Guidelines

Фармразработка
Семинар-тренинг
Фармразработка с особым вниманием
к лекарственным формам для
педиатрии
Гостиница «Таллинк Сити Хотел»
Таллинн, Эстония
15-19 октября 2007 г.
Семинар-тренинг по фармразработке
1 | с особым вниманием к лекарственным формам для
педиатрии
15-19 октября 2007 г.
Фармразработка
Аналитические исследования по предварительному
определению рецептуры и влияние на разработку
активных фармацевтических веществ (АФИ) и рецептуры
Докладчик:
Саймон Миллс
Email:
Simon.n.mills@gsk.com
Семинар-тренинг по фармразработке
2 | с особым вниманием к лекарственным формам для
педиатрии
15-19 октября 2007 г.
План и цели презентации
n
n
n
n
n
n
n
n
n
Нагрузочные испытания АФИ
Влияние примесей на характеристики АФИ
Исследования по предварительному определению рецептуры
Оценка распада и стабильности в твердом состоянии
Роль вспомогательных веществ в нестабильности АФИ
ä гидролиз
ä окисление
ä фотолиз
Оценка растворимости АФИ/ стабильности состояния раствора
Выбор методов обработки АФИ и лекарственных средств
Проблемы распада комбинированных препаратов
Роль обработки АФИ в нестабильности лекарственного средства
Семинар-тренинг по фармразработке
3 | с особым вниманием к лекарственным формам для
педиатрии
15-19 октября 2007 г.
Нагрузочные испытания АФИ
n
Намеренный принудительный распад АФИ – служит нескольким целям:
ä
ä
ä
ä
n
n
Сначала выполнялось за короткий период времени (28 дней) с помощью
ускоренных условий при нагрузках (чтобы реакции протекали быстрее); цель –
распад приблизительно на 10%
Стандартные условия для АФИ в твердом состоянии могут быть такими:
ä
ä
n
Содействовать разработке «аналитического метода определения стабильности», например,
высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ)
Способствовать разработке первой спецификации АФИ
Понять пути распада АФИ для содействия рациональной разработке препарата
Выявить возможные образования потенциальных генотоксинов
80° при отн. влажности 75%, 60°C при окружающей отн. влажности, 40° при отн. влажности 75%
Облучение малой дозой
Стандартные условия для АФИ в растворе могут быть такими:
ä
ä
ä
pH 1-9 в буферных средах
с пероксидом (и (или) инициатором свободно радикальной полимеризации)
Облучение малой дозой
Семинар-тренинг по фармразработке
4 | с особым вниманием к лекарственным формам для
педиатрии
15-19 октября 2007 г.
Примеси: влияние на характеристики АФИ
n
n
n
Приемлемый уровень любой данной примеси или примесей, допустимых в АФИ/лекарственном средстве, без прямого
неклинического анализа на безопасность, определяется документом Международной конференции по гармонизации
(МКГ) ICH Q3A/B.
Допустимые количества примесей основаны на общей суточной дозе лекарственного средства.
Существуют отдельные пределы (или пороги) для сообщения, идентификации и квалификации примесей в АФИ .
n
Порог сообщения определяется как уровень, о котором следует сообщать регуляторным органам, чтобы предупредить
их о присутствии указанной примеси.
n
Порог идентификации определяется как уровень, требующий аналитической идентификации указанной примеси.
n
n
Наконец, порог квалификации определяется как уровень, где указанная примесь должна подвергаться неклиническому
токсикологическому анализу для демонстрации безопасности.
Пороговые пределы определяются в процентах от общей суточной дозы (ОСД) лекарственного препарата либо в
абсолютных цифрах как общее допустимое количество – в зависимости от того, какое значение ниже.
Семинар-тренинг по фармразработке
5 | с особым вниманием к лекарственным формам для
педиатрии
15-19 октября 2007 г.
Примеси: влияние на характеристики АФИ
Порог
Максимальная суточная доза
АФИ в лекарственном
средстве
Пороговый предел на основе
ОСД
Сообщение
≤1г
0.1% ОСД
>1г
0.05% ОСД
<1мг
1.0% ОСД или 5 мкг
1мг-10мг
0.5% ОСД или 20 мкг
10мг-2г
0.2% ОСД или 2 мг
>2г
0.1% ОСД
<10мг
1.0% ОСД или 50 мкг
10мг-100мг
0.5% ОСД или 200 мкг
100мг-2г
0.2% ОСД или 3 мг
>2г
0.1% ОСД
Идентификация
Квалификация
Семинар-тренинг по фармразработке
6 | с особым вниманием к лекарственным формам для
педиатрии
15-19 октября 2007 г.
Исследование стабильности АФИ в твердом
состоянии
 Ранний признак проблем стабильности для разработки лекарственного
средства:
– Проблема ускоренной стабильности, поскольку не нереально серьезная, поэтому она
допускает уверенную экстраполяцию для получения представления о сроке годности АФИ
– Условия менее экстремальные, чем нагрузочные испытания АФИ:
• 40ºC/ОВ 75% в открытой пробирке
• 50ºC в закрытой пробирке
• Данные о хранении минимум за 1 месяц; обычно 1 неделя, 2 недели, 4 недели, 3 месяца (возможно,
указывают на срок годности 12 мес. при комнатной температуре
• Светостойкость (условия МКГ); обычно 1 неделя
• Анализ с помощью ВЭЖХ
• Мониторинг твердого состояния (кристалличности) - DSC, TGA, pXRD
– Допускает сравнение с другими вариантами и формами того же АФИ
– Дает контрольный базис для исследований совместимости с наполнителями
– Важно помнить, что разработка АФИ ведется непрерывно, поэтому серия АФИ,
использованная в этом раннем исследовании стабильности, может стать нетипичной для
конечного выбранного варианта и формы АФИ.
Семинар-тренинг по фармразработке
7 | с особым вниманием к лекарственным формам для
педиатрии
15-19 октября 2007 г.
Пути распада АФИ
 Самые распространенные пути распада АФИ в твердом состоянии и в растворе –
гидролиз и окисление
 Вторичные процессы распада – фотолиз и катализ следов металла
 Температура влияет на каждый из вышеупомянутых путей химической деградации;
скорость деградации растет с температурой. Экстраполяция ускоренных температурных
данных к разным температурам, например, предлагаемых условий хранения, распространенная практика (например, с помощью графиков Аррениуса), но нам
следует помнить о ловушках – влияние различных путей и механизмов распада может
меняться с температурой.
 Хорошо понято, что рН, особенно его крайние значения, могут стимулировать гидролиз
АФИ при ионизации в водном растворе. Это обуславливает необходимость буферного
контроля, если требуется такая лекарственная форма. рН в микросреде твердой
пероральной лекарственной формы также может влиять на стабильность рецептуры,
где распад АФИ чувствителен к РН; благодаря пониманию водного рН, передаваемого
типовыми вспомогательными веществами, можно с помощью разумного выбора
преодолеть эту проблему.
Семинар-тренинг по фармразработке
8 | с особым вниманием к лекарственным формам для
педиатрии
15-19 октября 2007 г.
Вспомогательные вещества:
взаимодействие с АФИ
В то время, как вспомогательные вещества как правило биологически неактивны, с химической
точки зрения этого сказать нельзя. Вспомогательные вещества – и любые присутствующие примеси
– могут стабилизировать и (или) дестабилизировать лекарственные средства.
n
n
Факторы для ученого-разработчика рецептуры:
химическая структура АФИ
– требуемый тип системы введения
– предлагаемый технологический процесс
–
n
Исходный выбор вспомогательных веществ должен основываться на:
экспертных системах; средствах прогнозирования
– требуемых характеристиках введения лекарственной формы
– знании потенциальных механизмов распада, например, реакции Майяра
– в вашей организации может быть приоритетный «список А»
–
Цель изучения совместимости препарата с вспомогательными веществами и
практическими исследованиями по этой теме – как можно быстрее разграничить
реальные и возможные взаимодействия между потенциальными
вспомогательными веществами рецептуры и АФИ. Эти меры позволяют снизить
риск на ранних этапах разработки рецептуры.
n
Семинар-тренинг по фармразработке
9 | с особым вниманием к лекарственным формам для
педиатрии
15-19 октября 2007 г.
Исследования совместимости с
вспомогательными веществами
Один вариант… Анализ совместимости бинарной смеси:
В типовой программе анализов совместимости лекарственного средства с наполнителями
бинарные (1:1 или специальные) порошковые смеси готовятся путем растирания АФИ с
отдельными наполнителями.
n Эти порошковые образцы, обычно с добавлением или без добавления воды,
а иногда сжатые либо подготовленные как взвесь, хранятся в ускоренных
условиях и анализируются методом показателей стабильности, например,
ВЭЖХ.
n (Использование водяной взвеси позволяет исследовать рН смеси
лекарственное средство-вспомогательные вещества и роль влаги.)
n Другой вариант: бинарные образцы могут отбираться термическими
методами, такими как DSC/ITC. Снижение стабильности не требуется; поэтому
время цикла и потребление образцов сокращается. Полученные данные,
однако, трудно интерпретировать, и они могут вводить в заблуждение; обычно
встречаются ложные положительные и отрицательные значения. Метод также
чувствителен к приготовлению образцов.
n
Семинар-тренинг по фармразработке
10 | с особым вниманием к лекарственным формам для
педиатрии
15-19 октября 2007 г.
Исследования совместимости с
вспомогательными веществами
Вместе с тем, метод бинарной смеси требует времени, ресурсов, и, кроме того, хорошо
известно, что химическая совместимость АФИ в бинарной смеси может полностью отличаться
от ситуации с многокомпонентной опытной рецептурой.
Альтернатива – анализы «опытных» рецептур. Количество АФИ в смеси можно менять в
соответствии с ожидаемым соотношением лексредство-вспомогательное вещество в
окончательной сжатой смеси.
• Опытные образцы платформ могут использоваться для конкретных лекарственных форм,
например, сочетаний доз или влажных гранулированных таблеток
• Есть лучшее представление вероятной химической и физической стабильности рецептуры
• Однако эту систему сложней интерпретировать
Семинар-тренинг по фармразработке
11 | с особым вниманием к лекарственным формам для
педиатрии
15-19 октября 2007 г.
Исследования совместимости с
вспомогательными веществами
Взаимодействие лекарственного средства с вспомогательными веществами
можно изучить с помощью обоих подходов путем взаимодополнения. Подход
первого уровня – провести кратковременные (1-3 мес.) исследования
стабильности с помощью опытных рецептур-генериков в условиях с нагрузкой,
используя бинарные системы как диагностический инструмент:
n
химическая стабильность измеряется хроматографическим методом
äфизическая стабильность измеряется микроскопическим анализом, анализом частиц, лабораторными
методами растворения и т.д.
äИдея состоит в диагностировании наблюдаемой несовместимости с опытной рецептурой с
последующим выявлением «виновных» вспомогательных веществ по данным бинарной смеси.
ä Есть надежда, что опытную рецептуру можно затем продвигать как основание для разработки
лекарственного средства.
ä
Можно применять статистические модели (например, факторный план 2n) для
определения химических взаимодействий в более сложных системах, таких как
опытные рецептуры, чтобы установить, какие вспомогательные вещества
вызывают несовместимость в данной смеси.
n
Семинар-тренинг по фармразработке
12 | с особым вниманием к лекарственным формам для
педиатрии
15-19 октября 2007 г.
Окисление и роль вспомогательных
веществ
 Окисление широко определяют как потерю электронов в системе, но это понятие можно сформулировать и
как увеличение содержания кислорода либо уменьшение содержания водорода.
 Окисление всегда происходит вместе с восстановлением; это – так называемая пара реакций «РЕДОКС».
 Реакции окисления могут катализироваться тяжелыми металлами, светом, что ведет к образованию
свободных радикалов. Свободные радикалы вступают в реакцию с кислородом, образуя перекисные
радикалы, которые реагируют с окислительной подложкой и дают другие сложные радикалы (т.н.
распространение), после чего реакция прекращается (завершение).
 Вспомогательные вещества играют ключевую роль в окислении – как основной источник окислителей,
остаточных количеств металлов или других загрязняющих веществ.
 Например, пероксиды – очень распространенная примесь во многих вспомогательных веществах,
особенно полимерных. Они используются как инициаторы реакций полимеризации, но удалить их трудно.
Семинар-тренинг по фармразработке
13 | с особым вниманием к лекарственным формам для
педиатрии
15-19 октября 2007 г.
Фотолиз и роль вспомогательных
веществ
 Солнечный свет (как в ультрафиолетовой, так и в видимой области) может
ухудшать свойства лекарственных средств и вспомогательных веществ, и
следовательно, фотолабильные АФИ могут вызывать множество проблем с
рецептурой (и фототоксичностью).
 Добавление светопоглощающих веществ – хорошо известный метод
стабилизации фотолабильных лекарственных средств.
– Порядок эффективности: пигменты > красители > УФ-поглотители
 Однако следует остерегаться колебаний характеристик разных
сортов/источников. Например, двуокись титана с обработанной поверхностью
уступает необработанному вспомогательному веществу в качестве
замутнителя.
Семинар-тренинг по фармразработке
14 | с особым вниманием к лекарственным формам для
педиатрии
15-19 октября 2007 г.
Анализы равновесной растворимости/стабильности
состояния раствора
 Важнейшие данные по предварительной разработке рецептуры, позволяющие принять
решения о выборе возможной и (или) необходимой лекарственной формы,
вспомогательных веществ и технологии. Типичные исследования:
– Характеристики растворимости при значениях pH 1-10
– Растворимость в биорелевантных средах (SGF, FeSSIF, FaSSIF)
– Растворимость в воде, физиологическом растворе, внутривенных буферных растворах в
соответствии с необходимостью
•
•
Плохо растворимые лексредтсва могут создавать проблемы для внутривенных рецептур
Необходима растворимость, обеспечивающая баланс с приемлемыми вспомогательными веществами для внутривенных
препаратов, а также их совместимость с лекарственным средством
– Растворимость во вспомогательных растворителях, поверхностно-активных веществах,
липидах по мере необходимости
– Стабильность раствора:
• Буферы pH при 25C и 50°C до 7 дней
• в биорелевантных средах при 37°C до 24 часов
• Светостойкость (по МКГ)
– Анализ с помощью ВЭЖХ
Семинар-тренинг по фармразработке
15 | с особым вниманием к лекарственным формам для
педиатрии
15-19 октября 2007 г.
Прогноз Пэфф у людей cм/с x10-4
Отношение
доза/растворимость
10
250
500
1000
5000
I
Хорошая
растворимость и
проницаемость
10000
100000
II
(растворение
ограничено)
Хорошая проницаемость,
плохая растворимость
(растворимость ограничила
поглощение)
1
III
IV
Хорошая растворимость,
плохая проницаемость
Плохая растворимость и
проницаемость
0.1
График системы биофармклассификации, по осям – тонкокишечная проницаемость
у человека и отношение доза/растворимость в воде
Семинар-тренинг по фармразработке
16 | с особым вниманием к лекарственным формам для
педиатрии
15-19 октября 2007 г.
Роль обработки АФИ в нестабильности
лекарственного средства
Высокоэнергетические процессы (размалывание, лиофилизация, грануляция, роликовое
уплотнение, сушка) могут внести некоторую степень аморфизации в высококристаллический
материал. Это может привести к повышению локальных уровней влажности и увеличению
химической активности в этих местах.
При использовании некоторых материалов размалывание на шаровой мельнице вызывает
неправильность, дефекты поверхности и изъяны в кристаллах. Степень повреждения
кристаллов можно напрямую связать с энергией процесса размалывания.
Семинар-тренинг по фармразработке
17 | с особым вниманием к лекарственным формам для
педиатрии
15-19 октября 2007 г.
Выбор технологии обработки лекарственного
средства
Понимание путей распада АФИ поможет выбрать наиболее подходящую технологию:
– Для АФИ, демонстрирующих пути существенного распада вследствие влажности, следует выбрать прямое
прессование или сухую грануляцию
Понимание физических свойств АФИ поможет выбрать наиболее подходящую технологию:
– Для АФИ с проблемами потоков следует выбрать метод грануляции (влажной или сухой)
– Для АФИ с уменьшенной кристалличностью после обработки, т.е. после размалывания, микронизации и т.д.,
следует выбрать влажную грануляцию (присутствие воды нормализует (кристаллизует) аморфные АФИ)
– Для АФИ с низкой температурой плавления следует выбрать метод инкапсуляции (скоростные роторные прессы
генерируют значительные силы трения, которые могут расплавить АФИ)
Семинар-тренинг по фармразработке
18 | с особым вниманием к лекарственным формам для
педиатрии
15-19 октября 2007 г.
Проблемы распада комбинированных лекарственных
средств
Цель – минимизировать несовместимость. Пути распада двух АФИ могут
значительно различаться, поэтому стратегия стабилизации для АФИ № 1 может
дестабилизировать АФИ № 2.
В этой ситуации первоначальной стратегией могла бы быть подготовка
отдельных прессованных смесей каждого отдельного АФИ и прессование в
виде двухслойной таблетки.
– Недостатки: увеличивает сложность, двухслойные роторные прессы дороги
Вариант: можно спрессовать один из АФИ и инкапсулировать его в капсульный
препарат, вместе с порошковой смесью из второго АФИ
– Недостаток: размер капсулы может быть большим, требует
специализированного оборудования инкапсуляции для заполнения
таблетками и смесью… технология более сложная и дорогая
Если простота и цена – значительные проблемы, рассмотрите возможность
создания общей смеси (размер частиц АФИ должен быть схож) и, уяснив пути
распада, стабилизируйте эту смесь и спрессуйте или инкапсулируйте ее.
Семинар-тренинг по фармразработке
19 | с особым вниманием к лекарственным формам для
педиатрии
15-19 октября 2007 г.
Заключительные мысли
Исследования по предварительному определению рецептуры –
важный базовый инструмент для ранних этапов разработки как
АФИ, так и лекарственных препаратов. Они влияют на
следующие факторы:
n
n
n
n
n
n
n
n
Выбор самого потенциального лекарственного средства
Выбор компонентов рецептуры
Процессы производства АФИ и лекарственного средства
Определение наиболее приемлемой системы укупорки емкости
Разработка аналитических методов
Назначение периодов повторного контроля АФИ
Синтетический путь АФИ
Токсикологическая стратегия
ВОПРОСЫ, ПОЖАЛУЙСТА
Семинар-тренинг по фармразработке
20 | с особым вниманием к лекарственным формам для
педиатрии
15-19 октября 2007 г.