Оценка исследования БЭ

Учебный практикум:
Подготовка оценщиков по БЭ
Киев, октябрь 2009 года
Практические вопросы, связанные с
оценкой исследования по БЭ
Доктор Хенрике Поттхаст
Всемирная
организация
здравоохранения
Учебный практикум: Подготовка оценщиков по БЭ, Киев, октябрь 2009 года
Документы с указаниями
 ВОЗ – Серия техотчетов № 937, май 2006 года:
Приложение 7: Многоисточниковые лекарственные средства (генерики): указания
по требованиям к регистрации для установления взаимозаменяемости
 ЕС “Примечание к руководству по исследованию биодоступности и
биоэквивалентности”
Комитет по патентованным лекарственным препаратам/EWP/QWP/1401/98 и
связанные с этим указания и документы (www.emea.eu.int/pdfs/human/ewp )
 FDA - Указания предприятиям: “Исследования биодоступности и биоэквивалентности
по лекарственным средствам перорального введения – Общие рассуждения”
(октябрь 2000 год)
 Указания предприятиям канадских органов регулирования: “Проведение и анализ
исследований биодоступности и биоэквивалентности – Часть A: Пероральные
лекарственные формы, используемые для системного воздействия.” (1992
год)……………………….и имеющие в ним отношение/прочие
2|
Workshop: Training of BE Assessors, Kiev, October 2009
Некоторые общие сведения
1.
лекарственные средства как правило вводятся в виде тех или иных лекарственных
форм
2.
на биодостпуность лекарственного средства может повлиять именно
лекарственная форма
3.
результатом всяческих отличий в фармацевтической рецептуре может стать
разная биодостпуность
4.
отличия в рецептуре особенно воздействуют на пероральные лекарственные
формы, которые могут проявляться на всех этапах процесса всасывания
5.
анализы ин витро предоставляют ценную информацию, но при этом
необязательно являются надежным указанием биодоступности либо же
терапевтических результатов того или иного лекарственного средства
6.
не следует выдвигать никаких предположений о терапевтической эквивалентности
между похожими рецептурами, пока не удалось продемонстрировать
терапевтическую эквивалентность (биоэквивалентность) на человеке; также не
следует делать предположения о терапевтической эквивалентности просто
потому, что не была зафиксирована терапевтическая неэквивалентность (nach
D.N. Wade aus ‚Drug Treatment‘, Graeme S. Avery, 1980, Adis Press, Sydney))
3|
Workshop: Training of BE Assessors, Kiev, October 2009
Определения
 Биодоступность – скорость и степень, при которых
лекарственное вещество... становится доступным в
общей системе (характеристика препарата!)
 Биоэквивалентность –эквивалентная биодоступность
в пределах предустановленных рамок приемлемости
 Фармацевтическая эквивалентность 
Биоэквивалентность
 Биоэквивалентность  Терапевтическая
эквивалентность
4|
Workshop: Training of BE Assessors, Kiev, October 2009
Определения
♦ „Два лекарственных средства считаются
биоэквивалентными , если они фармацевтически
эквивалентны либо являются фармацевтическими
альтернативами И, если их биодоступности после
введения в одной и той же молярной дозе, являются
похожими до такой степени, что их воздействие как
по эффективности, так и по безопасности, в
сущности не будет отличаться.“
[раздел 2.4 руководства ЕС по БД и БЭ]
 возможен заменитель для полноценной
клинической/токсикологической документации
5|
Workshop: Training of BE Assessors, Kiev, October 2009
Определения
♦ „…Биоэквивалентность сосредоточена на
эквивалентности высвобождения активного
фармацевтического ингредиента из
лекарственного средства со своим последующим
всасыванием в системный кровоток.“
[Серия техотчетов ВОЗ, № 937, Приложение 7]
6|
Workshop: Training of BE Assessors, Kiev, October 2009
Определения
♦ „…. если поглощенная доза за фракцию точно
такая же, то организм человека так и должен
всегда поступать с поглощенным соединением
…Даже в состоянии болезни этот аргумент все
равно не теряет актуальности.“
[Faassen et al. Clin Pharmacokinet 43 (2004)1117] Фаассен и ученики о
Фармакокинетике
 что происходит с лекарственным веществом из-за
препарата?
7|
Workshop: Training of BE Assessors, Kiev, October 2009
Оценка исследования БЭ –
Практические вопросы
 Исследования биоэквивалентности
 сравнение ин виво посредством добровольцев,
служащих в качестве “модели для растворения ин виво”
 ‘контроль биологического качества’
 сравнение характеристик лекарственного средства с
целью обеспечения терапевтической эквивалентности
8|
Workshop: Training of BE Assessors, Kiev, October 2009
Оценка исследования БЭ – Практические
вопросы
9|
Workshop: Training of BE Assessors, Kiev, October 2009
Оценка исследования БЭ – Практические вопросы
Этические соображения
Независимый комитет по этике / Комитет внутреннего
контроля: Определение МКГ
 Это - независимая организация, членами которой являются врачи,
научные работники и те, чья деятельность не связана с наукой
 Обязанность организации – обеспечить защиту прав,
безопасности и благополучия людей – испытуемых, которые
задействованы в исследованиях
 Среди прочего: ознакомление, утверждение, предоставление
непрерывного изучения протокола испытаний и дополнений к нему
с методами и материалами для использования с целью получения
и документального оформления информированного согласия от
всех испытуемых;
 Независимая оценка рисков и преимуществ
10 |
Workshop: Training of BE Assessors, Kiev, October 2009
Оценка исследования БЭ – Практические вопросы
Этические соображения
Требования к набору членов в организацию по МКГ GCP
 Как минимум 5 членов
 Как минимум один участник, чьи основные интересы не связаны
с наукой
 Как минимум один участник, полностью независимый от объекта
проведения испытаний
 Участники, не имеющие конфликта интересов
 Лишь те участники, которые являются независимыми от
исследователя и заказчика испытаний, могут ознакомливаться с
вопросами, имеющими отношение к испытаниям
11 |
Workshop: Training of BE Assessors, Kiev, October 2009
Оценка исследования БЭ – Практические вопросы
Этические соображения
а вот, например, еще одно требование от FDA США по составу
комитета внутреннего контроля :
 Приветствуются представители разной расовой
принадлежности, разного пола, носители разных культурных
ценностей и имеющие разный опыт работы и квалификацию
 Чтобы они не были все представителями одного пола
 Приветствуется особый опыт практической работы но без
права голоса
12 |
Workshop: Training of BE Assessors, Kiev, October 2009
Оценка исследования БЭ – Практические вопросы
Этические соображения
Документы, которые должны находиться в наличии у комитета по
внутреннему контролю
 Протокол (и чтоб как минимум там была подпись главного
исследователя)
 Вкладыш с инструкцией для пациента/форма согласия
 Брошюра исследователя
 Порядок набора испытуемых (например, рекламные
объявления)
13 |
Workshop: Training of BE Assessors, Kiev, October 2009
Оценка исследования БЭ – Практические вопросы
Этические соображения
Уведомление про одобрение должно находиться в
исследовательском отчете
 Своевременно составленное одобрение
- Все данные, определяющие исследование (наименование, номер
протокола, версии, исследователь, объект)
- Детальное разъяснение всех просмотренных пунктов
- Дата и место ознакомления
- Решения, относящиеся к исследования/испытаниям
- Причины изменений и отрицательных решений
Минимально требуемая информация от МКГ-GCP:
 Дата заседания
 Документы, с которыми ознакомились (версии со всеми датами)
 Перечень членов-участников
14 |
Workshop: Training of BE Assessors, Kiev, October 2009
Оценка исследования БЭ – Практические вопросы
Этические соображения
♦ „Документ с описанием целей, задач, проекта,
методологии, статистических соображений и
организации проведения испытаний. Как правило,
там содержатся общие сведения вместе с
обоснованием причины для проведения испытаний …“
ссылка: Указания МКГ GCP
15 |
Workshop: Training of BE Assessors, Kiev, October 2009
Оценка исследования БЭ – Практические вопросы
Этические соображения
Общие сведения/заглавная страница
♦ Заглавие
♦ Номер протокола
♦ Номер версии/дата
♦ Контактные данные заказчика
♦ Имя, адрес, телефон
♦ Монитор/Медперсонал
 Функциональные обязанности!
16 |
Workshop: Training of BE Assessors, Kiev, October 2009
Оценка исследования БЭ – Практические вопросы
Этические соображения
Продолжение заглавной страницы с общими сведениями
♦ Подробно про исследователя
♦ Главный исследователь, врач по образованию
♦ Прочие подробности про лабораторию/учреждение
 Функциональные обязанности!
17 |
Workshop: Training of BE Assessors, Kiev, October 2009
Оценка исследования БЭ – Практические вопросы
Этические соображения
Разработка протокола
Определение функциональных обязанностей
 Организация, помещения, штат и система
управления качеством
 Клинический этап (своевременная передача данных
обеспечена?)
 Биоаналитический этап (своевременная передача данных
обеспечена?)
 Статистика и отчетность (своевременная передача данных
обеспечена?)
 Архивирование
18 |
Workshop: Training of BE Assessors, Kiev, October 2009
Оценка исследования БЭ – Практические вопросы
Этические соображения
Лекарственное вещество / Лекарственные
средства
основные данные про особенности и характерные черты,
например:
 фармакокинетика (t1/2, максимальная концентрация, время максимальной
концентрации, метаболизм, вариабельность?…)
 осуществимость ориентировочно ожидаемого периода
измерения и/или периода вымывания (можно провести
перекрестное исследование?)
19 |
Workshop: Training of BE Assessors, Kiev, October 2009
Оценка исследования БЭ – Практические
вопросы
Лекарственное вещество / Лекарственные
средства
основные данные про особенности и характерные черты,
например
 важные побочные явления (приемлемо здоровым
добровольцам, сопутствующие необходимые лекарства, приемлемо ли это
относительно оценки (например, рвота); приемлемо ли женщинам,
которые могут забеременнеть?)
20 |
Workshop: Training of BE Assessors, Kiev, October 2009
Оценка исследования БЭ – Практические
вопросы
Лекарственное вещество / Лекарственные средства
основные данные про особенности и характерные черты,
например
 имеется ли в наличии концепция биоаналитического
метода?
 концентрации в плазме, достаточные для количественного
выражения (НКП) – например, приемлемо ли\необходимо
ли\возможно ли введение более, чем одной
лекарственной формы?
21 |
Workshop: Training of BE Assessors, Kiev, October 2009
Оценка исследования БЭ – Практические
вопросы
Лекарственные средства
 Доступность
 Сертификация
 Содержание/Действенность
 (сравнительное) растворение ин витро
 Подготовка исследуемых препаратов на одного добровольца
согласно норм GMP
 Дополнения к протоколу часто бывают необходимыми для
описания препарата (например, маркировка)
22 |
Workshop: Training of BE Assessors, Kiev, October 2009
Оценка исследования БЭ – Практические
вопросы
Лекарственные средства
 объем серии
 пилотная серия?
 коммерческая серия?
 как минимум 100 000 единиц либо 10 % объема
промышленной серии (независимого от того, что
больше)
23 |
Workshop: Training of BE Assessors, Kiev, October 2009
Оценка исследования БЭ – Практические
вопросы
Лекарственные средства
 количественные определения
 приближено к заявленному содержанию
 предпочтительно, чтобы отличия по содержанию
исследуемых лекарств (А и К) не превышала 5 % (“коррекция дозы”?!)
24 |
Workshop: Training of BE Assessors, Kiev, October 2009
Оценка исследования БЭ – Практические вопросы
Испытуемые
 Отбор испытуемых
 участие здоровых добровольцев (“модель ин виво”)
 обоснованные и здравые критерии включения и
исключения (протокол и индивидуальные
регистрационные карты)
 комплексная информация в устном и письменном виде и
информированное согласие
 страхование добровольцев
 возмещение расходов
25 |
Workshop: Training of BE Assessors, Kiev, October 2009
Оценка исследования БЭ – Практические вопросы
Испытуемые
 Отбор испытуемых
мужчины или женщины либо
представители обоих полов?
“…по желанию заказчика можно
задействовать и тех, и других…”(ВОЗ)
26 |
Workshop: Training of BE Assessors, Kiev, October 2009
Оценка исследования БЭ – Практические вопросы
Испытуемые
 Отбор испытуемых
 Безопасная контрацепция для женщин (ловушка:
перекрестное воздействие контрацептивов с исследуемым
лекарственным средством исключается?)
 Фенотипирование добровольцев (ловушка: возможные
побочные явления из-за, например “плохих
метаболизаторов”, могут окончиться выбыванием
испытуемых; снижение /объяснение вариабельности;
быстрые и медленные метаболизаторы равно
распределяются в проектах с параллельными группами)
27 |
Workshop: Training of BE Assessors, Kiev, October 2009
Оценка исследования БЭ – Практические вопросы
Испытуемые
 Отбор испытуемых
♦ описание добровольцев; курят или нет, вегетарианец или
нет, фенотипирование….
♦ проверка состояния здоровья добровольцев (
например, ЭКГ, клиническая картина крови, давление …)
♦ количество добровольцев в зависимости от
вариабельности; как минимум 12 (ЕС: здоровые, 18-55 лет;
FDA: обоих полов, > 18лет)
♦ рандомизация
цели и задачи: минимизация межиндивидуумной
вариабельности с целью обнаружения отличий в
лекарственном средстве!
28 |
Workshop: Training of BE Assessors, Kiev, October 2009
Оценка исследования БЭ – Практические вопросы
Испытуемые
 Количество испытуемых
 Требуемый объем выборки зависит от
вариабельности (отличий) внутри индивидуумов,
обнаруженной либо посредством подходящей
литературы либо путем пилотного исследования
“низкая” вариабельность: ~ 12 – 20 добровольцев
“высокая” вариабельность: ~ 24 – 26 (и более)
добровольцев
29 |
Workshop: Training of BE Assessors, Kiev, October 2009
Оценка исследования БЭ – Практические вопросы
Испытуемые
 Количество испытуемых (продолжение):
 Требуемый объем выборки зависит от
предполагаемой средней разности между
анализируемой и контрольной рецептурой
 Требуемый объем выборки зависит от желаемого
значения и уровня мощности
 По расчетам объема выборки также см. данные литературы (например,
Eur J Drug Metab Pharmacokinet 30 (2005) 41; J Biopharm Stat 13 (2003) 529;
Stat Med 18 (1999) 93 …)
 Рассмотрение возможных вариантов выбывания из
исследования
30 |
Workshop: Training of BE Assessors, Kiev, October 2009
Оценка исследования БЭ – Практические вопросы
Испытуемые
 Количество испытуемых
 “Количество испытуемых для исследования
рассчитывается путем рассмотрения необходимых
для принятия стандартов. Оно рассчитывается
соответствующими методами (…). Число набранных
испытуемых должно быть обоснованным
относительно расчетов размера выборки,
предоставленных в протоколе исследования. Как
минимум требуется 12 испытуемых.”
[Серия техотчетов ВОЗ, № 937, Приложение 7]
31 |
Workshop: Training of BE Assessors, Kiev, October 2009
Оценка исследования БЭ – Практические вопросы
Испытуемые
 Выбывание испытуемых
 испытуемые должны выполнять требования
исследования …
…однако …
 им разрешается в любое время выбыть!
 определение случаев выбывания в протоколе
(причина, политика денежных компенсаций, порядок
обращения с данными, сопровождение…)
 сопутствующий прием лекарств
 комплексное отображение ситуации в
исследовательском отчете
32 |
Workshop: Training of BE Assessors, Kiev, October 2009
Оценка исследования БЭ – Практические вопросы
Испытуемые
 Выбывание испытуемых (продолжение)…
 испытуемые должны выполнять требования
исследования, но…
 также нужно определить временной график рвоты в
зависимости от фармакокинетики лекарственного
вещества, например, добровольцам придется покинуть
исследование, если рвота будет происходить на
протяжение 4 часов после дозы
“и это надо предварительно конкретизировать!!”
33 |
Workshop: Training of BE Assessors, Kiev, October 2009
Оценка исследования БЭ – Практические
вопросы
Стандартизация
 Порядок приема лекарственного средства внутрь
 время введения (натощак или после еды)
 объем жидкости
 прослеживаемость введений
 ловушка: например, те же гранулы,
суспензии, жидкие рецептуры!
(требуется ‘маршрутная карта’)
34 |
Workshop: Training of BE Assessors, Kiev, October 2009
Оценка исследования БЭ – Практические вопросы
Стандартизация
 Натощак:
 Ограничение испытуемым приема пищи
как минимум за 10 часов до введения лекарства
 Последний прием пищи ~10 часов до приема
лекарства
 Ни капли жидкости, и ни крошки еды ~2 часа до
приема лекарства
 Введение лекарства с ~150-200 мл (например) воды
 Какая-нибудь легкая стандартная еда не ранее ~4
часов после дозы
35 |
Workshop: Training of BE Assessors, Kiev, October 2009
Оценка исследования БЭ – Практические вопросы
Стандартизация
 Стандартный прием жидкости и пищи (время, состав,
объем)
 Запрет алкоголя
 Ограничение ксантинов (кофе*, чая, колы, шоколада, жвачки,
грейпфрутов ….)
 Стандартная осанка
 Ограничение физической деятельности
…
*ловушка: при выходе из исследования может вызвать головную боль
36 |
Workshop: Training of BE Assessors, Kiev, October 2009
Оценка исследования БЭ – Практические вопросы
Стандартизация
 После еды
 Определить время введения лекарства и время приема
пищи, (например, прием лекарства на протяжение 30 минут до,
непосредственно до или сразу после стандартной еды)
 Насыщенная жирами пища может служить возможностью
для расследования «наихудшего» сценария
37 |
Workshop: Training of BE Assessors, Kiev, October 2009
Оценка исследования БЭ – Практические вопросы
Взятие проб с испытуемых
♦ Отбор проб
♦ количество проб
♦ время отбора проб (максимальная концентрация в плазме)
♦ время взятия проб (экстраполяция значения площади под
кривой макс. 20 %)
♦ стадия вымывания (как минимум 5 полувыведений)
 без знания основ фармакокинетики какого-то
конкретного лекарственного вещества здесь не
обойтись!
цель: характеристики «воздействия лекарства»!
(см. например, раздел 3.1 Указаний ЕС 1401/98)
38 |
Workshop: Training of BE Assessors, Kiev, October 2009
Оценка исследования БЭ – Практические вопросы
Взятие проб с испытуемых
 Время отбора проб
 примерно 3 – 4 для описания «воздействия» лекарства
 примерно 3 временных точки для отбора проб возле
максимальной концентрации
 примерно 3 – 4 для описания выведения
 Как минимум!
39 |
Workshop: Training of BE Assessors, Kiev, October 2009
Оценка исследования БЭ – Практические вопросы
Взятие проб с испытуемых
 Количество отбираемых проб
 чтобы хватило для «описания» как минимум 80% от
суммарного значения площади под ФК кривой
 как правило ~12– 18 проб (как минимум)
40 |
Workshop: Training of BE Assessors, Kiev, October 2009
Оценка исследования БЭ – Практические вопросы
Взятие проб с испытуемых
41 |
Workshop: Training of BE Assessors, Kiev, October 2009
Оценка исследования БЭ – Практические
вопросы
Концентрация
Время в часах
КиА
42 |
Workshop: Training of BE Assessors, Kiev, October 2009
Оценка исследования БЭ – Практические
вопросы
Верапамил; Исследование БЭ;
Издательство Гови 1989
часы
43 |
Workshop: Training of BE Assessors, Kiev, October 2009
Оценка исследования БЭ – Практические вопросы
Исключительные случаи!
„…На макс. концентрацию вещества в плазме влияют
точки отбора проб в сокращенном протоколе
исследования. Так как молекулы изониазида и
пиразинамида характеризуются высокой
растворимостью и высокой проницаемостью, что
вызывает быстрое всасывание …. то макс.
коцентрацию следует внимательно оценить ….. и также
выяснилось, что площадь под кривой является
настолько прочным параметром, что на него не влияют
временные точки отбора проб ….“
[Панчаньюла и ученики, Pharmacol Res 48 (2003) 383]
44 |
Workshop: Training of BE Assessors, Kiev, October 2009
Оценка исследования БЭ – Практические вопросы
Исключительные случаи!
„Сравнительный анализ корреляции Спирмана по таким
параметрам фармакокинетики как макс. концентрация, AUCt
и AUCinf (площади под кривой) … продемонстрировал, что
тех 11 временных точек, от 0, 0.25, 0.5, 1, 1.5, 2, 2.5, 3, 4, 6, и
до 8 часов, хватило для доказательства сравнительной
биодоступности и биоэквивалентности изониазида,
рифампицина, пиразинамида и эльбутамола, и что
временной гарфик, состоящий их шести временных точек
….. не является адекватно надежным для установления
биодоступности и биоэквивалентности
противотуберкулезных препаратов на основе комбинации
фиксированной дозы.“
[Gabriels et al., Int J Tuberc Lung Dis 11 (2007) 181]
45 |
Workshop: Training of BE Assessors, Kiev, October 2009
Оценка исследования БЭ – Практические вопросы
Взятие проб
 Оборудование для забора крови (подумайте над
биоаналатическим методом)
 Подготовка плазмы или сыворотки








46 |
объем
охлаждение
антикоагулянт
центрифугирование
подготовка аликвот
маркировка
замораживание
перевозка…
Workshop: Training of BE Assessors, Kiev, October 2009
Оценка исследования БЭ – Практические вопросы
Биоаналитический метод
 В отчете следует указать каким был/является…
 биоаналитический метод/обнаружение
 предел количественного выражения (1/10 от ожидаемой
максимальной точки концентрации должна быть измеряемой)
 концепция валидации
 и стоит ли рассматривать метаболиты
47 |
Workshop: Training of BE Assessors, Kiev, October 2009
Оценка исследования БЭ – Практические вопросы
Расчеты
 В протоколе необходимо указать (-среди прочего-)
 передачу биоаналитических результатов для
биостатистических расчетов
 как быть с данными, которые отсутствуют
 как обращаться с цифрами
48 |
Workshop: Training of BE Assessors, Kiev, October 2009
Оценка исследования БЭ – Практические вопросы
Расчеты
 В протоколе необходимо указать (-среди прочего-)
 порядок\методы расчета
 характеристики (например, площадь под кривой,
максимальную концентрацию вещества в плазме…)
 возможные рассуждения по отличиям в содержании
лекарства
 диапазон приемлемости – можно ли вообще его
расширить?!
49 |
Workshop: Training of BE Assessors, Kiev, October 2009
Оценка исследования БЭ – Практические вопросы
Расчеты
 исследования единичной дозы
 Постоянные характеристики
 AUC - площадь под кривой – степень биодоступности
(рассчитанная посредством «правила трапеции»)
 AUCt – по исследованиям единичной дозы (t = последняя
концентрация, поддающаяся количественному выражению)
 AUCinf –экстраполированная AUCt до бесконечности
(«полная экспозиция»)
‚экспозиция‘
50 |
Workshop: Training of BE Assessors, Kiev, October 2009
Оценка исследования БЭ – Практические вопросы
Расчеты
 исследования единичной дозы
 ‚скорость‘ биодоступности
 Cmax – наблюдаемая максимальная концентрация
(пик экспозиции)
 tmax – время, когда происходит максимальная
концентрация
51 |
Workshop: Training of BE Assessors, Kiev, October 2009
Оценка исследования БЭ – Практические вопросы
Расчеты
 исследования многократной дозы
(исключительные случаи)
 прямое переключение и вымывание
 первичные характеристики (e.g. AUCtau, Cmax,
Cmin…)
 изучение флуктуаций (например, колебаний между
минимальной и максимальной концентрациями…)
 сравнение с Cmin для обеспечения спокойного
состояния
52 |
Workshop: Training of BE Assessors, Kiev, October 2009
Оценка исследования БЭ – Практические вопросы
Побочные явления
 Определения, как обращаться
с/информацией/отчетом
 Оценка серьезности
 Оценка относительно исследуемых препаратов
 Лечение (ловушка: сопутствующий прием лекарств следует проверить с
самого начала, чтобы обнаружить возможные аналитические перекрестные
воздействия)
серьезно, но не имеет отношения к
исследуемому препарату 
53 |
Workshop: Training of BE Assessors, Kiev, October 2009
Оценка исследования БЭ –
Практические вопросы
БЛАГОДАРЮ ЗА ВНИМАНИЕ
54 |
Workshop: Training of BE Assessors, Kiev, October 2009