Бета-Адреноблокаторы в лечении сердечно

-Адреноблокаторы в
лечении сердечнососудистых заболеваний
Д.В.Преображенский
Москва=весенний цикл-2010
-Адреноблокаторы --
неоднородная группа
лекарственных препаратов,
единственным общим свойством
которой является конкурентный
антагонизм в отношении
1-адренорецепторов
-Адреноблокаторы
-Адреноблокаторы различаются друг от друга
способностью блокировать другие адренергические
рецепторы (2-, 1-, 2- и др.), а также другими
дополнительными
свойствами
(ВСА,
обратный
агонизм, липофильность, мембраностабилизирующее
действие и т. д.).
Различают три типа -адренорецепторов
(1-, 2-, 3-) и два типа -адренорецепторов (1-,
2-)
Эффекты блокады 1-адренорецепторов
(1/5)
Уменьшение частоты и силы сокращений
сердца
Уменьшение сердечного выброса,
уменьшение потребности миокарда в О2;
снижение АД;
удлинение диастолы, а значит, времени
перфузии миокарда
Уменьшение скорости расслабления ЛЖ в
диастолу - нарушение диастолической функции ЛЖ, которое
частично компенсируется удлинением диастолы за счет
уменьшения ЧСС
Эффекты блокады 1-адренорецепторов
(2/5)
Замедление АВ-проводимости-удлинение интервала P—Q (отрицательное
дромотропное действие, полезное при
тахиаритмиях)
Снижение возбудимости миокарда
желудочков-- антиаритмическое действие
(отрицательное батмотропное действие,
полезное при желудочковых тахиаритмиях
и для профилактики внезапной смерти)
Эффекты блокады 1-адренорецепторов
(3/5)
Удлинение потенциала действия и
эффективного рефрактерного периода
предсердий-- профилактика мерцания
предсердий
Уменьшение секреции ренина -торможение активности ренинангиотензиновой системы, что полезно
при ХСН, реноваскулярной АГ и
высокорениновой форме ГБ (15—20%)
Эффекты блокады 1-адренорецепторов
(4/5)
Увеличение синтеза и высвобождения
простациклина -- вазодилатация, уменьшение
агрегации тромбоцитов
Уменьшение высвобождения ингибитора
тканевого активатора плазминогена 1 типа
(ТАП 1 типа) -- усиление фибринолитической
активности крови
Эффекты блокады 1-адренорецепторов
(5/5)
Торможение активности липопротеидлипазы (1+2) -- уменьшение расщепления
триглицеридов до свободных жирных кислот;
повышение уровней триглицеридов (более
безопасны 1-селективные препараты и
особенно небиволол, а также карведилол)
Торможение апоптоза -- в частности
кардиомиоцитов и гладкомышечных клеток
сосудов (спасение ишемизированных
кардиомиоцитов периинфарктной зоне от
гибели)
Эффекты блокады 2-адренорецепторов
(1/6)
Бронхоконстрикция (бронхоспазм)
Вазоконстрикция,
-- в том числе коронарная, почечная и
печеночная (1+2) (повышение ОПСС,
уменьшение коронарного, почечного и
печеночного кровотока)
Эффекты блокады 2-адренорецепторов
(2/6)
Ухудшение настроения (депрессия),
сонливость, бессонница, ночные кошмары,
галлюцинации
Уменьшение входа калия и магния внутрь
гепатоцитов, эритроцитов и т. д. -предотвращение гипокалиемии
Антифибрилляторное действие (1+2)-профилактика внезапной сердечной смерти
Эффекты блокады 2-адренорецепторов
(3/6)
Торможение гликогенолиза и
глюконеогенеза -- уменьшение
высвобождения глюкозы из печени в
кровь в условиях повышенной секреции
адреналина в ответ на гипогликемию
Усиление гипогликемии при физической
нагрузке или после назначения
сахароснижающих препаратов
Уменьшение секреции инсулина, а также
глюкагона и соматостатина
Эффекты блокады 2-адренорецепторов
(4/6)
Повышение тонуса физиологических
сфинктеров; усиление перистальтики
желудочно-кишечного тракта (1+2)
Усиление сократимости матки во время
беременности-- отдавать предпочтение 1блокаторам
Торможение остеопороза (и уменьшение
риска переломов) в результате торможения
активности остеокластов (паратгормон?)
Эффекты блокады 2-адренорецепторов
(5/6)
Уменьшение высвобождение
норадреналина из окончаний
постганглионарных симпатических нервов
Уменьшение высвобождения тканевого
активатора плазминогена (ТАП)-- ослабление
фибринолитической активности крови
Эффекты блокады 2-адренорецепторов
(6/6)
Торможение мелких сокращений
скелетных мышц (тремора)
Стимуляция апоптоза -- в том числе
кардиомиоцитов и гладкомышечных клеток
сосудов; регрессия гипертрофии миокарда и
мышечного слоя сосудистой стенки
Эффекты блокады 3-рецепторов (1/5)
Небиволол – суперселективный блокатор
1-рецепторов и стимулятор 3рецепторов
Торможение липолиза и
термогенеза в коричневой жировой
ткани
- увеличение веса тела, развитие ожирения,
инсулинорезистентность
Эффекты блокады 3-рецепторов (2/5)
Торможение активности NO-синтетазы в
эндотелиальных, гладкомышечных клетках и
кардиомиоцитах и уменьшение образования
оксида азота
Ослабление эндотелий-зависимой
вазодилатации, вызванной оксидом азота
Повышение тонуса сфинктеров ж/тракта,
мочевыводящих путей, усиление
сокращений желчного пузыря и миометрия
при беременности
Эффекты блокады 3-рецепторов (3/5)
Ослабление других эффектов оксида азота
(антиагрегантного, антипролиферативного,
антиоксидантного и др.)
Торможение опосредованной
цГМФ вазодилатации, в том числе
в кавернозной ткани полового
члена (эректильная дисфункция)
Эффекты блокады 3-рецепторов (4/5)
•Upregulation of 1-адренорецепторов
- хроническая блокада 3-адренорецепторов приводит к нормализации
активности 1-адренорецепторов,
которая снижена у больных с ХСН
• Увеличение силы сокращений
миокарда ЛЖ и скорости его
расслабления (положительное
инотропное и люзитропное действие)
Тератогенность и фертильность βадреноблокаторов (1/2)
Небиволол (нет данных о кардиопротективном
действии) -- суперселективный β1-адреноблокатор
и одновременно агонист (стимулятор) β3адренорецепторов, которые опосредуют
высвобождение оксида азота
По данным 2х-летнего исследования, у мышей
небиволол в высоких дозах значительно увеличивает
частоту гиперплазии и аденом тестикулярных клеток
Лейдига
У крыс и мышей небиволол нарушает сперматогенез,
причем к крыс этот эффект необратим, а у мышей –
частично обратим
Тератогенность и фертильность βадреноблокаторов (2/2)
Небиволол (нет данных о кардиопротективном
действии) -- суперселективный β1-адреноблокатор
и одновременно агонист (стимулятор) β3адренорецепторов, которые опосредуют
высвобождение оксида азота
У крыс и мышей небиволол нарушает сперматогенез,
причем к крыс этот эффект необратим, а у мышей –
частично обратим
У беременных крыс небиволол уменьшает вес
щенков, удлиняет беременность и увеличивает
смертность плода
Образование оксида азота
Кроме небиволола, некоторые другие
-адреноблокаторы увеличивают
образование оксида азота. В
частности, карведилол, картеолол,
нипрадилол, целипролол
Последствия активации САС при ХСН
 Активность САС
 симпатической активности сердца симпатической активности
почек
+ периферических сосудов
1рецепторы
21рецепторы рецепторы
1-
1-
Активация РАС
карведилол
Токсическое влияние на миокард
Увеличение риска аритмий
Вазоконстрикция
Задержка натрия
Прогрессирование ХСН
Packer. Progr Cardiovasc Dis. 1998;39(suppl I):39-52.
Эффекты блокады 1-рецепторов (1/1)
Блокада 1-адренорецепторов
вазодилатация системных, почечных и мозговых
артерий; уменьшение ОПСС (а значит, уменьшение
посленагрузки на ЛЖ)
предотвращение вазоконстрикции в условиях стресса
и во время курения
уменьшение реабсорбции
проксимальных канальцах
натрия
и
воды
в
повышение чувствительности тканей к инсулину,
уменьшение экскреции альбуминов с мочой,
торможение гликогенолиза в печени (уменьшение
гликемии)
улучшение липидного состава крови
-адреноблокаторы можно классифицировать в
зависимости от селективности в отношении
-адренорецепторов, а также от наличия или
отсутствия ВСА и -блокирующей активности (1/2)
Различают БАБ:
1-селективные (кардиоселективные)
± ВСА
1+2-селективные (неселективные)
(надолол) ± ВСА
1+2+3-селективные (пропранолол,
пиндолол, бупранолол)
-адреноблокаторы можно классифицировать в
зависимости от селективности в отношении
-адренорецепторов, а также от наличия или
отсутствия ВСА и -блокирующей активности (2/2)
Различают БАБ:
+-адреноблокаторы (карведилол,
лабетолол, целипролол) ± ВСА
2-селективные (ICI-118.551)
3-селективные (L-748.337)
1-селективные блокаторы+3агонисты (небиволол)
Классификация -адреноблокаторов-1
Неселективные (1+2-селективные) БАБ
(а) без ВСА: пропранолол, карведилол, надолол,
соталол, тимолол и др.
(б) с ВСА: альпренолол, буциндолол, окспренолол,
пиндолол и др.
Кардиоселективные (1-селективные) БАБ
(а) без ВСА: атенолол, бетаксолол, бисопролол,
метопролол, небиволол, эсмолол и др.
(б) с ВСА: ацебутолол, талинолол, целипролол и др.
Классификация -адреноблокаторов-2
БАБ без вазодилатирующих свойств
неселективные: пропранолол, окспренолол (ВСА),
надолол, соталол (ААП III класса), тимолол и др.
1-селективные: атенолол (+), ацебутолол (+1),
бетаксолол (+2), бисопролол (+3), метопролол (+2),
эсмолол и др.
БАБ с вазодилатирующими свойствами
неселективные: карведилол, буциндолол,
лабетолол, пиндолол (ВСА) и др.
1-селективные: небиволол (+4), целипролол
(ВСА, +2),
Классификация -адреноблокаторов-3
Гидрофильные БАБ
(не оказывают кардиопротективного
действия):
Атенолол (тенолол)
Буциндолол (отозван с рынка)
Надолол (коргард)
Соталол (соталекс, сотагексал)
Целипролол (целипрол)
Классификация -адреноблокаторов-4
Липофильные БАБ
(оказывают кардиопротективное действие,
если не имеют ВСА):
-- Неселективные:
карведилол (дилатренд, акридилол),
пропранолол, тимолол и др.
-- 1-селективные:
Бетаксолол (локрен)?
Бисопролол (конкор, бисогамма, коронал)
Метопролол (беталок, эгилок, метокард)
?Небиволол (небилет)
Классификация -адреноблокаторов-5
БАБ без вазодилатирующих свойств
неселективные: пропранолол (?),
окспренолол (ВСА), надолол, соталол (ААП III
класса), тимолол (?) и др.
1-селективные: атенолол (+), ацебутолол (?,
+1), бетаксолол (+2), бисопролол (+3),
метопролол (+2), эсмолол и др.
БАБ с вазодилатирующими свойствами
неселективные: карведилол, буциндолол,
лабетолол, пиндолол (ВСА) и др.
1-селективные: небиволол (+4),
целипролол (+2, ВСА)
ОР смерти при лечении -блокаторами
после инфаркта миокарда (2/6)
Смертность
–адреноблокаторы с ВСА
(альпренолол, окспренолол, пиндолол
и практолол)
–адреноблокаторы без ВСА
10%
 Неселективные
27%
 1–селективные
31%
Гидрофильные -адреноблокаторы
(атенолол и соталол)
Липофильные -адреноблокаторы
(метопролол, пропранолол и тимолол)
10%
28%
30%
ОР смерти при лечении -блокаторами
после инфаркта миокарда (3/6)
ОР
ДИ
В среднем
0,77
0,69-0,85
Ацебутолол
0,49
0,25-0,93
Атенолол
1,02
0,52-1,99
Карведилол
0,77
0,60-0,98
Метопролол
0,80
0,66-0,96
Пиндолол
0,96
0,01-80,1
Пропранолол
0,71
0,59-0,85
Соталол
0,81
0,54-1,21
Тимолол
0,59
0,46-0,77
Снижение риска ВС при лечении блокаторами после инфаркта миокарда
(4/6)
ЛипоСнижение риска
фильность
(%)
В среднем (16 исследований)
34
Тимолол (1)
+2
51
Метопролол (5)
+2
41
Ацебутолол (1)
+1
30
Пропранолол (1)
+3
28
Соталол (1)
Все другие (7 исследований)
Карведилол (CAPRICORN)
-2
-7
30
26
+3
БАБ с доказанной кардиопротективной
эффективностью при разных
заболеваниях сердца (заключение)
Ацебутолол (сектраль)
Бисопролол (конкор), бисогамма)
Карведилол (акридилол, дилатренд)
Метопролола тартрат (беталок, метокард, эгилок)
Метопролол-CR/XL (беталок-ЗОК, ЭМЗОК)
Пропранолол (индерал, обзидан, анаприлин)
Тимолол
Нет данных: бетаксолол, небиволол
Неэффективны: атенолол (гидрофильность);
буциндолол (гидрофильность + ВСА); пиндолол (ВСА)
Сравнительная характеристика
-адреноблокаторов (1/3)
Препарат
Пропранолол
1-се- Липолектив- фильность ность
0
+4
Пропранолол-LA
0
+4
Карведилол
0
+3
Надолол
0
-1
Пиндолол
0
+2
Другие
свойства
Препаратпрототип
Длительное
действие
Вазодилатация
Длительное
действие
Вазодилатация
(ВСА)
Сравнительная характеристика
-адреноблокаторов (2/3)
Препарат
Соталол
Атенолол
Метопролол
МетопрололCR/XL
1-се- Липолектив- фильность ность
0
-1
+2
(1 : 15)
+2
(1 : 25)
+2
(1 : 25)
-1
Другие
свойства
Антиаритмическое действие
Длительное
действие
+2
+2
Длительное
действие
Сравнительная характеристика
-адреноблокаторов (3/3)
Препарат
Бетаксолол
Бисопролол
Небиволол
Эсмолол
Другие
1-се- Липосвойства
лектив- фильность ность
+2
+3
Сверхдлитель(1 : 40)
ное действие
+3
+2
Длительное
(1 : 100)
действие
+4
+2
Прямая
(1 : 290)
вазодилатация
+2
+2
Сверхкороткое
действие
Классификация -адреноблокаторов-5
БАБ без вазодилатирующих свойств
неселективные: пропранолол (?),
окспренолол (ВСА), надолол, соталол (ААП III
класса), тимолол (?) и др.
1-селективные: атенолол (+), ацебутолол (?,
+1), бетаксолол (+2), бисопролол (+3),
метопролол (+2), эсмолол и др.
БАБ с вазодилатирующими свойствами
неселективные: карведилол, буциндолол,
лабетолол, пиндолол (ВСА) и др.
1-селективные: небиволол (+4),
целипролол (+2, ВСА)
БАБ с доказанной кардиопротективной
эффективностью
При гипертонической болезни:
(?) ацебутолол
Метопролол-тартрат
метопролол-CR/XL
(?) бисопролол
(?) карведилол
(?) небиволол
Неэффективны:
атенолол (гидрофильность)
окспренолол (ВСА)
пиндолол (ВСА)
пропранолол (неселективность)
Влияние -адреноблокаторов на
показатели центральной гемодинамики
-блокатор
ЧСС
ОПСС
ФВ ЛЖ НУП-В
Пропранолол

 / 


Атенолол

/
?
?
Метопролол

/

/
Карведилол


 / 
/
Влияние -адреноблокаторов на
липидный состав крови
-блокатор
ТГ
Пропранолол



Атенолол



Метопролол



Карведилол
/
/
/
ХС ЛПВП Общий ХС
Распространенность диабета у больных АГ в
зависимости от возраста
Мужчины
Женщины
16
13,9
14
12
10,4
8,9
10
7,6
% 8
5,6 6,1
6
4,4
4
2
1,3 1,2
5,1
2,3 2,9
0
15-34
35-44
45-54
55-64
65 +
15-65 +
Возрастные группы
(мужчин-3555; женщин-6088).
Мониторинг АД 02.03.05
Риск развития сахарного диабета 2
типа в зависимости от типа
антигипертензивной терапии
Препараты
Без препаратов
Относительный риск
1,00
Тиазидные диуретики
0,91
0,73—1,13
-Адреноблокаторы
1,28
1,04—1,57*
Ингибиторы АПФ
0,98
0,72—1,34
Антагонисты кальция
1,17
0,83—1,66
Эффекты -адреноблокаторов при
сахарном диабете
Препарат
Чувствительность
тканей к инсулину
HbA1c,%
(гликозилированный
гемоглобин)
Атенолол


Метопролол


Бисопролол


Небиволол


Карведилол


Результаты исследования GEMINI
Изменение HbA1c
p<0,001
0,16%
p<0,004
0,15%
0,14%
0,12%
0,10%
0,08%
0,06%
p=0,65
0,04%
0,02%
0,02%
0,00%
Метопролол
Карведилол
Bakris G.L., et al. JAMA 2004;292:2227–2236.
Результаты исследования GEMINI
Изменение резистентности к инсулину (HOMA-IR)
p=0,48
p=0,004
Метопролол
Карведилол
0%
-1%
-2%
-3%
-2,0%
-4%
-5%
-6%
-7%
-8%
-9%
-9,1%
-10%
p<0,004
Bakris G.L., et al. JAMA 2004;292:2227–2236.
Динамика биохимических
параметров до и после лечения
карведилолом (Акридилолом®)
D - Общий ХС
D - ХС-ЛВП
D - Глюкоза
0,1
0
-0,1
-0,2
-0,3
Р< 0,001
-0,4
-0,5
Р< 0,001
КАРДИОЛОГИЯ (KARDIOLOGIIA), 8, 2008
D - HbA1
Эффекты -адреноблокаторов при
сахарном диабете
Препарат
атенолол
бисопролол
карведилол метопролол
СКФ
(скорость
клубочковой
фильтрации)




МАУ
(микроальбу
минурия)




небилет
нет
данных

Протеинурия – независимый фактор риска
смерти больных сахарным диабетом 2 типа
Выживаемость
1,0
Нормоальбуминурия
(n=191)
0,9
Микроальбуминурия
(n=86)
0,8
0,7
Макроальбуминурия
(n=51)
0,6
0,5
0
1
2
3
4
5
6
Продолжительность наблюдения, годы
P<0,01 нормо vs. микро- и макроальбуминурия
P<0,05 микро vs. макроальбуминурия
Gall M.A., et al. Diabetes 1995;44:1303–1309.
Результаты исследования GEMINI
Частота новых случаев микроальбуминурии
ОШ=0,53 при 95% ДИ от 0,30 до 0,93; p=0,03
p=0,03
12%
11,1%
10%
8%
6,6%
6%
4%
2%
0%
Метопролол
Карведилол
Bakris G.L., et al. Hypertension 2005;46:1309—1315.
GEMINI - Сравнение АГ эффективности
карведилола и метопролола у больных АГ и СД
2 типа
Карведилол
Метопролол
35 мг/сут
мм рт.ст.
0
n=737
-10
-20
Bakris G et al. Hypertens 2005
256 мг/сут
САД
ДАД
n=486
-9,9
-18
-10,4
-17,8
Области клинического применения
-адреноблокаторов (1/6)
 Ишемическая




болезнь сердца:
Стабильная стенокардия напряжения
Нестабильная стенокардия
Безболевая ишемия миокарда
Ишемическая кардиомиопатия
(?гибернирующий миокард)
Области клинического применения
-адреноблокаторов (2/6)
 Ишемическая




болезнь сердца:
Острый инфаркт миокарда
Постинфарктный кардиосклероз
Снижение риска после инвазивных
вмешательств
Профилактика внезапной коронарной
смерти
Области клинического применения
-адреноблокаторов (3/6)
 Гипертоническая
болезнь
артериальные гипертензии
и
другие
-Адреноблокаторы – один из пяти основных классов
антигипертензивных препаратов; предпочтение
липофильным препаратам с кардиоселективностью
(бисопролол, метопролол, небиволол) или адреноблокадой (карведилол). Неселективные адреноблокаторы (пропранолол и др.) не подходят,
так как повышают ОПСС, а гидрофильные
препараты не оказывают кардиопротективного
действия
Области клинического применения
-адреноблокаторов (4/6)
 Нарушения




ритма сердца:
Желудочковые аритмии (при ИБС, ГКМП, ПМК,
синдроме удлиненного интервала Q–T)
Мерцание
и
трепетание
предсердий
(кардиоверсия, контроль ЧСС, профилактика
рецидивов)
Профилактика внезапной сердечной смерти
АВ-узловая реципрокная тахикардия
Области клинического применения
-адреноблокаторов (5/6)

Хроническая сердечная
недостаточность
 при
систолической дисфункции ЛЖ (пять
препаратов)
 при сохраненной систолической функции
ЛЖ (любые липофильные препараты без
ВСА)
 Другие


заболевания или синдромы:
Гипертрофическая кардиомиопатия
(пропранолол)
Аневризма аорты (в том числе расслаивающая)
Области клинического применения
-адреноблокаторов (6/6)
 Другие
заболевания или синдромы:
Цирроз печени, гипертиреоз, синдром
ортостатической гипотонии с тахикардией
(неселективные -адреноблокаторы,
гидрофильные при болезнях печени и
гипертиреозе?)
 Гиперпаратиреоз, открытоугольная глаукома
(тимолол, бетаксолол), отмена алкоголя
(delirium tremens), мигрень (неселективные),
тетрада Фалло, мышечные мостики (над
коронарными артериями), эссенциальный
тремор (неселективные)

БАБ с доказанной кардиопротективной
эффективностью (заключение)
-Адреноблокатор
ГБ
После ИМ
ХСН
Ацебутолол


0
Бисопролол
0
0

+

?
0


0
0

?

?

0


0
0
Карведилол
Метопролол
Метопролол-CR/XR
Небиволол
Пропранолол
Тимолол
Сердечно-сосудистые осложнения при
лечении больных ГБ бендрофлюметиазидом
и пропранололом (MRC, 1985) (1/2)
Плацебо
Сердечно-сосудистые
события
 Курильщики
Диуретик Пропранолол
8,2
6,6
6,7
13,2
10,6
14,0
 Некурящие
6,3
5,0
3,9
Инсульт
2,6
0,8
1,9
 Курильщики
4,0
1,0
4,3
 Некурящие
1,9
0,8
1,0
Сердечно-сосудистые осложнения при
лечении больных ГБ бендрофлюметиазидом
и пропранололом (MRC, 1985) (2/2)
Плацебо
Диуретик
Пропранолол
Коронарные события
5,4
5,6
4,8
 Курильщики
8,5
9,3
9,5
 Некурящие
4,3
4,1
2,9
Внезапная смерть
1,1
1,6
0,7
Безболевой ИМ
19,8
22,7
16,8
Явные
коронарные
события + безболевой ИМ
23,9
27,4
20,4
Сердечно-сосудистые осложнения при
лечении больных ГБ гидрохлортиазидом и
атенололом (MRC-OA, 1992) (1/4)
Исходы
Плацебо
Диуретик
Атенолол
Инсульт
10,8
7,3
9,0
Коронарные
события
Все с/с события
12,7
7,7
12,8
25,2
17,4
24,6
С/с смертность
14,1
10,5
15,0
Смерть от рака
7,8
7,8
9,3
24,7
21,3
26,4
Общая
смертность
Сердечно-сосудистые осложнения при
лечении больных ГБ гидрохлортиазидом и
атенололом (MRC-OA, 1992) (2/4)
Исходы
Плацебо
Диуретик
Атенолол
Инсульт
 Курильщики
10,9
13,5
13,5
 Некурящие
10,7
5,7
7,9
Коронарные
события
 Курильщики
17,4
10,1
21,9
 Некурящие
11,4
7,1
10,5
Сердечно-сосудистые осложнения при
лечении больных ГБ гидрохлортиазидом и
атенололом (MRC-OA, 1992) (3/4)
Исходы
Плацебо
Диуретик
Атенолол
Все с/с события
 Курильщики
32,2
29,6
44,4
 Некурящие
23,3
14,3
19,6
Общая
смертность
 Курильщики
36,2
30,0
52,3
 Некурящие
21,6
19,1
19,7
Смертность от рака при лечении больных ГБ
гидрохлортиазидом и атенололом
(MRC-OA, 1991) (4/4)
Смерть от рака
Плацебо
Диуретик
Атенолол
Мужчины и
женщины
9,9
6,5
11,5
Мужчины
5,3
6,9
15,8
Женщины
6,2
3,1
2,9
Смертность при лечении больных ГБ
бендрофлюметиазидом и
-адреноблокаторами (HAPPHY, 1989)
Сравнение
Риск смерти на
-адреноблокаторе (%)
Метопролол (n=1647)
vs диуретик (n=1631)
 22
Атенолол (n=1604)
vs диуретик (n=1599)
 27
Пропранолол (n=46)
vs диуретик (n=42)
 17
Смертность при лечении больных ГБ
метопрололом и тиазидными
диуретиками (MAPHY, 1988-1991)
Смертность
Смертность от любой причины
Снижение риска на
метопрололе по
сравнению с
диуретиками (%)
22
Смертность от с/с причины
28
Фатальные случаи ИБС
16
Фатальные случаи инсульта
77
Смертность от несердечнососудистых причин
11
-адреноблокаторы и сердечнососудистые осложнения при ГБ
(в исследовании TOMHS, 1993)
Препараты
Частота (%)
Амлодипин (антагонист кальция)
12,2
Ацебутолол (-адреноблокатор)
7,6
Доксазозин (1-адреноблокатор)
Хлорталидон (диуретик)
11,9
Эналаприл (ингибитор АПФ)
11,1
Любой из препаратов
10,8
Плацебо
15,8
11,0
Влияние диуретиков и -блокаторов на
исходы ГБ (B. Psaty et al., 1999)
Исходы
Низкие
Высокие -Блокаторы
дозы
дозы
диуретиков диуретиков
Мозговой
инсульт
ИБС
0,66*
0,49*
0,71*
0,72*
0,99
0,93
ЗСН
0,58*
0,17*
0,58*
С/с смертность
0,76*
0,78*
0,89
Общая
смертность
0,90*
0,88
0,95
ОР исходов при лечении диуретиками и
-блокаторами у пожилых больных ГБ
(F. Messerli, 1998)
Диуретики
-Блокаторы
Цереброваскулярные
события
Смертность от
инсульта
ИБС
39%
26%
33%
25%
26%
 1%
Смертность от с/с
причин
Общая смертность
25%
 2%
14%
 5%
Сравнительная эффективность
антигипертензивных препаратов
(VACS)
Препарат
Эффективность
(%)
Белые
( 60 лет)
Белые
( 60 лет)
Плацебо
31
26
38
Атенолол
60
65
72
ГХТ
55
32
68
Дилтиазем
72
58
72
Каптоприл
50
62
62
Клонидин
62
69
73
Празозин
54
55
69
Влияние антигипертензивных
препаратов на массу миокарда ЛЖ
(VACS)
Препарат
 МЛЖ (г)
МЛЖ
( 275 г)
МЛЖ
(275-350 г)
МЛЖ
( 350 г)
Атенолол
-4,1
+11
+10
-37*
ГХТ
-14,0
-1
-7
-66*
Дилтиазем
-6,9
+34*
+2
-21
Каптоприл
-14,9*
+6
-13
-45*
Клонидин
-0,5
+7
+9
-13
Празозин
+5,9
+12
+9
+1
ОР неблагоприятных исходов при лечении
АГ атенололом
(B. Carlberg et al.,2004)
По сравнению
с плацебо
По сравнению
с другими
препаратами
Инсульт
0,85 (0,72-1,01) 1,30 (1,12-1,50)
Инфаркт миокарда
0,99 (0,83-1,19) 1,04 (0,89-1,20)
Смертность от с/с
причин
Общая смертность
0,99 (0,83-1,18) 1,16 (1,00-1,34)
1,01 (0,89-1,15) 1,13 (1,02-1,25)
-Адреноблокаторы при лечении
артериальной гипертензии (1/2)
Не
использовать
гидрофильные
адреноблокаторы
(атенолол,
надолол,
соталол, целипролол) – не оказывают
кардиопротективного действия
Не использовать -адреноблокаторы с ВСА
(окспренолол=тразикор, пиндодол=вискен) –
не оказывают кардиопротективного действия
-Адреноблокаторы при лечении
артериальной гипертензии (2/2)
Не
использовать
липофильные,
но
неселективные
-адреноблокаторы
(пропранолол,
тимолол)
–
вызывают
дальнейшее увеличение ОПСС, а значит,
посленагрузку на левый желудочек
Использовать
липофильные
и
-1селективные
препараты,
лучше
с
вазодилатирующими
свойствами
(карведилол,
небиволол);
менее
предпочтительны
бисопролол
и
метопролол
Профилактическая эффективность
лекарственных средств после ИМ (1/6)
Препараты
Снижение риска (%)
Смертность
Ре-ИМ
-Адреноблокаторы
Антагонисты кальция
22
27
 Верапамил
16
23
 Дилтиазем
2
16
 Нифедипин
Аспирин
0
8
15
31
32
44
Непрямые
антикоагулянты
ОР смерти при лечении -блокаторами
после инфаркта миокарда (2/6)
Смертность
–адреноблокаторы с ВСА
(альпренолол, окспренолол, пиндолол
и практолол)
–адреноблокаторы без ВСА
10%
 Неселективные
27%
 1–селективные
31%
Гидрофильные -адреноблокаторы
(атенолол и соталол)
Липофильные -адреноблокаторы
(метопролол, пропранолол и тимолол)
10%
28%
30%
ОР смерти при лечении -блокаторами
после инфаркта миокарда (3/6)
ОР
ДИ
В среднем
0,77
0,69-0,85
Ацебутолол
0,49
0,25-0,93
Атенолол
1,02
0,52-1,99
Карведилол
0,77
0,60-0,98
Метопролол
0,80
0,66-0,96
Пиндолол
0,96
0,01-80,1
Пропранолол
0,71
0,59-0,85
Соталол
0,81
0,54-1,21
Тимолол
0,59
0,46-0,77
Сравнительная эффективность
антиангинальных средств при хронической
ИБС
Стенокардия Безболевая
напряжения
ИМ
Нитраты
-адреноблокаторы
(пропранолол, атенолол,
метопролол, карведилол)
+++
+++
+
+++
+++
+++
++
++
++
+
Антагонисты кальция
Верапамил
Дилтиазем
Нифедипин
Место -адреноблокаторов в лечении
хронической ИБС (1/5)
Основные и дополнительные классы
лекарственных препаратов
Антиангинальные (антиишемические) препараты:
1. -Адреноблокаторы (липофильные без
ВСА)
2. Антагонисты
кальция
(верапамил
как
альтернатива -адреноблокаторам)
3. Нитровазодилататоры
4. Метаболические препараты (триметазидин,
милдронат, ранолазин и др.)
5. Ингибиторы синусового узла (блокаторы I1натриевых каналов: ивабрадин (кораксан),
затебрадин и др.
- Место -адреноблокаторов в лечении
хронической ИБС (2/5)
Препараты других классов:
1. Антитромботические препараты
а. Аспирин
б. Клопидогрель
в. Варфарин
2. Гиполипидемические препараты
Статины
(аторвастатин,
симвастатин,
розувастатин, питавастатин и др.)
Фибраты (фенофибрат, безафибрат и др.)
3. Ингибиторы АПФ?
-Адреноблокаторы при хронической
ИБС (3/5)
Липофильные -адреноблокаторы без
ВСА являются препаратами выбора для
длительной терапии болевой и безболевой
ИБС. Помимо антиишемического действия, они
оказывают кардиопротективное действие
Менее
подходят
липофильные,
но
неселективные
-адреноблокаторы
(пропранолол, тимолол) – вызывают дальнейшее
увеличение ОПСС, а значит, посленагрузку на
левый желудочек; снижают чувствительность к
инсулину и чаще вызывают бронхоспазм
-Адреноблокаторы при хронической
ИБС (4/5)
Использовать
липофильные
и
-1селективные
препараты,
лучше
с
вазодилатирующими свойствами (карведилол,
небиволол);
менее
предпочтительны
бисопролол и метопролол
В
качестве
альтернативы
адреноблокаторам
можно
использовать
верапамил. Другие антагонисты кальция не
оказывают
кардиопротективного
действия
(возможно, за исключением амлодипина), но их
можно сочетать с -адреноблокаторами
-Адреноблокаторы при хронической
ИБС (5/5)
Другие классы антиангинальных препаратов
не оказывают кардиопротективного действия:
нитровазодилататоры
(кроме
никорандила),
антагонисты кальция (кроме верапамила),
триметазидин (предуктал и др.), ивабрадин
(кораксан), ранолазин (ранекса) и потому
используются как дополнение к липофильным адреноблокаторам или по особым показаниям
Побочные эффекты -адреноблокаторов (1/7)
 Выраженная синусовая брадикардия (ЧСС 50 в
1 мин) -- безопасность пиндолола
Синдром слабости (дисфункции) синусового узла
(синдром брадикардии-тахикардии) -безопасность пиндолола
Атриовентрикулярная блокада - ст.
(осторожность -- при удлинении интервала P-Q до
0,26 cек)
Застойная сердечная недостаточность (острая и
декомпенсация ХСН), особенно у больных с
систолической дисфункцией левого желудочка
Побочные эффекты -адреноблокаторов (2/7)
Бронхоспазм, преимущественно у больных с
бронхиальной астмой или хроническим
обструктивным бронхитом
-- безопасность небиволола, а также бисопролола,
карведилола и целипролола
Артериальная гипотензия (систолическое АД  90
мм рт. ст.)
-- наименее подходит карведилол
Побочные эффекты -адреноблокаторов (3/7)
 Гипогликемия особенно у больных с лабильным
течением сахарного диабета, при одновременном
назначении
с
инсулином
и
препаратами
сульфанилмочевины или во время интенсивной
физической
нагрузки
-безопасность
1селективных препаратов
 Развитие инсулинорезистентности и повышение
риска развития сахарного диабета 2 типа -безопасность +-адреноблокатора карведилола,
а также небиволола
 Увеличение веса тела на 0,5—1,5 кг (? за счет
блокады 3-адренорецепторов) – лучше 3стимулятор небиволол или +-адреноблокатор
карведилол
Побочные эффекты -адреноблокаторов (4/7)
Нарушение половой функции у мужчин (от 11 до
28% при длительном применении пропранолола) (? за счет блокады 3-рецепторов) – безопасность
небиволола, бисопролола и карведилола
Синдром (феномен) отмены – рикошетная
гипертония, обострение ИБС
-- безопасность -адреноблокаторов длительного
дейсnвия
Гипертензивная реакция на отмену клонидина, а
также при феохромоцитоме или во время курения
-- безопасность карведилола и лабетолола
Побочные эффекты -адреноблокаторов (5/7)
 Обострение
вазоспастической
стенокардии,
синдрома Рейно и тяжелой перемежающейся
хромоты
-- безопасность карведилола и лабетолола
 Ухудшение
настроение,
бессонница,
галлюцинации, депрессия
Побочные эффекты -адреноблокаторов (6/7)
 Диспепсические расстройства (тошнота, рвота,
понос, боли в животе) в результате усиление
перистальтики желудочно-кишечного тракта -безопасность карведилола и лабетолола
 Повышение сократительной активности матки в
поздние сроки беременности
 Замедление
внутриутробного
безопасность пиндолола
развития
--
Побочные эффекты -адреноблокаторов (7/7)
Нарушение липидного состава крови
( триглицеридов и  холестерина ЛПВП), развитие
панкреатита
в
результате
выраженной
гипертриглицеридемии
-безопасность
карведилола
Обострение псориаза