От новорожденных к подросткам Калле Хоппу, Д-р мед., Д-р фил.
реклама
От новорожденных к подросткам Калле Хоппу, Д-р мед., Д-р фил. Директор, Информационный Центр по вопросам ядов, Центральная больница Хельсинкского университета Доцент, Кафедра педиатрии и клинической фармакологии, Хельсинкский университет, Хельсинки, Финляндия Председатель, Подкомиссия по педиатрической клинической фармакологии, Международный Союз по вопросам базовой и клинической фармакологии (IUPHAR), Отделение клинической фармакологии Семинар-тренинг по фармацевтической разработке с особым вниманием к лекарственным формам для ›#‹ | педиатрии / 15 – 19 октября 2007 Исторический контекст Сульфаниламид 1937 Сульфисоксазол 1954 Хлорамфеникол 1958 Талидомид 1961 Диэтилстильбэстрол (ДЭС) 1971 Семинар-тренинг по фармацевтической разработке с особым вниманием к лекарственным формам для ›#‹ | педиатрии / 15 – 19 октября 2007 Семинар-тренинг по фармацевтической разработке с особым вниманием к лекарственным формам для ›#‹ | педиатрии / 15 – 19 октября 2007 Silverman W, Andersen D, Blanc W, Crozier D. A difference in mortality rate and incidence of kernicterus among premature infants allotted to two prophylactic antibacterial regimens. Pediatrics 1956;18:614-25. Burns L, Hodgman J, Cass A. fatal circulatory collapse in premature infants receiving chloramphenicol. New England Journal of Medicine 1959;261(26):1318-21. Дети = маленькие взрослые = Семинар-тренинг по фармацевтической разработке с особым вниманием к лекарственным формам для ›#‹ | педиатрии / 15 – 19 октября 2007 Рост и развитие (Р&Р) Рост и развитие – это непрерывный процесс Семинар-тренинг по фармацевтической разработке с особым вниманием к лекарственным формам для ›#‹ | педиатрии / 15 – 19 октября 2007 Семинар-тренинг по фармацевтической разработке с особым вниманием к лекарственным формам для ›#‹ | педиатрии / 15 – 19 октября 2007 Основные периоды развития Пренатальное развитие / незрелость Рождение – быстрое постнатальное развитие Препубертатный период Пубертатный период Постпубертатный подростковый возраст Семинар-тренинг по фармацевтической разработке с особым вниманием к лекарственным формам для ›#‹ | педиатрии / 15 – 19 октября 2007 Изменения характера пубертатных изменений у девочек Marshall WA, Tanner JM. Arch Dis Child 1969;44(235):291-303. Семинар-тренинг по фармацевтической разработке с особым вниманием к лекарственным формам для ›#‹ | педиатрии / 15 – 19 октября 2007 Изменения характера пубертатных изменений у мальчиков Marshall WA, Tanner JM. Arch Dis Child 1970;45(239):13-23 Семинар-тренинг по фармацевтической разработке с особым вниманием к лекарственным формам для ›#‹ | педиатрии / 15 – 19 октября 2007 Воздействия роста и развития на: Дозировку – Размеры тела – Фармакокинетика – ВРМВ (Всасывание, Распределение, Метаболизм, Выделение) – Потребность в специальных лекарственных формах Побочные эффекты Эффективность Семинар-тренинг по фармацевтической разработке с особым вниманием к лекарственным формам для ›#‹ | педиатрии / 15 – 19 октября 2007 Значение размеров тела для дозировки Меньший размер – Более низкая абсолютная доза Доза по отношению к размерам тела – мг/кг – мг/м2 – мг/кг3/4 (аллометрическая) Высокий показатель соотношения площади поверхности тела к его массе Семинар-тренинг по фармацевтической разработке с особым вниманием к лекарственным формам для ›#‹ | педиатрии / 15 – 19 октября 2007 Фармакокинетика - Всасывание Биодоступность – Специальные лекарственные формы – Различия в зависимости от развития? Воздействия пищи Системное всасывание препаратов местного действия Семинар-тренинг по фармацевтической разработке с особым вниманием к лекарственным формам для ›#‹ | педиатрии / 15 – 19 октября 2007 Источник: Kearns GL, Abdel-Rahman SM, Alander SW, Blowey DL, Leeder JS, Kauffman RE. Developmental pharmacology- -drug disposition, action, and therapy in infants and children. N Engl J Med 2003;349(12):1157-67. Семинар-тренинг по фармацевтической разработке с особым вниманием к лекарственным формам для ›#‹ | педиатрии / 15 – 19 октября 2007 Фармакокинетика – Всасывание в ЖКТ Физиология – Более высокий внутрижелудочный pH у новорожденных – Процессы опорожнения желудка и моторики кишечника «созревают» в течение первой недели жизни Семинар-тренинг по фармацевтической разработке с особым вниманием к лекарственным формам для ›#‹ | педиатрии / 15 – 19 октября 2007 Источник: Kearns GL et al. N Engl J Med 2003;349(12):1157-67. Семинар-тренинг по фармацевтической разработке с особым вниманием к лекарственным формам для ›#‹ | педиатрии / 15 – 19 октября 2007 Фармакокинетика Всасывание через кожу Физиология – Повышенное всасывание через кожу Общее соотношение площади поверхности тела к массе тела (ППТ/МТ) больше у новорожденных и детей раннего возраста – Системная нагрузка веществом (в мг/кг) повышена Примеры веществ, вызывающих общий токсический эффект при всасывании через кожу – Анилин, нафталин, фенол, салициловая кислота, кортикостероиды, гексахлорофен... Семинар-тренинг по фармацевтической разработке с особым вниманием к лекарственным формам для ›#‹ | педиатрии / 15 – 19 октября 2007 Фармакокинетика - Распределение Полости тела и рост и развитие Связывание с белками Сдвиг фракций билирубина Проницаемость гематоэнцефалического барьера (ГЭБ) Семинар-тренинг по фармацевтической разработке с особым вниманием к лекарственным формам для ›#‹ | педиатрии / 15 – 19 октября 2007 Источник: Kearns GL et al. N Engl J Med 2003;349(12):1157-67. Семинар-тренинг по фармацевтической разработке с особым вниманием к лекарственным формам для ›#‹ | педиатрии / 15 – 19 октября 2007 Фармакокинетика - Выделение Обмен веществ – – – – Постнатальное развитие Определяющая точка в раннем возрасте Замедление в пубертатном периоде Качественные различия Выделение почками Семинар-тренинг по фармацевтической разработке с особым вниманием к лекарственным формам для ›#‹ | педиатрии / 15 – 19 октября 2007 Воздействия лекарственного метаболизма плода В отсутствие метаболизма Семинар-тренинг по фармацевтической разработке с особым вниманием к лекарственным формам для ›#‹ | педиатрии / 15 – 19 октября 2007 При наличии метаболизма Источник: Kearns GL et al. N Engl J Med 2003;349(12):1157-67. Семинар-тренинг по фармацевтической разработке с особым вниманием к лекарственным формам для ›#‹ | педиатрии / 15 – 19 октября 2007 Фармакокинетика – Выделение почками Адаптация функции после рождения Высокая интенсивность процессов выделения веществ почками у детей младшего возраста Возвращение к уровню интенсивности, характерному для взрослых, при пубертатном развитии Семинар-тренинг по фармацевтической разработке с особым вниманием к лекарственным формам для ›#‹ | педиатрии / 15 – 19 октября 2007 Источник: Kearns GL, Abdel-Rahman SM, Alander SW, Blowey DL, Leeder JS, Kauffman RE. Developmental pharmacology- -drug disposition, action, and therapy in infants and children. N Engl J Med 2003;349(12):1157-67. Изменения в фармакокинетике цефтриаксона, связанные с возрастом 2 )CL (мл/мин )CL (мл/мин/м2 )CL (мл/мин/кг 15 1,5 10 1 5 0,5 0 0 1-8 дн 9 -3 0 д н 1 -1 2 м е с 1 -6 л е т Источник: Hayton WL, Stoeckel K. Clin Pharmacokin 1986;11:76-86 Возраст Семинар-тренинг по фармацевтической разработке с особым вниманием к лекарственным формам для ›#‹ | педиатрии / 15 – 19 октября 2007 1 8 -4 9 л е т 5 0 -7 4 7 5 -9 2 г о д а г о д а CL (мл/мин; мл/мин/кг) CL (мл/мин/м2) 20 Изменения в фармакокинетике цефтриаксона, связанные с возрастом 20 T/2 (ч) 15 10 5 0 1-8 дн 9 -3 0 д н 1 -1 2 м е с 1 -6 л е т Источник: Hayton WL, Stoeckel K. Clin Pharmacokin 1986;11:76-86 Возраст Семинар-тренинг по фармацевтической разработке с особым вниманием к лекарственным формам для ›#‹ | педиатрии / 15 – 19 октября 2007 1 8 -4 9 5 0 -7 4 7 5 -9 2 л е т г о д а г о д а Изменения в фармакокинетике Взрослые и дети – Изменения от индивидуума к индивидууму • Генетические факторы, факторы окружающей среды и т.д.. – Изменения в организме одного индивидуума • Наличие заболевания, прием сопутствующих препаратов и т.д.. Дети – Изменения, вызванные развитием – Изменяющаяся скорость развития Семинар-тренинг по фармацевтической разработке с особым вниманием к лекарственным формам для ›#‹ | педиатрии / 15 – 19 октября 2007 Клиренс теофиллина (коэффициент очищения крови от вещества) и пубертатное развитие Kolski GB ym. AJDC 1987; 141: 282-7 Семинар-тренинг по фармацевтической разработке с особым вниманием к лекарственным формам для ›#‹ | педиатрии / 15 – 19 октября 2007 Эффективность фармацевтических препаратов в педиатрической популяции Воздействие Р&Р на эффективность – Ингибиторы синтеза простагландинов и открытый артериальный проток (ОАП) Семинар-тренинг по фармацевтической разработке с особым вниманием к лекарственным формам для ›#‹ | педиатрии / 15 – 19 октября 2007 Побочные эффекты, специфичные для педиатрической популяции Кортикостероиды Тетрациклины – Обесцвечивание зубов Ацетилсалициловая кислота (АСК) – Синдром Рейе Хинолоны – Нарушения роста хрящей Семинар-тренинг по фармацевтической разработке с особым вниманием к лекарственным формам для ›#‹ | педиатрии / 15 – 19 октября 2007 Исследования безопасности у детей Для оценки безопасности необходимо большее число субъектов исследования, чем для оценки эффективности Воздействия препаратов на рост и развитие могут быть подтверждены только педиатрическими исследованиями – Исследования требуют длительного последующего наблюдения Подтверждающие сигналы о безопасности поступают от: – Исследований на молодых животных – Случаев применения лекарственного средства не по утвержденным показаниям Семинар-тренинг по фармацевтической разработке с особым вниманием к лекарственным формам для ›#‹ | педиатрии / 15 – 19 октября 2007 Когда необходимы исследования эффективности фармацевтических препаратов в педиатрической популяции? Когда следует подозревать воздействие Р&Р на эффективность: – Антидепрессанты При чисто педиатрических заболеваниях: – Проблемы, связанные с преждевременными родами – Судороги, вызванные высокой температурой При педиатрических формах заболеваний: – Рецидивирующий острый средний отит – Острый лимфобластный лейкоз Семинар-тренинг по фармацевтической разработке с особым вниманием к лекарственным формам для ›#‹ | педиатрии / 15 – 19 октября 2007 Клинические исследования, призванные продемонстрировать эффективность/безопасность у детей, должны : Быть этически приемлемыми Иметь дизайн, отвечающий на вопрос – Значимые, соответствующие возрасту результаты – Контрольное лечение • Текущее лечение плацебо/нелицензированное? Использовать для оценки воздействий валидированные методы – валидированные для тех возрастных групп, которые будут исследоваться Обладать характеристиками, нужными для ответа на вопрос – Дизайн подходит для малых популяций?* *CHMP Guideline On Clinical Trials In Small Populations (www.emea.eu.int) Семинар-тренинг по фармацевтической разработке с особым вниманием к лекарственным формам для ›#‹ | педиатрии / 15 – 19 октября 2007 Этично ли проводить педиатрические клинические исследования? Семинар-тренинг по фармацевтической разработке с особым вниманием к лекарственным формам для ›#‹ | педиатрии / 15 – 19 октября 2007 Этично ли НЕ проводить педиатрические клинические исследования? Характеристики клинических испытаний/исследований у детей Этика – Общие обязательства в отношении защиты несовершеннолетних • • Приемлемое соотношение «риск-польза» В дополнение: Минимальный вред – Дети юридически не могут давать информированное согласие – Мнение несовершеннолетнего должно учитываться Утверждение Этическим Комитетом – Педиатрическая экспертиза • • Внутри Комитета С привлечением внешней советнической помощи Семинар-тренинг по фармацевтической разработке с особым вниманием к лекарственным формам для ›#‹ | педиатрии / 15 – 19 октября 2007 Характеристики клинических испытаний/исследований у детей... Научно достоверный дизайн – Оценка воздействий методами, валидированными для данной возрастной группы – Характеристики, дающие способность ответить на вопрос Технические проблемы – Ограниченные объемы выборок и т.д. проблемы, связанные с размерами – Способность сотрудничать и т.д., проблемы, связанные с развитием Семинар-тренинг по фармацевтической разработке с особым вниманием к лекарственным формам для ›#‹ | педиатрии / 15 – 19 октября 2007
