Моделирование развития Т-системы иммунитета .

Математическое
моделирование развития
Т-системы иммунитета
С.Г. Руднев1, А.А. Романюха1, А.И. Яшин2
1ИВМ РАН, 2Duke University
Email: rudnev@inm.ras.ru
Математические модели и численные методы в биоматематике
Москва, ИВМ РАН, 15-16 июня 2010 г.
Иммунная система человека
Основная функция:
защита организма от чужеродных факторов – антигенов
Уровни организации:
• тканевой (центральные и периферические лимфоидные
органы)
• клеточный (лейкоциты)
• молекулярный (антитела, цитокины, …)
http://www.medspravkaufa.ru/news/1222/
Возрастные изменения иммунной системы –
механизмы
Steinmann et al., 1985
Инволюция тимуса
Снижение репликативного потенциала клеток
Модель возрастных изменений популяции
периферических Т-лимфоцитов
Область применения: взрослый человек
Предположение: антигенная нагрузка
постоянна (L = const)
Романюха, Яшин, 2001
Описание нормального старения Т-системы
иммунитета в модели Романюхи и Яшина
Romanyukha,
Yashin, 2003
Возрастные изменения Т-системы
иммунитета, влияние антигенной нагрузки
Romanyukha,
Yashin, 2003
Возрастные изменения Т-системы иммунитета при
ВИЧ-инфекции: ускоренное старение
-M
Параметр
Нормальное
старение
ВИЧ-инфекция
L
1.2510-6 г/сут
10-5 г/сут
2
1.1
50
kT

1.110-4 сут
–
-1
5.510-4 сут
0.02 сут
-1
-1
Sannikova et al., 2004
Моделирование развития Т-системы иммунитета:
основное предположение
• Антигенная нагрузка пропорциональна величине
основного обмена
Экспериментальная зависимость основного
обмена у птиц и млекопитающих от массы тела
4
3
Log BMR
(ккал/сут)
2
1
-1
0
1
Log (масса тела, кг)
2
3
M. Kleiber, 1932
Потребление энергии биологическими объектами
– зависимость от массы
5
Log (потребляемая энергия, ккал/сут)
Землеройка
0
Слон
-5
dm  B0 mc  3 / 4  Bc 
m   m
 
dt  Ec 
 Ec 
-10
“Средняя” клетка
млекопитающего в
культуре тканей
-15
Условия применимости:
• многоклеточные организмы
• механизм роста - гиперплазия
Митохондрия,
миоцит человека
-20
-20
-15
-10
0
-5
Log (масса, г)
5
100
G.B. West, J.H. Brown, 2005
Возрастные изменения массы тела
условного человека
dm/dt = (B0mc/Ec)m3/4 – (Bc/Ec)m
Модель развития Т-системы иммунитета
Последовательность
оценки параметров
L=5m3/4
Функционал невязки:
Физический смысл, размерность и начальные
оценки параметров модели
Алгоритм дифференциальной эволюции.
Схема формирования нового поколения
Storn, Price, 1997
Уточненные оценки параметров
Решения системы уравнений модели
для начальных и уточненных значений параметров
Чувствительность функционала невязки
к изменению параметров
Характеристика качества оценки параметров с
использованием принципа минимума диссипации
энергии
W  W f  Wl  min 
Energy expenses
on the immune system
function (power units)
Романюха, 1996
Energy loss due to infectious diseases
(power units)
Компоненты энергетической цены
антигенной нагрузки
Компоненты энергетической цены иммунной защиты
для уточненных значений параметров модели
“Реактивный” тип
иммунной защиты
“Резистентный” тип
иммунной защиты
Влияние антигенной нагрузки на динамику массы тела:
эмпирические данные
Человек
• Первичные иммунодефициты у детей сопровождаются замедлением или
полной остановкой увеличения массы и длины тела (Bjorkander et al., 1984);
• То же для ВИЧ-инфекции у детей в зависимости от величины вирусной
нагрузки (Arpadi et al., 2000);
• Антивирусная терапия детей с ВИЧ-инфекцией приводит к увеличению
скорости роста (Verweel et al., 2002);
• Снижение массы тела при острых инфекционных заболеваниях;
• Снижение индекса массы тела при хронических обструктивных заболеваниях
легких (Calle et al., 1999)
Животные
• Инфицирование цыплят-гнотобионтов приводит к замедлению скорости
роста на 15-30% (Lochmiller, Deerenberg, 2000).
Численные эксперименты: некоторые результаты
Конечная масса тела – зависимость
от антигенной нагрузки
Изменения антигенной нагрузки на
различных возрастных интервалах
и динамика массы тела
Направления дальнейшего развития
• Анализ роли нормальной микробной
флоры в развитии иммунной системы
• Изучение взаимосвязей параметров
антигенной нагрузки от характеристик
активности иммунной системы,
построение модели антигенной нагрузки
Энергетическая цена иммунной защиты
Индивидуальный уровень
• Средняя мощность иммунной защиты (условный человек):
2.4 Вт
• Энергетическая цена (э.ц.) острой респираторной вирусной
инфекции средней тяжести: 2.5 МДж
• Средняя э.ц. острых инфекционных заболеваний за время
жизни: 400 МДж
• Э.ц. иммунной защиты человека (за время жизни): 5.3 ГДж
Для сравнения:
• Основной обмен (условный человек):
80 Вт
• Э.ц. беременности: 320 МДж
• Кол-во энергии, вырабатываемое за
18 мин на Обнинской АЭС (эл.
мощность 5 МВт), или за 10 с – на
ДнепроГэс (эл. мощность 560 МВт)
Популяционный уровень
Средняя мощность иммунной защиты
(“условное человечество”): 15 ГВт
Строительство Днепрогэс
(фото 1934 г.)
Литература
1. Руднев С.Г., Романюха А.А. (2008) О принципах адаптации иммунной системы // Успехи
2.
3.
4.
5.
современной биологии. Т.128, №3-4. С.260-270.
Руднев С.Г., Романюха А.А., Яшин А.И. (2007) Моделирование развития Т-системы
иммунитета и оценка эффективности распределения ресурсов // Матем.
моделирование. Т.19, №11. С.25-42.
Romanyukha A.A., Rudnev S.G., Sidorov I.A. (2006) Energy cost of infection burden: an approach
to understanding the dynamics of host-pathogen interactions // J. Theor. Biol. V.241. №1. P.1-13.
Rudnev S.G., Romanyukha A.A., Yashin A.I. (2006) Modeling of immune life history and body
growth: The role of antigen burden. MPIDR Working Paper WP-2006-042. November 2006. Max
Planck Institute for Demographic Research, Rostock, Germany. 34p
Романюха А.А., Яшин А.И. (2001) Математическая модель возрастных изменений в
популяции периферических Т-лимфоцитов // Успехи геронтологии. Вып. 8. С.58-69.