АКТУАЛЬНОСТЬ ВНЕДРЕНИЯ В ПРАКТИКУ КЛИНИКО-ДИАГНОСТИЧЕСКИХ ЛАБОРАТОРИЙ НОВЫХ БИОМАРКЁРОВ РИСКА

АКТУАЛЬНОСТЬ ВНЕДРЕНИЯ В ПРАКТИКУ
КЛИНИКО-ДИАГНОСТИЧЕСКИХ
ЛАБОРАТОРИЙ
НОВЫХ БИОМАРКЁРОВ РИСКА
БОЛЕЗНЕЙ СИСТЕМЫ КРОВООБРАЩЕНИЯ
Перова Н.В., Гомыранова Н.В., Метельская В.А.
ФГБУ «Государственный научно исследовательский центр
профилактической медицины»
Минздравсоцразвития России,
Москва
Классические определяемые в КДЛ
факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ)
[болезней системы кровообращения (БСК – МКБ-10]),
связанных с атеротромбозом
– Курение
- в уровнях в крови
•Дислипидемии
–
отклонения
–
липидов
отдельных классов липопротеинов:
•
низкой
•-Повышенный холестерин липопротеиновлет
у
мужчин и < 65 лет у
• плотности (ХС ЛНП)
– -Сниженный холестерин липопротеинов высокой
– плотности (ХС ЛВП)
у
– -Повышенный уровень триглицеридов (ТГ)
у
–
женщин
•Сахарный
диабет/гипергликемия
–
– Низкая физическая активность
•Тромбогенные
факторы
–
алкоголя
Определение ХС ЛОНП и ХС ЛНП в
плазме (сыворотке) крови по
формуле Фридвальда
Общий ХС= ХС ЛНП + ХС ЛОНП + ХС ЛВП
•
:
Расчёт ХС ЛОНП
в ммоль/л:
/
мг /дл:ТГ/2,2
ХС ЛОНП = ТГ/5
ХС вЛОНП=
• Расчёт ХС ЛНП в ммоль/л:Friedwald,1972)*
/
ХС ЛНП=ОХС
– ХС ЛОНП – ХС ЛВП
в мг/дл: ХС ЛНП=ОХС-ТГ/5 -ХС ЛВП
Или ХС
ЛНП=ОХС – ТГ/2,2– ХС ЛВП
*если уровень ТГ менее 4,5 ммоль/л или 400 мг/дл
Методы измерения ХС ЛНП
• Расчет ХС ЛНП по формуле Фридвальда имеет ряд ограничений:
- Проведение трёх отдельных анализов (ОХС, ТГ и ХС ЛВП) методические ошибки могут накапливаться
-Необходимость забора крови натощак, так как соотношение ХС/ТГ=2,2 в
ЛОНП при ТГ> 4.5 ммоль/л не сохраняется и при гипертриглицеридемии и
постпрандиальной липемии даёт ошибки в значениях ХС ЛОНП и ХС ЛНП
-Методы прямого определения ХС ЛНП первого и второго поколения давали
ошибки: сумма ХС трёх классов липопротеинов не равнялась ОХС
Коммерчески доступны современные методы третьего поколения, имеющие
хорошую воспроизводимостью и специфичность; их преимуществом
является одноэтапность определения и независимость результата от
повышенного уровня ТГ.
• Совпадают результаты при определении ХС ЛНП прямым методом третьего
поколения и расчетом по формуле Фридвальда
• Хотя в большинстве клинических исследований уровень ХС ЛНП был
рассчитан по формуле Фридвальда, в рекомендациях 2011 г. предложено
использовать именно прямые методы третьего поколения количественного
определения ХС ЛНП в сыворотке крови.
Классы полезности/эффективности рекомендаций,
вмешательства, диагностического метода
Полезность/эффективность доказаны
I
Противоречивы данные и мнения
II
Данные и мнения о полезности/эффективности перевешивают
противоположные
IIa
Данные и мнения в пользу эффективности вмешательства менее
очевидны, чем противоположные
IIb
Вмешательство не полезно и не эффективно, иногда вредно
(данные и мнения)
III
Уровни доказательности рекомендаций
Доказано в многократных рандомизированных клинических
исследованиях или мета-анализах
A
Доказано в одном рандомизированном или больших
нерандомизированных клинических исследованиях
В
Согласованное мнение экспертов и/или небольших исследований,
ретроспективных исследований
С
Кому и когда определять
липидный профиль
Класс
Уровень
Сахарный диабет типа 2
I
C
Документированная ИБС
I
C
Артериальная гипертония
I
C
Курение
I
C
ИМТ ≥ 30 кг/м2 или окружность талии > 94 см для
мужчин и > 80 см для женщин
I
C
Положительный семейный анамнез по ранней ИБС
I
C
Хроническое воспаление
I
C
Хроническая почечная недостаточность (ХПН)
I
C
Наследственная гиперхолестеринемия
I
C
IIb
C
Заболевание/нарушение, при которых показан
анализ липидного профиля
Анализ липидного профиля рекомендуется всем
мужчинам старше 40 лет и женщинам старше 50 лет
Рекомендации по анализу липидного профиля при проведении
скрининга на выявление риска ССЗ
Класс
Уровень
ХС для оценки суммарного риска ССЗ по шкале SCORE
I
C
ХС ЛНП при скрининге и оценке риска
I
C
ТГ - добавочная информация для оценки общего риска
I
C
ХС ЛВП - для оценки риска
I
C
ХС неЛВП - альтернативный маркер риска при
комбинированной ГЛП, СД, МетС, ХПН
IIa
C
ЛП(а) - у лиц высокого риска, и у пациентов, наследственно
отягощенных по ССЗ
IIa
C
Апо В альтернативный маркер риска при комбинированной
ГЛП, СД, МетС, ХПН
IIa
C
Апо В/AI – сочетанный относительный апопротеиновый
альтернативный маркер общего риска
IIb
C
Апо В/AI, ОХС/ХС ЛВП,ХС неЛВП/ХС ЛВП относительные
альтернативные маркёры риска
IIb
C
Рекомендации определения уровней
Панель основных и добавочных
биохимических маркеров риска ССЗ
Показатель/маркер
Дислипопротеинемии:
Уровни
липидов натощак, включая общий ХС, ТГ, ХС ЛНП, ХС ЛВП, ХСнеЛВП, ЛП(а),
гетерогенность частиц ЛНП (мелкие, плотные) и ЛВП
Уровень апо АI и апоВ; отношение апо В/АI
ЛП AI и ЛП AI:AII
Генотип АПОЕ
Обмен углеводов:
Уровень глюкозы; Уровень инсулина;
Инсулинорезистентность (индекс HOMA-IR)
Система гемостаза:
Фибринолитическая активность (время лизиса сгустка крови)
Уровень фибриногена
Уровень D-димера
Маркеры хронического воспаления:
Уровень С-реактивного белка (высокочувствительный)
Интерлейкин-6
Фосфолипаза А2, ассоциированная с липопротеинами
Факторы риска инфаркта миокарда
АпоВ/АпоА1
Курение
Психологические факторы
Сахарный диабет 2 типа
Артериальная гипертония
Абдоминальное ожирение
Потребление овощей и фруктов
Физическая активность
Алкоголь
Отн. риск
3,25
2,87
2,67
2,37
1,91
1,12
0,70
0,86
0,91
INTERHEART. Lancet, 2004, Sept 11
p
0,0001
0,0001
0,0001
0,0001
0,0001
0,0001
0,0001
0,0001
0,03
Целевые уровни ХС ЛНП - 2011
Рекомендации
У пациентов с ОЧЕНЬ ВЫСОКИМ уровнем
кардиоваскулярного риска (документированная ИБС,
сахарный диабет типа 2 и типа 1 с поражением органовмишеней, умеренная или выраженная хроническая почечная
недостаточность или уровень риска по шкале SCORE ≥ 10%)
Целевой уровень ХС ЛНП < 1.8 ммоль/л ( 70 мг/дл) и/или, если
не удается достичь целевого уровня, снижение уровня ХС
ЛНП на 50% и более
У пациентов с ВЫСОКИМ уровнем кардиоваскулярного риска
(значительно повышен уровень отдельных факторов риска,
или уровень риска по шкале SCORE ≥ 5%, но <10%)
Целевой уровень ХС ЛНП < 2.5 ммоль/л ( 100 мг/дл)
У лиц с УМЕРЕННЫМ уровнем кардиоваскулярного риска (по
шкале SCORE ≥1%, но <5%)
Целевой уровень ХС ЛНП < 3.0 ммоль/л ( 115 мг/дл)
Класс
Уровень
I
A
IIa
A
IIa
С
Целевой уровень по апо В <80 мг/дл и <100 мг/дл для лиц очень высокого и высокого риска (IIa B)
Дислипидемия и инсулинорезистентность
Повышено
поступление
жирных кислот
Повышено
поступление
жирных кислот
Печень
Повышена
продукция
ЛОНП
Инсулинорезистентность
скелетных мышц
Увеличен захват СЖК, снижен
липолиз ТГ
Инсулинорезистентность
висцеральной жировой ткани
Увеличена масса, увеличен
липолиз ТГ и выброс СЖК в
воротную вену
Повышенный уровень ТГ
в плазме крови, накопление мелких
плотных частиц ЛНП
«Нормальные» уровни ХС ЛНП у больных сахарным
диабетом могут вводить в заблуждение…"
Мелкие плотные частицы ЛНП более атерогенны
Диабет
Частицы ЛНП
Без диабета
Частицы ЛНП
апоВ
ХС-ЛНП
Мелкие плотные
частицы ЛНП, содержащие
больше апоВ
«Нормальный» уровень
ХС ЛНП
Более низкий
«Нормальный» уровень ХС
ЛНП, однако повышены:
Число частиц ЛНП
Концентрация апоВ
Более высокий
Риск ИБС
Austin MA, Edwards KL Curr Opin Lipidol 1996;7:167-171; Austin MA et al JAMA
1988;260:1917-1921; Sniderman AD et al Diabetes Care 2002;25:579-582.
Доступная для клинико-диагностических лабораторий
характеристика субфракционного спектра липопротеинов
плазмы и размера частиц ЛНП с использованием
LIPOPRINTTM SYSTEM
Низкий
риск
Высокий
риск
Две атерогенные триады
Гиперинсулинемия
OR–
отнош.
шансов
Атерогенная
триада: ТГ,
ХС ЛНП, ХС ЛВП
Мелкие
плотные ЛНП
Повышенный
апо В
Традиционная
• ТГ
• ХС ЛНП
• ХС ЛВП
Новая
• Инсулин
• Апо В
• Размер ЛНП
Традиционные ФР: ХС ЛНП, ТГ, ХС ЛВП (традиционная триада – риск больше в 4 раза)
Нетрадиционные ФР: инсулин, апо В, мелкие плотные частицы ЛНП (новая триада риск больше в 20 раз)
Ассоциации инсулинорезистентности
с наличием ССЗ
(в когорте москвичей старше 55 лет)
Распределение выборки по величине HOMA-IR
3 квартиль
HOMA-IR ≥ 1.9
АГ
4 квартиль
HOMA-IR ≥ 2.7
2.21 (1.55-3.15)
ССЗ
1.47 (1.03-2.10)
1.29 (1.02-1.63)
АГ
2.13 (1.48-3.06)
ССЗ
2.10 (1.88-4.08)
Инсульт
Стенокардия
1.45 (1.01-2.08)
1.0
2.0
3.0
4.0
Стенокардия
2.00 (1.39-2.88)
1.0
Отношение шансов (95% ДИ)
1.5
2.0
2.5
Целесообразной и доступной для практики современных
клинико-диагностических лабораторий является
технология ПЦР в реальном времени, что позволяет оценить:
•
Предрасположенность к ожирению и сахарному диабету
•
Риск атеросклероза и ИБС, предрасположенность к
дислипидемии
•
Предрасположенность к гипертонии
•
Генетическая обусловленность силы воспалительной реакции
•
Риск нарушений системы свертывания крови
•
Риск возникновения кровотечения
•
Фармакогенетика антиагрегантных препаратов
•
Молекулярные маркеры метаболизма варфарина чувствительность к варфарину (расчет дозы варфарина)
Молекулярные маркёры чувствительности к
варфарину
• По сравнению с аллелем CYP2C9*1 («дикий» тип)
у носителей полиморфных аллелей CYP2C9*2,
CYP2C9*3 и VKORC1-АА и GA чувствительность к
варфарину повышена
особенно в начале
• При использовании стандартной схемы
насыщения варфарином при полиморфных
аллелях вероятность развития кровотечений,
крайне высока, особенно в начале терапии
Значимость аллелей гена АПОЕ: ε2, ε3, ε4
• Аллель ε4 ассоциирован с увеличенным
содержанием ОХС и ускоренным развитием
атеросклероза, а аллель ε2 - со сниженным
содержанием ОХС и сниженным
развитием атеросклероза
• Для прогнозирования эффективности
медикаментозной коррекции гиперлипидемий при
наличии аллеля ε2 можно ожидать максимальное
снижение содержания ТГ и ОХС тогда как при наличии
аллеля ε4 прогнозируется минимальное снижение
содержания ХС и ТГ по сравнению с таковым при
наиболее распространенном аллеле ε3 («дикий» тип).
Роль изоформ апоЕ в прогнозировании эффекта статинов по
снижению уровня ТГсыворотки крови в зависимости от
исходного типа гиперлипидемии
•
С позиций фармакогенетики показано, что от фенотипа апоЕ зависит
способность статина снижать уровень не только ХС, но и ТГ
•
При фенотипе апоЕ2 ТГ-снижающее действие статина проявляется
при исходно высоких ТГ, при этом высокий ХС препятствует
снижению уровня ТГ
•
При распространённом фенотипе апоЕ3 ТГ-снижающее действие
статинов зависит только от исходного уровня ТГ, уровень ХС на это
действие статина не влияет.
•
Определение изоформы апоЕ в клинико-фармакологической практике
позволяет прогнозировать эффективность терапии статинами для
снижения ТГ: при фенотипе апоЕ2 у лиц с изолированной
гипертриглицеридемией, а при фенотипе апоЕ3 – у лиц как с
изолированным повышением ТГ, так и при комбинированном
повышении уровней ХС и ТГ
Выявление в КДЛ маркёров повышенных
рисков развития ССЗ (БСК), обусловленных
атеросклерозом, помогает врачу
• своевременно поставить диагноз
• выбрать тактику профилактики и лечения
• принять решение о назначении
лекарственных препаратов
• Сделать эффективности лечения и «прогноз
здоровья»
БЛАГОДАРЮ
ЗА ВНИМАНИЕ
Н.Перова