробе Бейльштейна проводят
минерализацию субстанции (сжигание в колбе с
кислородом, нагревание с раствором щелочи в
присутствии цинка и др.), затем определяют
образовавшиеся галогенид-ионы.
1. Реакции на хлорид-ионы:
а) ГФУ: реакция с раствором аргентум нитрата
AgNO3 в присутствии кислоты нитратной HNO3;
образуется белый творожистый осадок AgCl, который
нерастворим в нитратной кислоте, но легко растворим в
разведенном растворе аммиака:
AgNO3 + HCl = AgCl↓ + HNO3
AgCl + 2NH4OH = [Ag(NH3)2]Cl + 2H2O
б) действие окислителей (калия дихромата (ГФУ), манган
диоксид и др.)
в присутствии кислоты сульфатной;
выделяется газ хлор (нюхать нельзя – ядовитый газ!):
6KCl + K2Cr2O7 + 7H2SO4 = 3Cl2 + Cr2(SO4)3 + 4K2SO4 + 7H2O
MnO2 + 4HCl = MnCl2 + Cl2 + 2H2O
Для идентификации выделяющегося газа хлора ГФУ
предлагает поместить около отверстия пробирки кусочек
фильтровальной
бумаги,
пропитанной
раствором
дифенилкарбазида
Р.
Пары
газа
хлора
окисляют
дифенилкарбазид
(бесцветный)
до
дифенилкарбазона
(оранжево-желтое
окрашивание),
а
затем
до
дифенилкарбадиазона, вследствии чего индикаторная бумага
окрашивается в фиолетово-красный цвет:
NH
O
NH
C
NH
NH
C 6H5 + CL
2
C 6H5 -2 HCl
N
O
N
C 6H5
+ CL2
C
NH
NH
C 6H5 -2 HCl
O
N
N
C 6H5
N
N
C 6H5
C
2. Реакции на бромид-ионы:
а) ГФУ: реакция с аргентумом нитратом AgNO3 в
среде нитратной кислоты HNO3; образуется светложелтый творожистый осадок аргентума бромида AgBr,
который медленно растворяется в растворе аммиака Р:
Ag+ + Br– = AgBr↓
AgBr + 2NH4OH = [Ag(NH3)2]Br + 2H2O
б) ГФУ: реакция с плюмбум(IV) оксидом PbO2 в среде
ацетатной кислоты CH3COOH; полоска фильтровальной
бумаги, импрегнированная раствором фуксина
обесцвеченного Р приобретает фиолетовое окрашивание:
2KBr + PbO2 + 4CH3COOH = Br2 + Pb(CH3COO)2 +
2CH3COOK + 2H2O
Выделившийся бром Br2 действует на индикаторную бумагу,
пропитанную раствором фуксина обесцвеченного Р:
+
H2N
H2N
NH
C
HCl
Cl
NHSO3H
C
SO3H
Na2SO3
NH2
NH2
в) ГФУ, N: К подкисленному хлоридной кислотой раствору
препарата прибавляют свежеприготовленный раствор хлорамина,
хлороформ и встяхивают; хлороформный слой приобретает желтобурое окрашивание:
Na
SO2
N
Cl
+
2 HCl
SO2NH2 + NaCl
+
Cl2
г) реакция с купрум(ІІ) сульфатом CuSO4 в присутствии
концентрированной H2SO4; образуется черный
кристаллический осадок купрум(ІІ) бромида CuBr2:
2Br– + Cu2+  CuBr2 
При прибавлении воды осадок исчезает.
Испытания на чистоту
Специфическими примесями в субстанциях
бензодиазепинов могут быть продукты полусинтеза или
соответствующие аминобензофеноны (исходные
продукты синтеза). Их наличие определяют методами
тонкослойной хроматографии, УФ-спектрофотометрии и
другими чувствительными физико-химическими
методами.
Количественное определение
1. Ацидиметрия, неводное титрование (наиболее точный метод).
Раствор точной навески субстанции в ледяной CH3COOH или в
ацетангидриде (СН3СО)2О титруют 0,1 М раствором перхлоратной
кислоты HСlO4 в присутствии кристаллического фиолетового до
изменения окрашивания от фиолетового до сине-зеленого.
CH3
CH3
O
O
N
H3C C
N
+
Cl
O
N
H3C
H + H2C C
O
*
H3C C
O
O
C
Cl
O
N
O
CH3
O
O
HClO4
N
H
+
-
-
* ClO4
CH3COOH
Cl
N
H2C C
+
O
H3C
C
O
2. Нитритометрия после кислотного гидролиза
Точную навеску продукта гидролиза растворяют в воде Р,
подкисляют разбавленной HCl, прибавляют кристаллический калий
бромид KBr (катализатор!) и при постоянном перемешивании
(медленно!) титруют стандартным раствором натрий нитрита
NaNO2 при температуре не выше 18–20 С.
Точку эквивалентности можно фиксировать с помощью
индикаторов или потенциометрически (без индикатора).
Em = M. м.
В основе определения лежит диазотирование свободной
ароматической аминогруппы:
+
NH2
N
+ NaNO2 + 2HCl
R
N
Cl-
KBr
R
+ NaCl + 2H2O
3. Аргентометрия после минерализации препарата
а). Аргентометрия по методу Мора. Прямое титрование
исследуемого раствора препарата стандартным раствором AgNO3 в
нейтральной среде в присутствии индикатора калий хромата.
NaCl + AgNO3 = AgCl↓ + NaNO3
Избыточная капля титранта AgNO3 взаимодействует с индикатором
с образованием осадка оранжево-красного цвета Ag2CrO4:
2AgNO3 + K2CrO4 = Ag2CrO4↓ + 2KNO3
Em = M. м.
б). Аргентометрия по методу Фольгарда, обратное титрование.
К исследуемому раствору прибавляют двухкратный избыток
стандартного р-ра AgNO3. Избыток аргентум нитрата
оттитровывают раствором NH4SCN в присутствие индикатора
(NH4)Fe(SO4)2 до красно-розового окрашивания.
HCl + AgNO3 = AgCl + HNO3
AgNO3 + NH4SCN = AgSCN + NH4NO3
3NH4SCN + (NH4)Fe(SO4)2 = Fe(SCN)3 + 2(NH4)2SO4
Еm = M. м.
в). Аргентометрия по методу Фаянса–Ходакова. Прямое
титрование исследуемого раствора препарата стандартным р-ом
AgNO3 в присутствии адсорбционного индикатора – флуоресцеина.
NaCl + AgNO3 = AgCl  + NaNO3
4. Метод Кьельдаля (определение содержания общего
Нитрогена)
а). Классический.
С этой целью органическую субстанцию минерализуют кипячением
в специальном приборе в присутствии K2SO4, CuSO4 и
концентрированной H2SO4. При этом Нитроген переходит в
NH4HSO4, который при взаимодействии со щелочью (30 % раствор)
NaOH образует аммиак:
NH4HSO4 + 2NaOH  NH3 + Na2SO4 + 2H2O
Полученный аммиак NH3 отгоняют в колбу-приемник с
ортоборатной (борной) кислотой H3BO3:
NH3 + H3BO3  NH4BO2 + H2O
2NH3 + 4H3BO3  (NH4)2B4O7 + 5H2O
Образовавшиеся соли (метаборат NH4BO2 и тетраборат
аммония (NH4)2B4O7) титруют 0,1 М раствором хлоридной
кислоты HCl в присутствии смешанного индикатора
(смесь метилового красного и метиленового синего (2:1):
NH4BO2 + HCl + H2O  NH4Cl + H3BO3
(NH4)2B4O7 + 2HCl + 5H2O  2NH4Cl + 4H3BO3
Эквивалентная масса препарата зависит от числа атомов
Нитрогена в молекуле субстанции.
Хранение. Список сильнодействующих препаратов.
Отпускать строго по рецептам.
Спасибо за внимание!