Значение лекарственного мониторинга в

реклама
Санкт-Петербургская государственная медицинская
академия им. И.И.Мечникова
Значение лекарственного
мониторинга в современной
фармакотерапии
Заведующая курсом
клинической фармакологии
Д.м.н., профессор Бурбелло А.Т.
2008 г.
Безопасность и эффективность
в США ежегодно
• регистрируют более 2 млн НЛР,
умирают более 100 000 человек (Johnson J.A.,
Bootman J.L., 2000)
во Франции
• Регистрируют более 1 317 000 из них 33%
серьезные и 14% летальные (Imbs J.L.,
Pouyanne P. et al.,1999)
Министерство здравоохранения Великобритании
в докладе 2000 года, озаглавленном «Организация,
обладающая памятью», приводит данные,
в соответствие с которыми:
нежелательные реакции в результате лекарственной
терапии возникают примерно у 10% стационарных
больных,
общее число НПР достигает 850 000 случаев в год.
Dept. of Health. Report of an expert group
on learning from adverse events in the NHS, 2000
В 2000 году
каждый десятый пациент
европейских больниц
пострадал от
нежелательных эффектов
лечения
Рабочая группа по качеству медицинской помощи
«Больницы Европы»
Финансовые затраты, связанные
с НПР на лекарства
 Дополнительные дни пребывания в стационаре
в Великобритании обходятся приблизительно в
2000 млн. фунтов стерлингов ежегодно
 Выплата компенсаций по судебным искам – еще
в 400 млн. фунтов стерлингов в год
 В США общенациональные издержки, связанные
с НПР, включая выплаты по инвалидности и
медицинские расходы, по разным оценкам,
составляют 70 000-140 000 млн. долларов в год
Безопасность и эффективность
Эффективность остается недостаточной
На фармакотерапию не отвечают
из больных:
с депрессиями – 20-40%
язвенной болезнью – 20-70%
сахарным диабетом – 50-75%
бронхиальной астмой – 40-75%
артериальной гипертензией – 10-75%
онкологическими заболеваниями – 70-100%
(Кукес В.Г. и соавт. 2007)
Безопасность и эффективность
Одним из путей повышения эффективности
и безопасности фармакотерапии является
внедрение в практику технологий
персонализированной медицины
• Индивидуальный подход к выбору ЛС
• Режима дозирования с учетом факторов,
влияющих на фармакологический ответ
(пол, возраст, сопутствующие
заболевания, генетические особенности
пациента и т.д)
55-я сессия Всемирной ассамблеи
здравоохранения (2002 г.) приняла
резолюцию, обязывающую страны
уделять пристальное внимание
вопросам безопасности пациентов
и укреплять системы безопасности
и мониторинга
Что такое терапевтический
лекарственный мониторинг (ТЛМ)
• Измерение концентраций ЛС в
плазме с целью подбора
оптимальной концентрации,
выгодной (эффективной) для
пациента при минимальных
токсических, побочных
эффектах
Зачем мониторировать
концентрацию лекарств?
• Оптимизировать индивидуальный режим
дозирования
• Объяснить недостаточную эффективность
• Предотвратить/объяснить токсические
эффекты
• Оценить влияние лекарственных
взаимодействий
• Оценить влияние низкого уровня белка
• Оценить влияние изменения функции
органов, или водно-электролитного баланса
• Проверить приверженность пациента к
терапии (комплаенс)
терапевтический лекарственный
мониторинг (ТЛМ)
• Для многих ЛС ТЛМ не нужен
• ТЛМ крайне важен, если ЛС
имеет узкий интервал
эффективности, узкий
терапевтический/токсический
индекс
Согласно приказа №4.94 МЗ РФ от 22.10.2003 г
Положения 1 и 2 об организации деятельности врачаклинического фармаколога и лаборатории
клинической фармакологии
п. 5.4 об оптимизации фармакотерапии – выбор и
подбор доз, режим назначения ЛС, для профилактики
неблагоприятных побочных реакций ЛС проводить
фармакокинетические исследования (т.е. ТЛМ) для
следующих групп ЛС:
• Антиконвульсанты: фенобарбитал, карбамазепин,
вальпроевая кислота и др..
• Антиаритмические средства: хинидин, пропафенон,
новокаинамид, пркаинамид и др.
• Антибиотики: ванкомицин, аминогликозиды и др.
• Имумуносупрессоры: метотрексат
и т.д.
Концентрация в плазме
Узкий терапевтический интервал
токсический
интервал
Стационарная
концентрация
терапевтический
интервал
доза
доза
доза
Периоды полувыведения (Т1/2)
Субтерапевтиче
ский интервал
Оптимальным для дозирования,
обеспечивающим успех
терапии, может считаться
режим создающий
концентрацию лекарственного
вещества в пределах
«терапевтического окна»
Узкий терапевтический/токсический индекс
последствия завышенной/недостаточной дозы
ЛС
Терапевтически
й интервал
Дигоксин
1-2 нг/мл
Токсические
эффекты
Желудочковые
нарушения ритма, AVблокада
100-250 нг/мл
Задержка
мочеиспускания,
аритмии, судороги
Гентамицин
6-10 мкг/мл
Нефротоксичность,
ототоксичность
Карбамазепин
5-10 мкг/мл
Головокружение,
дезориентация,
лейкопения
Теофиллин
5-20 мкг/мл
Тахикардия, аритмии,
ишемия миокарда
Амитриптилин
От чего зависит концентрация ЛС
• Фармакокинетика –
наука о том, что
организм делает с
лекарством
ТЛМ
–
–
–
–
Всасывание
Распределение
Метаболизм
Выведение
• Фармакодинамика –
наука о том, что
лекарство делает с
организмом
– Эффективность ЛС
– Токсичность
– Возможные
побочные эффекты
Изменение физиологического состояния может
непредсказуемо повлиять на концентрации ЛС
Дигоксин 250 мкг в сутки
Госпитализация в
связи с гликозидной
интоксикацией
2 нг/мл
1 нг/мл
60 лет
70 лет
80 лет
Скорость клубочковой фильтрации
80 мл/мин
70 мл/мин
60 мл/мин
Зависимость метаболизма ЛС
От активности ферментов:
• цитохрома Р-450 – изофермента CYP2C19
(вальпроевая кислота, барбитураты)
• УДФ-глюкуронилтрансферазы – UGT1
(вальпроевая кислота, ламотриджин,
карбамазепин)
• Водная конъюгация (эпоксид гидролаза – EPHX)
(карбамазепин)
• N-ацетилтрансферазы – (NAT) (клоназепам)
• сульфотрансферазы – SULT
Транспортеров ЛС – гликопротеина Р (ОАТР)
Полиморфизма генов молекул-мишеней отдельных
гр. ЛС (в-адренорецептор, брадикининовый
рецептор, АПФ, ионные каналы и др.)
Непрямая связь между дозой и циркулирующей
концентрацией ЛС, но хорошая связь между
циркулирующей концентрацией и
терапевтическими/токсическими эффектами
Токсичность
Медленные инактиваторы
Нормальные инактиваторы
Быстрые инактиваторы
50 мг
амитриптилина
(Инактивация
осуществляется
ферментом с
Эффективность
генетически
полиморфной
активностью
CYP2D6)
Отсутствие эффекта
Kruskal-Wallis p=0.004
600
500
PM2
400
0 functional alleles
300
PM1
PM*1*4
200
100
Концентрация метаболита в плазме
700
-hydroxy metoprolol concentration,
нМ/мг/кг
nM/mg/kg
Концентрация метопролола в плазме
metoprolol plasma concentration,
нМ/мг/кг
nM/mg/kg
Зависимость концентрации
метопролола от активности
CYP2D6
1 functional allele
2 functional alleles
3 functional alleles
c
0
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12
hours post dose
300
Kruskal Wallis p=0.008
200
100
2 functional alleles
1 functional allele
3 functional alleles
0 functional alleles
0
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12
hours post dose
Часы после приема метопролола
лекарственные взаимодействия
субстраты
индукторы
ингибиторы
Вальпроевая к-та
Фенитоин
Клоназепам
Диазепам
Амитриптилин
Галоперидол
Карбамазепин
Фенобарбитал
Фенитоин
Преднизолон
Дексаметазон
Рифампицин
Сок грейпфрута
Флуконазол
Галоперидол
Пароксетин
Хлорпромазин
Метронидазол
Возможность лекарственных
взаимодействий
Изменения фармакокинетики метопролола
на фоне назначения пароксетина
Альфа-гидрокси
метопролол
концентрация в плазме
нмоль/мг/кг
метопролол
600
**
500
300
***
на фоне пароксетина
**
200
400
300
***
***
**
до пароксетина
**
**
100
200
до пароксетина
на фоне пароксетина
100
0
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12
0
0
1
2
3
4
5
6
7
Часы после приема метопролола
8
9 10 11 12
Проверка приверженности пациента к
терапии (комплаенс)
• Женщина получает нортриптилин по
поводу депрессии
• За месяц приема – нет эффекта
• ТЛМ – препарат в крови не выявляется
• Пациентка не принимает препарат???
• Генетический анализ впервые выявил
увеличение числа копий гена CYP2D6
Обычно мониторируемые ЛС
• Противосудорожные
– Фенитоин
– Карбамазепин
– Вальпроевая кислота
• Антибиотики
–
–
–
–
Гентамицин
Тобрамицин
Ванкомицин
Тейкопланин
• Антипсихотики
– Литий
• Сердечные гликозиды
– Дигоксин
• Бронходилататоры
– Теофиллин
• Противоопухолевые
– Метотрексат
• Иммуносупрессанты
– Циклоспорин
– такролимус
Когда необходимо назначить
ТЛМ?
• Несмотря на регулярный прием
препарата нет ответа на терапию
• У пациента возникли побочные
эффекты
• При комбинации веществ
Экономическая выгода ТЛМ
• Дозирование аминогликозидов на
основе ТЛМ значимо увеличило
продолжительность пребывания в
стационаре пациентов с сепсисом, но
уменьшило смертность
• Затраты на проведение ТЛМ были
значительно меньше, чем сбережения в
результате снижения смертности
пациентов
(Bootman et al)
Доказательная база
• ТЛМ противоэпилептических ЛС позволяет
лучше контролировать симптомы, может
быть экономически выгодно (уровень
доказательности В)
• ТЛМ аминогликозидов экономически выгодно,
снижает смертность, частоту побочных
эффектов (уровень доказательности А)
• ТЛМ ванкомицина экономически выгодно у
пациентов в онкологии, ОРИТ, получающих
другие нефротоксичные ЛС (уровень
доказательности А)
• ТЛМ клинически выгоден для лития,
нортриптилина, дезипрамина, имипрамина,
галоперидола, клозапина (уровень
доказательности А)
Служба ТЛМ, обеспечивающая
«только цифры», без
соответствующей интерпретации и
рекомендаций клинического
фармаколога, может привести к
неверным решениям и напрасным
затратам
Touw D.J. et al, 2005
Спасибо за внимание.
Скачать