Инновационные методы диагностики рака молочной железы

Докладчик: д.м.н Кайдарова Д.Р
главный врач АОЦ
Во всем мире РМЖ :
 наиболее распространенное злокачественное заболевание
 ведущая причина смертности среди женщин.
В Республике Казахстан РМЖ:
 занимает первое место в структуре онкологической заболеваемости
женщин
 начиная с середины 90-х годов ХХ века, а в 2011 году вышел на первое
место в общей структуре онкологических заболеваний населения.
 5-летняя выживаемость составляет менее 50%
 20-25% пациенткам выставляется на стадии IIIb или IV
 резистентность рака молочной железы к проводимой терапии ( до 35%)
Анализ
большого
количества
наблюдений
показал,
что
гистологическая структура РМЖ в определенной степени влияет на течение
заболевания, однако высказаться об индивидуальном прогнозе на этом
основании не представляется возможным.
В
последнее
время
внедрены
и
активно
развиваются
иммуногистохимические методы исследования (ИГХ) в диагностике
РМЖ.
Все большее значение, особенно при планировании адъювантной и
неоадъювантной (предоперационной и послеоперационной) терапии,
приобретают свойства опухоли, представление о которых можно получить
с помощью ИГХ исследования. Прежде всего, это касается определения
рецепторной дифференцировки опухолевых клеток к эстрогену и
прогестерону.
Частота встречаемости гормональных рецепторов
на поверхности клеток рака молочной железы
 Около 75 % всех раковых опухолей молочной железы




являются гормонально-позитивными в плане
эстрогеновых рецепторов (РЭ-положительные).
Около 65 % из этих гормонально-позитивных
опухолей имеют на поверхности и прогестероновые
рецепторы (РП-положительные).
Около 25 % всех раковых опухолей молочной железы
являются гормонально-негативными как в плане
эстрогена, так и прогестерона, либо с неизвестными
гормональным статусом.
Около 10 % всех раковых опухолей молочной железы
являются гормонально-позитивными в плане
эстрогеновых рецепторов и негативными в плане
прогестероновых рецепторов.
Около 5 % всех раковых опухолей молочной железы
являются гормонально- негативными в плане
эстрогеновых рецепторов и позитивными в плане
прогестероновых рецепторов.
Подтипы РМЖ
Подтип
Основная
характеристика
Частота
обнаружения
Люминальный А
РЭ+ и/или РП+, Her2
(-), ki67 – низкий <14%
42-59%
Люминальный В
РЭ+ и/или РП+,
Her2(+) или Her2(-),
но ki67 – высокий
6-19%
Триждынегативный/базальноподобный
РЭ(-) и РП(-), Her2(-),
цитокератины 5/6(+)
и/или Her1 (+)
Her2 - позитивный
РЭ(-), РП(-) Her2(-)
15-20%
7-12%
Гормонозависимые
опухоли
молочной железы, содержащие один или
оптимально оба типа рецепторов, имеют
более
благоприятное
течение,
и
послеоперационный прогноз у таких
пациентов значительно лучше, чем у
больных с негативным статусом по
стероидным рецепторам.
Определение с помощью ИГХ
рецепторного статуса является мировым
стандартом
и
способствует
отбору
пациентов, чувствительных к эндокринной
терапии,
а
степень
выраженности
рецепторного статуса имеет принципиальное
значение как определяющий фактор при
выборе рациональной схемы гормоно- или
химиотерапии
с
ее
максимальной
индивидуализацией.
Экспрессия рецепторов прогестерона в
клетках рака молочной железы Х 1000.
Кроме выявления рецепторов к эстрогену и прогестерону, с помощью ИГХ
возможно определение факторов опухолевого роста и прогрессии.
 К факторам опухолевого роста относится HER-2/neu-белок (c-erb-B2), который
относится к семейству тирозин-киназных рецепторов эпидермального фактора
роста и опасность которого заключается не только в способности стимуляции
опухолью своего роста, но также в вовлечении стромы в экспрессию рецепторов к
самому фактору с последующей "косвенной" индукцией опухолевого роста (так
называемый "двойной" механизм опухолевой прогрессии).
 Экспрессия рецепторов к HER-2/neu указывает на укорочение безрецидивного
периода у больных с метастазами в лимфатические узлы.
1. Амплификация HER-2/neu гена, определяемая FISH. Видны группы сигналов в каждом клеточном ядре
2. Гиперэкспрессия HER-2/neu протеина, определяемая иммуногистохимией. Видно интенсивное окрашивание
мембран
Прогностическая ценностьHER-2/neu:
 при позитивном HER-2/neu-статусе 5-летняя выживаемость составляет 58%,
 при негативном – 77%;
 при наличии метастазов эти показатели составляют 31% и 61%.
 сверхэкспрессия HER-2/neu - резистентностб опухоли к химиотерапии.
С целью прогностической оценки заболевания, предсказания биологического
поведения опухоли, появления метастазов, эффективности терапии проводят:
 исследование пролиферативной активности (Ki-67),
 выраженности ангиогенеза,
 определение рецепторов факторов роста (продукты онкогенов her-2/neu при
РМЖ),
 выявление рецепторов к стероидным гормонам,
 изучение степени анаплазии клеток (мутантный белок гена p53).
Таким образом, ИГХ представляет ценный современный метод диагностики,
позволяющий определить гистогенез, степень пролиферативной активности и
анаплазии опухолевых клеток, охарактеризовать прогноз и предложить
адекватные методы лечения пациентов. Однако не следует и преувеличивать
возможности данного метода при лечении конкретного пациента. ИГХ
является только дополнительной методикой исследования, и ее результаты
должны быть интерпретированы в контексте с другими данными
обследования, включая клинические.
Наличие мутации гена BRCA среди
женщин страдающих раком
молочной железы.
Кроме того, в последнее время начала углубленно изучаться диагностика
мутаций гена BRCA1, BRCA2.
Так возраст и наличие заболеваний РМЖ у ближайших родственников
являются главными факторами риска развития этого заболевания.
Известно, что наличие мутаций генов BRCA1 и BRCA2 связанно с высоким
риска развития наследственного РМЖ и рака яичников (РЯ).
На симпозиуме в Сан-Галлене 2013г проведена дискуссия о рекомендациях
клинических исследований по изучению мутаций генов BRCA.
Показания к генетическому тестированию при подозрении на РМЖ:
 семейный анамнез (рак молочной железы или рак яичников в первой линии родства);
 атипические пролиферативные заболевания молочной железы;
 первично-множественные заболевания у пациентки или ее родственников;
 множественные первичные опухоли в том же органе;
 множественные первичные опухоли в различных органах;
 билатеральные первичные опухоли в парных органах;
 мультифокальность внутри одного органа;
 появление опухоли в раннем возрасте;
 один или более близкий родственник с тем же типом опухоли;
 два и более родственника с опухолями одной локализации;
 два или более родственника с опухолью относящейся к семейному раку;
 два и более родственника с редкими формами рака;
 три или более родственника в двух поколениях с опухолями одной локализации.
Дополнительные факторы риска:
 курение;
 частое употребление алкоголя;
 раннее менархе и позднее наступление менопаузы;
 бесплодие, поздние роды;
 пролиферативные заболевания молочной железы;
 ионизирующее облучение;
 наличие первичного рака яичников, эндометрия или толстой кишки;
 дефекты генов фолатного цикла.
Наименование
Анализ мутаций при наследственной форме рака молочной железы и
яичников
Ген
Мутация
BRCA1
185delAG
BRCA1
T181G
BRCA1
4153delA
BRCA1
5382insC
BRCA2
695insC
BRCA2
6174delT
CHEK2
1100delC
Интерпретация полученных результатов
Ген BRCA1 :
Кодирует аминокислотную последовательность ядерного белка, который участвует в регуляции репарации ДНК и размножения
клеток.
В интактном (немутантном) состоянии ген BRCA1 выступает в качестве супрессора опухоли и обеспечивает целостность
генома.
Репрессирует транскрипционную функцию гена рецептора эстрогенов, сдерживая, таким образом, избыточную пролиферацию
клеток молочной железы и других эстрогензависимых органов, в частности при половом созревании и беременности.
Мутации гена BRCA1 приводят к хромосомной нестабильности и злокачественной трансформации клеток молочной
железы, яичников и других органов. До 5-10% всех случаев РМЖ обусловлено мутацией гена BRCA1.
Ген BRCA2:
Кодирует аминокислотную последовательность ядерного белка, который участвует в регуляции репарации (повреждения) ДНК
и размножения клеток.
В интактном (немутантном) состоянии ген BRCA2 выступает в качестве супрессора опухоли и обеспечивает целостность
генома.
Мутации гена BRCA2 приводят к хромосомной нестабильности и злокачественной трансформации клеток молочной железы,
яичников и других органов.
Отличительными чертами мутаций BRCA2 являются более частое возникновение рака молочной железы у мужчин и
меньший риск развития опухолей яичника. До 5% всех случаев РМЖ обусловлено мутацией гена BRCA2.
Чекпойнткиназы.
 Ген СНЕК2 (чекпойнткиназы) является одним из компонентов системы проведения
сигналов от поврежденной ДНК к различным эффекторам.
Продукт этого гена может связываться и активировать белок р53 , а также другие
белки.
При врожденных мутациях СНЕК2 наблюдается увеличение риска развития
новообразований. Например, у части больных с синдромом Ли-Фраумени, не
имеющих мутаций в р53, выявлены терминальные мутации гена СНЕК2. Это
свидетельствует о ключевой роли нарушений сигнального пути СНЕК2-ТР53,
контролирующего реакции клетки на повреждение ДНК. Однако влияние
врожденных мутаций СНЕК2 на канцерогенез, связанный с курением, оказалось
противоположным.
CHEK2 1100delC. Данная мутация приводит к увеличению риска развития рака
молочной железы в 2-10 раз.
CHEK2 1100delC также ассоциирована с повышенным риском опухолей других
локализаций (яичника, простаты, толстой кишки, желудка) и может встречаться в
«раковых семьях» с отсутствием генетических дефектов генов BRCA1 и BRCA2.
 Интерпретация результатов зависит от наличия или отсутствия мутаций в
генах, входящих в состав панели, поэтому осуществляется индивидуально для
каждого пациента медицинским генетиком.
 Таким образом, внедрение иммуногистохимических методов
исследования (ИГХ) в диагностике РМЖ позволяет более
качественно и индивидуально подбирать терапию в каждом отдельном
случае. Данные ИГХ исследований помогают врачу подобрать
наиболее эффективное лечение и оценивают дальнейший прогноз
заболевания в целом.
Спасибо за внимание