семинар-тренинг по вопросам качества, надлежащей

СЕМИНАР-ТРЕНИНГ
ПО ВОПРОСАМ КАЧЕСТВА,
НАДЛЕЖАЩЕЙ ПРОИЗВОДСТВЕННОЙ
ПРАКТИКИ И БИОЭКВИВАЛЕНТНОСТИ
ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ
Статистические принципы
для исследований
биоэквивалентности
Presented by
John Gordon, Ph.D.
Consultant to WHO
e-mail: john_gordon@hc-sc.gc.ca
Kyiv, 2005-10-06
1
ВВЕДЕНИЕ

Свойства не бывают одинаковыми
– Два состава
– Две серии одинакового состава?
– Две таблетки одной серии?

Задача изучения биоэквивиалентности
(bioequivalence — BE)
– Доказать, что свойства разнятся
не«существенно»
– Одинаковый терапевтический эффект
– Что составляет «существенную» разницу?
Kyiv, 2005-10-06
2
ВВЕДЕНИЕ — 2

Соответствующие учреждения
должны установить критерии,
состоящие из:
– значений биодоступности
– одного или более критериев
приемлемости для каждого из этих
значений.
– Количество и виды критериев могут
разниться
• Зависит от состава лекарственного средства
Kyiv, 2005-10-06
3
Параметры для
исследований BE

Зависимость концентрации от времени
– Площадь под кривой (Area under the curve —
AUC)
– Пик концентрации (Cmax)
– Время достижения Cmax (Tmax)

Статистическая обработка полученных
характеристик BE
– Значения
– Вариабельность
Kyiv, 2005-10-06
4
Логарифмическая
трансформация

Распределение параметров BE
– Асимметрия вправо
– Соответствие логарифмически
нормальному распределению

Пропорциональность эффектов
Kyiv, 2005-10-06
5
Пример

Предположить снижение AUC, если
пациент получил лекарственного
средства на 20% меньше

Субъект 1
– AUC сравнения = 100 единиц
– 20% снижения = 20 единиц

Субъект 2
– AUC сравнения = 1000 единиц
– 20% снижения = 200 единиц
Kyiv, 2005-10-06
6
Пример (окончание)

Логарифмическая трансформация
– Нивелирование влияния абсолютной
разнородности субъектов на форму AUC для
пациента

Log(80) – log(100) = log(800) – log(1000)

Логарифмическая трансформация для
измерений концентрационно-зависимых
параметров
– Применение органами регулирования оборота ЛС
Kyiv, 2005-10-06
7
Дисперсионный анализ

ANOVA

Наиболее распространенная методика
анализа и расчета

Логарифмически нормальное
распределение
– Данные об исходных материалах подлежат
логарифмическому преобразованию
– Сравнение значений и дисперсии
логарифмически преобразованных данных
– Средние геометрические значения
– Оригинал отчета о результатах
Kyiv, 2005-10-06
8
ANOVA
Проверка гипотезы

Нулевая гипотеза
– Нет разницы в составе

Некоторые нюансы

Статистически значимая разница
– Клиническая значимость?

Грубые расчеты (высокая
вариабельность)
– Статистически значимая разница
отсутствует
Kyiv, 2005-10-06
9
Доверительные интервалы
(Confidence Intervals — CI)

Обобщение результатов исследования —
Inference from study to wider world

Область значений, внутри которой мы можем выбрать
доверительный диапазон для определения значимости
совокупности —
Range of values within which we can have a chosen confidence that the population value
will be found

Результаты исследования в формате измерений
первичных данных —
Study findings expressed in scale of original data measurement
Kyiv, 2005-10-06
10
Доверительные интервалы
(продолж.)

Ширина CI указывает на степень точности
выборочных оценок
Width of CI indication of (im)precision of sample estimates

Ширина CI особенно зависит от:
– Размера выборки
– Вариабельности измеряемых
характеристик
•
•
•
•
Между субъектами
Внутри отдельных субъектов (intra-subject)
Ошибки при замерах
Другие ошибки
Kyiv, 2005-10-06
11
Доверительные интервалы
(продолж.)

Требуемый уровень доверительности
Degree of confidence required
– Больше доверительность = шире интервал

Другими словами, ширина CI зависит от:
– Среднеквадратической погрешности
(Standard error — SE)
• Стандартная погрешность, размер выборки
Standard deviation, sample size
– Требуемого уровня доверительности
Degree of confidence required
Kyiv, 2005-10-06
12
Доверительные интервалы
(продолж.)

Статистический анализ результатов
фармакокинетических измерений
– Доверительные интервалы
– Два односторонних критерия
Kyiv, 2005-10-06
13
Общепринятые критерии
оценки BE

90% доверительный интервал

Соотношение средних
геометрических значений

Допустимые пределы: 80 – 125%

Логарифмически преобразованные
AUCT и Cmax
Kyiv, 2005-10-06
14
Статистические подходы к BE

Средняя ВЕ

Выборочная ВЕ

Индивидуальная ВЕ
Kyiv, 2005-10-06
15
Статистические подходы
(продолж.)

Средняя BE
– Стандартный метод
– Сравниваются только средние
значения для совокупности
– Не сравниваются уровни дисперсии
для двух препаратов
– Не позволяет оценить характер
взаимодействия «субъект –
лекарство»
Kyiv, 2005-10-06
16
Статистические подходы
(продолж.)

Выборочная и индивидуальная ВЕ
– Со сравнением полученных значений и
уровней дисперсии

Выборочная ВЕ
– Оценка общей вариабельности измерений
в выборке

Индивидуальная ВЕ
– Оценка дисперсии внутри субъектов
– Оценка взаимодействия «субъект –
лекарство»
Kyiv, 2005-10-06
17
Вопросы дизайна
 Невоспроизводимый
(нереплицируемый) дизайн
– Общепринят
– Перекрестный дизайн
– Два препарата, два периода, две
последовательности, перекрестный
дизайн
– Усредненные или выборочные
подходы к определению ВЕ
– Параллельный дизайн
Kyiv, 2005-10-06
18
Вопросы дизайна

Воспроизводимый
(реплицируемый) дизайн
– Может использоваться при всех подходах
– Особенно важен при индивидуальном
подходе к ВЕ
– Предпочтителен реплицируемый дизайн
• Два препарата, два периода, две
последовательности
• TRTR
• RTRT
Kyiv, 2005-10-06
19
Статистические эффекты в модели

Эффект последовательности

Sequence effect

Эффект субъекта

Subject (SEQ) effect

Эффект состава

Formulation effect

Эффект периода

Period effect

Эффект переноса

Carryover effect

Остаточный

Residual
Kyiv, 2005-10-06
20
«Протуберанцы»
Outliers
(резко выделяющиеся значения)

Статистические «протуберанцы»

Убедительное
клиническое/физиологическое
обоснование

Повторное исследование?
Kyiv, 2005-10-06
21
Дополнения к дизайну

Все исследования требуют надлежащего
исполнения

Если в ходе исследование не
подтверждено соответствие стандартам
– Изменить состав
– Предпринять более масштабное
исследование
– Дополнительные исследования
• Испытания на соответствие

Дизайн с последовательными группами
– Взыскание за «подглядывание» в
результаты
Kyiv, 2005-10-06
22