Лабораторный контроль антибиотикотерапии 1

Антибиотики
020400.68.01 – Микробиология и
биотехнология
Александр Флеминг
открытие
пенициллина
1928
Ермольева Зинаида
Виссарионовна
 Первый
отечественный
пенициллин
(крустозин) был
получен из
P. crustosum в
1942 г.
Критерии эффективности
 Терапевтический индекс — частное от
деления минимальной токсической дозы
соединения на минимальную дозу,
проявляющую антимикробную активность.
Более высокие значения терапевтического
индекса соответствуют большей
эффективности препарата.
 Достижимая концентрация в сыворотке
крови зависит от массы тела пациента, дозы
препарата, пути и схемы введения, а также
скорости его выведения из организма.
Спектр активности
антимикробных средств.
 Антимикробные агенты действуют
только на вегетирующие клетки, но не на
споры или цисты.
 Для реализации своей биологической
активности антимикробное средство
должно:
 • проникнуть в бактериальную клетку;
 • связаться с соответствующей мишенью и
модифицировать её;
 • сохранить при этом свою структуру либо
образовать активный метаболит.
 Препараты узкого спектра активны в
отношении небольших групп
микроорганизмов.
 Препараты широкого спектра активны
в отношении больших групп
микроорганизмов.
 Антибактериальные, противогрибковые и
антипротозойные препараты тормозят рост
либо вызывают гибель микроорганизмов.
 Противовирусные препараты ингибируют
репликацию
вирусов,
блокируя
их
адсорбцию на чувствительных клетках,
высвобождение вирусного генома либо
подавляя вирусоспецифические синтезы.
 Активность
химиотерапевтических
препаратов
выражают
в
единицах
действия (ЕД) или в микрограммах (мкг).
 К антибактериальным
химиотерапевтическим средствам относят
антибиотики,
 сульфаниламидные препараты,
 синтетические антибактериальные средства
различного химического строения,
 Противосифилитические,
 противотуберкулёзные средства.
Структуры бактериальной клетки,
служащие мишенями для основных
антибактериальных
химиотерапевтических препаратов
Тип продуцента
 В соответствии с типом продуцента
выделяют антибиотики,
синтезируемые грибами
(бензилпенициллин, гризеофульвин,
цефалоспорины),
 актиномицетами (стрептомицин,
эритромицин)
 бактериями (полимиксины).
Способы получения
антибиотиков:
 • биосинтетические (природные), их продуцентами
выступают специальные штаммы микроорганизмов;
 • полусинтетические, получаемые химическим
соединением природного антибиотика, точнее его
«ядра», с различными химическими радикалами
(при этом возможно направленное создание
препаратов с заданными свойствами);
 • синтетические антибиотики , источник их
получения — химический синтез, возможный после
определения структуры природных препаратов
(например, синтетическим путём получают
левомицетин).
Механизм действия.
 Антибиотики подавляют различные
процессы:
 синтез компонентов клеточной стенки,
 функции цитоплазматической
мембраны,
 синтез белка,
 транскрипцию и синтез нуклеиновых
кислот микроорганизмов.
Ингибиторы синтеза компонентов
клеточной стенки







ß-Лактамные антибиотики
К ß-лактамным антибиотикам относят
пенициллины,
цефалоспорины,
монобактамы,
карбапенемы.
Все ß-лактамные антибиотики обладают сходной
структурой (содержат ß-лактамное кольцо) и
механизмами антимикробного действия
 Все ß-лактамные антибиотики оказывают
бактерицидное действие.
 ß-лактамы обладают общим механизмом
действия – подавление синтеза
пептидогликана путем ингибиции
ферментов транс- и карбоксипептидаз.
 Благодаря способности связываться с
пенициллином эти ферменты получили
название пенициллинсвязывающих белков
(ПСБ)
Механизмы устойчивости
 Продукция бета-лактамаз
 Появление ПСБ со сниженной
аффинностью к бета-лактамам
 Активное выведение антибиотика из
клетки
 Нарушение проницаемости внешней
мембраны
Классификация беталактамаз
 Класс А
 2А – стафилококки, другие грам+ и грам -.
Гидролизуют природные и полусинтетические
пенициллины, кроме метициллина и
оксациллина
 2B – Грам – (энтеробактерии).
БЛ широкого спектра. Гидролизуют
природные и полусинтетические
пенициллины, цефалоспорины 1 поколения.
Чувствительны к ингибиторам
 2BE – энтеробактерии.
БЛРС. Гидролизуют природные и
полусинтетические пенициллины,
цефалоспорины 1-3 и вменьшей степени 4
поколения. Чувствительны к ингибиторам
 2BR – энтеробактерии.
Ингибитор-резистентные БЛ. Гидролизуют
природные и полусинтетические
пенициллины, цефалоспорины 1 поколения.
Устойчивы к ингибиторам
 2С - P.aeruginosa, M.catarralis, др. грам-.
Гидролизуют в различной степени
природные и полусинтетическин
пенициллины и цефалоспорины.
Чувствительны к ингибиторам
 2Е - P.vulgaris, C.diversus
Гидролизуют в различной степени природные
и полусинтетические пенициллины,
цефалоспорины 1-3 поколений.
Чувствительны к ингибиторам.
 2F Грам -.
 Гидролизуют пенициллины, цефалоспорины
(в различной степени), карбапенемы.
Чувствительность к ингибиторам варьирует
Класс В
Грам -.
Гидролизуют практически все бета-лактамы,
включая карбапенемы. Нечувствительны к
ингибиторам
 Класс С
 Грам -.
Гидролизуют природные и полусинтетические
пенициллины, цефалоспорины 1-3
поколений. Нечувствительны к
ингибиторам.


Класс D

2D P.aeruginosa, реже другие грам-.
БЛРС. Гидролизуют пенициллины
(включая оксациллин), в различной
степени цефалоспорины 1-3
поколений, в незначительной
степени карбапенемы.
Малочувствительны к действию
ингибиторов
 В настоящее время общепризнано,
что штаммы E.coli, Klebsiella spp.,
продуцирующие БЛРС, необходимо
рассматривать как устойчивые к
пенициллинам, цефалоспоринам и
азтреонаму, независимо от
конкретных результатов
лабораторной оценки
антибиотикочувствительности.
ПСБ со сниженной активностью к
бета-лактамным антибиотикам
 их появление приводит к повышению МПК
антибиотиков, но далеко не всегда
сопровождается появлением клинически
значимой устойчивости.
 ПСБ со сниженной активностью к беталактамным антибиотикам обусловливают
устойчивость к этим антибиотикам
S.pneumoniae, Staphylococcus spp, N.
gonorrhoeae, H.influensae, Enterococcus spp.
 Активное выведение антибиотиков из
микробной клетки – этот механизм
чаще всего проявляется у
Pseudomonas.spp.
 Нарушение проницаемости внешней
мембраны микробной клетки
встречается только у
грамотрицательных бактерий, чаще
всего в сочетании с другими
механизмами устойчивости.
Пенициллины
Биосинтетические пенициллины
бензилпенициллин,
феноксиметилпенициллин
оказывают действие на грамположительные и
ограниченное число грамотрицательных
микроорганизмов.
 Препараты не проникают в большинство
грамотрицательных бактерий и инактивируются
бактериальными В-лактамазами
(пенициллиназами).




Полусинтетические
пенициллины
 Препараты I поколения отличает узкий спектр
действия, направленный преимущественно в
отношении грамположительных микроорганизмов,
включая штаммы-продуценты В-лактамаз
 оксациллин,
 клоксациллин,
 флуклоксациллин
 Устойчивость к оксациллину у стафилококков
является маркером наличия дополнительного ПСБ
– ПСБ 2а, опосредующего устойчивость ко всем
бета-лактамам.
 MRSA – метициллинрезистентный S.aureus;
 MRSS;
 MRSE.
 Препараты II и III поколений отличает
широкий спектр действия, но они
инактивируются В-лактамазами.
 Аминопенициллины
 ампициллин,
 амоксициллин
 активны в отношении грамположительных
кокков и ряда аэробных и факультативно
анаэробных грамотрицательных бактерий;
 критерии оценки чувствительности
разработаны не для всех комбинаций
микроб-антибиотик.
 Для энтеробактерий
ампициллин → амоксициллин.
Карбокси-, уреидо- и ацилпенициллины
азлоциллин,
Пиперациллин
Карбенициллин
активны в отношении грамположительных и
грамотрицательных аэробных и анаэробных
бактерий (особенно видов Pseudomonas и
Proteus).
 Из-за высокой чувствительности к беталактамазам
область
практического
применения этих антибиотиков в настоящее
время сведена к минимуму.
 Реальное
значение
сохраняет
лишь
пиперациллин-тазобактам




Потенцированные пенициллины
 разработаны в связи с увеличением
числа бактерий, продуцирующих Влактамазы, и возрастанием их роли в
патологии человека.
 Эти препараты содержат
дополнительное В-лактамное кольцо,
связывающее В-лактамазы, что
защищает молекулу антибиотика от
инактивации этими ферментами.
 Наибольшее распространение нашли
клавулановая кислота и сульбактам.
Цефалоспорины
 В соответствии с
последовательностью внедрения в
медицинскую практику различают
цефалоспорины разных поколений:
 I поколение
 цефазолин,
 Цефалотин,
 цефадроксил,
 цефалексин
 Активны в отношении Staphylococcus
spp., S.pyogenes
II поколение
цефуроксим,
цефамандол,
цефокситин,
цефотетан,
цефметазол,
цефаклор
спектр расширен за счет большинства
энтеробактерий,
 устойчивы к действию БЛ широкого спектра,
однако уровень активности в отношении
Enterobacter, Serratia по сравнению с III
поколением невысок.
 Цефокситин, цефотетан также эффективны
при инфекциях, вызванных бактероидами,
устойчивы к действию БЛРС







III поколение
цефотаксим,
цефтриаксон,
цефтазидим,
цефоперазон,
цефпирамид,
Цефтибутен
широкий спектр и высокая активность в
отношении всего семейства
энтеробактерий.
 В отношении грам+ активность несколько
меньше, чем у I-II, но клинически значима.
 Неактивны в отношении P.aeruginosa
цефотаксим и цефтриаксон; активны
цефтазидим, цефоперазон, цефпирамид.







III поколение
 Все цефалоспорины III поколения
гидролизуются БЛРС, однако скорость
гидролиза для представителей группы
разная.
 На практике это приводит к тому, что
микроорганизм, продуцирующий БЛРС, по
формальным критериям может быть
отнесен к чувствительным, однако в клинике
антибиотик будет неэффективным.
 Поэтому – необходимость в проведении
дополнительных исследований для
детекции БЛРС.
IV поколение
 цефепим
 высокоактивен в отношении Грам+,
энтеробактерий, НФГОМ.
 Устойчив к стафилококковым беталактамазам, БЛ широкого спектра
грам- бактерий.
 Разрушается БЛРС, однако в меньшей
степени, чем цефалоспорины III
поколения.
 Цефалоспорины активны против
многих грамположительных и
грамотрицательных бактерий и
препараты каждого последующего
поколения обычно имеют более
широкий спектр действия.
Монобактамы
 азтреонам
 устойчивы к В-лактамазам
 активны в отношении узкого спектра
аэробных грамотрицательных
бактерий (виды Pseudomonas и
Serratia), проявляющих
множественную
антибиотикорезистентность.
Карбапенемы
имипенем
меропенем
эртапенем
дорипенем
имеют самый широкий спектр действия
среди всех антибиотиков, содержащих Влактамное кольцо.
 к карбапенемам чувствительны гонококки и
штаммы H. influenzae, резистентные к
пенициллину и ампициллину.
 В спектр активности не входят S.maltophilia
(обладает карбапенемазами), MRSS,
E.faecium (E.faecalis умеренно устойчив).





 Эртапенем неактивен в отношении
P.aeruginosa.
 Имипенем более активен в отношении
грамположительных бактерий,
 Меропенем – грамотрицательных.
 Приобретенная
устойчивость
распространена практически только
среди P.aeruginosa.
 У энтеробактерий – очень редко перепроверять результаты!
Ингибитор-защищенные беталактамы
Амоксициллин-клавуланат
ампициллин-сульбактам,
цефоперазон-сульбактам.
Спектр –как у исходных соединений,
преимущество – устойчивость к БЛ класса А.
Защищенные аминопенициллины – активны против
продуцирующих БЛ Staphylococcus, E.coli,
Klebsiella, Proteus, а также анаэробов.
 Защищенные карбокси-, уреидопенициллины и
цефоперазон-сульбактам – активны в отношении
наиболее значимых анаэробов и многих
продуцентов БЛ широкого и расширенного спектра.






Гликопептиды
 Ванкомицин
 тейкопланин.
 В спектр входит большинство
грамположительных микроорганизмов,
реальное значение – активность в
отношении энтерококков и стафилококков, в
том числе устойчивых к другим
антибиотикам
 Вместе с ристомицином, клиндамицином и
линкомицином составляют группу
антистафилококковых антибиотиков.
Ингибиторы функций
цитоплазматической мембраны
 Полимиксины — комплекс полипептидов,
синтезируемых Bacillus polymyxa и
некоторыми другими бактериями.
 Спектр их бактерицидного эффекта
включает грамотрицательную микрофлору
(эшерихии, шигеллы, протей, клебсиеллы,
псевдомонады и др.).
 Препараты токсичны, в медицинской
практике применяют лишь полимиксины В
и Е (колистин) местно.
Ингибиторы синтеза белка
Аминогликозиды
Препараты I поколения
стрептомицин,
канамицин
II поколения
гентамицин,
сизомицин,
тобрамицин;
III поколения
амикацин
показаны при резистентности микроорганизмов к другим
препаратам или при необходимости быстрого достижения
бактерицидного эффекта.
 проявляют синергизм с другими антибиотиками, в первую
очередь с В-лактамными, и этот эффект часто используют при
терапии инфекций, вызванных бактериями с множественной
антибиотикорезистентностью (например, сочетание
гентамицина с ампициллином).











 Спектр активности включает многие
грамположительные и грамотрицательные
бактерии;
 к аминогликозидам малочувствительны
некоторые стрептококки (пиогенный и
зеленящий) и пневмококки, абсолютно
резистентны энтерококки, провиденции,
бактероиды и прочие анаэробы.
 Ряд
аминогликозидов
(стрептомицин,
канамицин) подавляют рост туберкулёзной
палочки, а также простейших — амёб,
лейшманий,
токсоплазм
(мономицин,
канамицин).
Тетрациклины
 бактериостатические антибиотики широкого спектра действия,
продуцируемые видами Streptomyces,
 биосинтетические тетрациклины
 окситетрациклин,
 тетрациклин
 полусинтетические
 доксициклин,
 миноциклин.
 активны в отношении грамположительных и
грамотрицательных бактерий, а также микоплазм и
внутриклеточных паразитов — риккетсий, легионелл и
хламидий; имеют большое значение в качестве средств
лечения холеры, бруцеллёза, туляремии и др.
 Для практических целей принято считать, что штаммы
микроорганизмов, чувствительные к тетрациклину,
чувствительны также к доксициклину и миноциклину.
Хлорамфеникол
 Хлорамфеникол (левомицетин,
продуцент — Streptomyces venezuelae).
 Препарат действует на многие
грамотрицательные и грамположительные
бактерии, риккетсии, спирохеты и хламидии
и относится к немногим
химиотерапевтическим средствам,
эффективным в отношении
грамотрицательных анаэробов.
Макролиды
 Макролиды— продуцируемые видами Streptomyces
антибиотики, спектр их действия несколько шире,
чем у бензилпенициллина.
 Классификация макролидов основана на их
химической структуре.
 14-членные –
 эритромицин,
 олеандомицин,
 рокситромицин,
 кларитромицин
 15-членные –
 азитромицин
 16-членные –
 спирамицин,
 мидекамицин,
 джозамицин .
Линкозамиды
 линкомицин и клиндамицин
 По основным показателям антибактериальной
активности, механизму действия,и резистентности
близки к макролидам
 В спектр действия этих антибиотиков входят
прежде всего грам+ бактерии (стафилококки,
стрептококки).
 Активность в отношении некоторых грам- бактерий
существенно ниже (нейссерии, гемофилы) и имеет
ограниченное клиническое значение.
 Исключение – хеликобактер, легионелла. Активны
также в
отношении хламидий, микоплазм,
риккетсий.
Оксазолидиноны
 Линезолид
 Активен в отношении полирезистентных
стафилококков и энтерококков.
 Из других грамположительных – бациллюс,
коринебактерии, листерии, микобактерии,
некоторые виды микоплазм.
 Определенный уровень чувствительности
проявляют гемофильная палочка, моракселла,
легионелла, бордетелла, нейссерии.
 Энтеробактерии и псевдомонады – устойчивы.
 Активен в отношении анаэробов – клостридии,
пептострептококки.
 Бактероиды – менее чувствительны.
Хинолоны





Нефторированные
налидиксовая кислота,
пипемидиевая кислота,
оксолиниевая кислота
активность в отношении кишечной
палочки, протея, клебсиелл
Фторированные
 Не обладающие антипневмококковой
активностью
 эноксацин,
 циноксацин (утратили значение),
 норфлоксацин (энтеробактерии),
 пефлоксацин, ломефлоксацин, офлоксацин
(энтеробактерии, гемофилы, моракселлы,
легионеллы, нейссерии),
 ципрофлоксацин (то же ,также
псевдомонады, по уровню
антиграмнегативной активности
превосходит другие, даже более новые)
 Активность против грам+ существенно ниже.







Антипневмококковые –
левофлоксацин,
спарфлоксацин,
моксифлоксацин,
гатифлоксацин,
гемифлоксацин
активны в отношении грам+, в
отношении грам- такая же активность
как у более ранних.
 У грам - - полная перекрестная
резистентность между
фторхинолонами.
 Некоторые уропатогены могут быть
устойчивы к норфлоксацину, но
ссохранять чувствительность к другим
фторхинолонам.
 У грам + - устойчивые к
ципрофлоксацину и офлоксацину как
правило сохраняют чувствительность к
антипневмококковым