Научный проект «Скрининг биоактивных веществ эндемичной флоры Средней Азии для отбора противотуберкулезных, антинеопластических, нейротропных, противовирусных, противопаразитарных агентов» Институт химии растительных веществ им. акад. С.Ю.Юнусова Академии наук Республики Узбекистан В чем заключается проблема (актуальность проекта) • • Инфекционные, онкологические, вирусные заболевания и заболевания нервной системы входят в десятку наиболее актуальных заболеваний, поражающих население Земли, по статистике ВОЗ. Растительные соединения показали хорошую активность при лечении туберкулеза, различных видов рака, малярии, глистных заболеваний, болезни Альцгеймера и др. Однако арсенал подобных терапевтических средств не так широк, а потребности медицины продолжают требовать разработки новых лекарств ввиду приобретения патогенами резистентности к широко используемым средствам, наличию определенных побочных свойств у известных средств, а также процесса мутирования и приобретения штаммами патогенов новых свойств. Флора Узбекистана насчитывает более 4500 видов высших растений, из них 1150 видов используются в медицине. Официально вошедшими в Фармакопею считается более 100 видов. Противотуберкулезные, антинеопластические, нейротропные, противовирусные, противопаразитарные свойства веществ, содержащихся в этих растениях, ранее систематически не изучались. Цель и задачи проекта • Цель проекта: скрининг на целевую биологическую активность соединений из растений флоры Средней Азии (алкалоидов, терпеноидов, фенольных соединений и их производных), выявление, фармакологическое и молекулярное изучение перспективных соединений – кандидатов для разработки на их основе лекарственных средств • • • • Задачи проекта: выявление и всестороннее исследование перспективных растительных соединений, обладающих противотуберкулезной, антинеопластической, нейротропной, антипаразитарной/антипротозойной, противовирусной активностью, изучение их фармакологии и безопасности, механизмов действия, создание теоретических основ для виртуального скрининга изучаемых классов соединений, моделирование их взаимодействия с клеточными мишенями, подготовка кадров. Предполагаемые мероприятия в рамках проекта: • • • • • • подписание договоров о научном сотрудничестве и конфиденциальности с научными центрами Евросоюза, США, Китая, выразившими намерение участвовать в проекте. В рамках проекта предусмотрено формирование и подача в международные научные фонды 4х суб-проектов по изучению отдельных видов биологической активности, включенных в данный проект; формирование библиотеки веществ из растений флоры Средней Азии (алкалоидов, терпеноидов, фенольных соединений и их производных), наработка их в количествах, необходимых для выполнения планируемых работ; скрининг и изучение биологической активности полученных веществ для отбора перспективных противотуберкулезных, антинеопластических, нейротропных, антипаразитарных/ антипротозойных (малярия, лейшманиоз, гельминтные заболевания), противовирусных (гепатиты В и С, ВИЧ, вирусы гриппа, геморрагических лихорадок и др.) агентов - лидеров; моделирование взаимодействия целевых веществ с их молекулярными мишенями, создание систем для виртуального скрининга изучаемых классов веществ и видов активности; исследование фармакологии и безопасности изучаемых соединений; обучение и стажировка перспективных сотрудников. Предполагаемые суб-проекты I. Скрининг, фармакологическое и молекулярное изучение нейротропного (антидотного к растительным и животным нейротоксинам и ноотропного) действия дитерпеновых алкалоидов растений Aconitum и Delphinium II. Скрининг, фармакологическое и молекулярное изучение противотуберкулезного и противопаразитарного действия растительных соединений флоры Средней Азии и их производных III. Скрининг, фармакологическое и молекулярное изучение противовирусного действия растительных соединений флоры Средней Азии и их производных IV. Скрининг, фармакологическое и молекулярное изучение антинеопластического действия растительных соединений флоры Средней Азии и их производных В работе предполагается использовать современные подходы к изучению биологически активных веществ: систематический и тотальный скрининг, компьютерное моделирование взаимодействия фармакологической мишени и изучаемых молекул, изучение взаимосвязи «структура-активность», физические и биофизические методы исследований и др. Научный задел и исследовательские возможности Института химии растительных веществ – инициатора проекта Институт химии растительных веществ им. акад. С.Ю.Юнусова АН РУз научно-исследовательское учреждение, где осуществляется весь комплекс исследований в области разработки растительных лекарственных средств и сельхозпрепаратов, включая ботанические, химические, фармакотоксикологические, технологические исследования, компьютерное моделирования структур и свойств природных соединений и промышленный выпуск субстанций созданных препаратов 2 Как разрабатываются лекарства в ИХРВ Комплексная - «конвеерная» система создания лекарственных фитопрепаратов Ботанические исследования Химические исследования Разработка технологии производства субстанций и лекформ Клинические испытания Скрининг биологической активности Изучение фармакологических и токсикологических свойств Внедрение в практику В настоящее время в ИХРВ функционирует: • 11 химических лабораторий • Отдел органического синтеза • Отдел фармакологии и токсикологии • Отдел технологии с опытно-промышленным • • • • • производством Отдел маркетинга Орган по сертификации удобрений, пестицидов и средств химической защиты растений и Испытательный центр Издательство международного журнала «Химия природных соединений» Мини-типография Библиотека Штат Института - 350 человек Научных сотрудников - 160 человек Докторов наук – 23, кандидатов наук - 77 человек Научная деятельность Института 1. Химия природных соединений - выделение, исследование структуры и химическая модификация биологически активных при родных соединений 2. Фармакохимия - тестирование и скрининг новых веществ на различные виды биологической активности, исследование механизма действия природных и модифицированных соединений как основы направленного поиска новых физиологически активных веществ, доклинические исследования потенциальных лекарственных препаратов на различные виды биологической активности 3. Сельскохозяйственная химия - создание средств защиты расте ний – стимуляторов роста растений, гербицидов, фунгицидов, дефолиантов и др. 4. Технология фитопрепаратов - разработка новых эффективных технологий, наработка субстанций новых созданных лекарственных препаратов и средств защиты растений на Опытно-промышленном производстве Института Химические исследования Специалистами Института исследовано свыше 2–х тысяч растений Выделено и изучено химически: 1200 алкалоидов 350 гликозидов 500 кумаринов, флавоноидов, сложных эфиров, лактонов и проантоцианидинов 50 липидов 30 полисахаридов 8 Скринингом биологической активности выявлены новые БАВ Алкалоиды 1270 веществ 650 новых Антиаритмическая Антихолинэстеразная Транквилизирующая Болеутоляющая Гипотензивная Противосудорожная Противотуберкулезная Психотропная и др. виды биологической активности Терпеноиды 1000 веществ 430 новых Эстрогенная Ангиопротекторная Гиполипидемическая Противовоспалительная Кардиотоническая, Иммуностимулирующая Тонизирующая и др. виды биологической активности Фенольные соединения Свыше 500 веществ 270 новых Желчегонная, Бактерицидная, Спазмолитическая, Кардиотоническая, ГиполипидемическаяА нтигипоксическая, Фотосенсибилизирующая и Противоспалительная 10 Фармако-токсикологические исследования Изучена фармакологическая активность 2000 природных соединений и молекулярный механизм действия части из них. Обнаружена закономерность между химическим строением и некоторыми видами биологической активности 60 соединений прошли глубокие клинические исследования, из них 35 с наиболее выраженным терапевтическим эффектом были разрешены к применению в медицинской практике Методами молекулярного компьютерного моделирования и QSAR анализа изучено 104 дитерпеновых алкалоида растений родов Aconitum и Delphinium Выявлены наиболее значимые дескрипторы, ответственные за проявление токсичности курареподобных, антиаритмических и др. алкалоидов этого ряда Предложен алгоритм отбора информативно-значимых дескрипторов для проявления биологического действия и построения прогностических моделей «структура активность» Для 65 дитерпеновых алкалоидов получены математические модели с высокой прогностической вероятностью. Модели связывают значения физико-химических и квантово-химических дескрипторов с данными по антиаритмической активности и токсичности На основе правила Липински эти алкалоиды разделены на перспективные и малоперспективные в качестве потенциальных лекарственных средств 12 Технологические исследования Разработка экономически выгодных технологий получения природных соединений Алкалоиды На основе выявленной зависимости распределения алкалоидов в гетерофазных системах от значения Rf и pH1/2 разработаны технологии получения более 35 индивидуальных физиологически активных алкалоидов Терпеноиды Разработаны оригинальные пути очистки суммы изопреноидов путем сорбции балластных веществ на ионообменных смолах и выделение жидкостножидкостной экстракцией. По этому способу разработаны технологии более 15 препаратов на основе изопреноидов и их гликозидов Фенольные соединения Исследованиями сорбции и десорбции фенольных соединений на ионообменных и полиамидных сорбентах разработаны технологии получения более 10 препаратов на основе фенольных соединений Внедренные лекарственные препараты Название препарата Назначение Аллапинин Антиаритмик Галантамин Ингибитор холинэстераз Дезоксипеганин Ингибитор холинэстераз Экдистен Актопротектор и адаптоген Тефэстрол Эстрогенное средство Олигвон Антиатеросклеротический Цитизин Аналептик Кукумазим Энзимный для хирургии, офтальмологии, лечения «диабетической стопы» и т.п. Медамин Фенасал Альбендазол Антигельминтные препараты Как будут организованы научные исследования по проекту Иностранные коллабораторы: ИХРВ АН РУз: Выделение индивидуальных растительных соединений, идентификация структуры, химическая трансформация Поточный (HTS) скрининг Изучение фармакологии in vitro Изучение фармакологии и токсикологии соединений на животных моделях c помощью фармакологических анализаторов Изучение взаимодействия целевых молекул с клеточными мишенями информационновычислительными методами Молекулярный докинг Изучение взаимодействия целевых молекул с клеточными мишенями методами молекулярной биологии и электрофизиологии Изучение целевой фармакологической активности соединений-лидеров на генетических моделях животных Ожидаемые результаты • • • • • • В результате скрининга, фармакологического и молекулярного изучения будут отобраны вещества-лидеры (целевые молекулы), обладающие высокой противотуберкулезной, антинеопластической, нейротропной, антипаразитарной, противовирусной активностью, на основе которых в будущем будут разрабатываться лекарственные препараты. Будут разработаны теоретические основы для создания систем виртуального скрининга вышеуказанных растительных соединений и моделирования их взаимодействия с клеточными мишенями. Полученные результаты послужат основой для патентов и ряда публикаций в ведущих мировых научных изданиях, а также для дальнейших работ по химической трансформации соединенийлидеров с целью усиления их биологической активности и оптимизации свойств. Будет установлено научное сотрудничество с ведущими научноисследовательскими учреждениями Евросоюза, США, Китая Перспективные молодые сотрудники, участвующие в проекте, смогут повысить свою квалификацию и стажироваться в ведущих научных центрах. Будет приобретено научное оборудование. Международные научные фонды, на конкурсы которых может быть подан проект • «Горизонт 2020» – 8я Рамочная программа Евросоюза, • CRDF – Фонд развития гражданских исследований США, • NSF – Фонд научных исследований США, • гранты Национального института здоровья США (NIH) • программы других международных научных фондов, открытые для Узбекистана Контактное лицо к.б.н. Фируза Турсунходжаева старший научный сотрудник Отдела фармакологии и токсикологии ИХРВ АН РУз plant_inst@icps.org.uz; ftm40438@gmail.com http://uzicps.uz/