Лечение хронического гепатита В нуклеоз(т)идными аналогами И.А. Зайцев Донецкий медицинский университет Донецкий областной центр консультативной и лечебнодиагностической помощи больным вирусным гепатитом Цели лечения Цели лечения хронического вирусного гепатита В • Предупреждение трансформации гепатита в цирроз • Предупреждение декомпенсации цирроза и развития ГЦК Ключевые точки в достижении целей лечения ХВГВ HBeAg-позитивный ХВГВ Начало терапии Снижение HBV DNA Нормализация ALT Утрата HBeAg Ant-HBe Серо конверсия Отр. ПЦР Утрата HBsAg HBeAg-негативный ХВГВ Начало терапии Снижение HBV DNA Нормализация Отрицательная ALT ПЦР ИГА, фиброз, гепатотоксичность Утрата HBsAg Рекомендуемые EASL конечные цели лечения • Поддерживаемое лечением нуклеоз(т)идными аналогами отсутствие ДНК или устойчивое отсутствие ДНК после лечения интерферонами • Устойчивая сероконверсия HBeAg в anti-HBe • Исчезновение HBsAg и сероконверсия в anti-HBs Кого лечить? Нормальный уровень сывороточных трансаминаз и смертность при ХВГВ 59.0 >100 30.0 50-99 Повышена ALT 19.2 40-49 9.5 30-39 n=142055 35-59 лет 2.9 В норме 20-29 1.0 <20 0 10 20 30 40 50 60 70 80 Вероятность риска (95% CI) • Корейская Страховая Медицинская Корпорация – Показан относительный риск летальных исходов по сравнению с AST и ALT <20 МЕ/л Kim HC et al. BMJ 2004; 328:983 90 Кумулятивная частота ЦП в зависимости от вирусной нагрузки Кумулятивная частота ЦП (%) 6.5 > 1,000,000 100,000 - 1,000,000 10,000 - 100,000 300 - 10,000 < 300 0,4 0,3 5.6 P <0.001 0,2 2.5 1.4 1.0 0,1 0 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 Продолжительность наблюдения (лет) (n=3774) Iloeje UH et al, Gastroenterology 2006 Современный алгоритм EASL ХВГВ HBV ДНК <104 копий/мл Не лечить Обследовать каждые 6-12 месяцев Adapted from EASL guidelines: J Hepatol 2003 HBV DNA ≥ 104-105 копий/мл ALT в норме ALT повышена Мониторинг ALT, или биопсия Лечить Чем лечить? Препараты, зарегистрированные для лечения ХВГВ • С иммуномодулирующим действием – Интерферон альфа – Пегинтерферон альфа • Противовирусные – – – – – – Ламивудин Адефовир Энтекавир Телбивудин Эмтрицитабин Тенофовир Разница между двумя стратегиями лечения гепатита В Поддерживаемая ремиссия Устойчивая ремиссия = = Снижение виремии Снижение виремии Нормализация АЛТ Нормализация АЛТ Нуждается в продолжении ПВТ Нет нужды в ПВТ Контроль репликации вируса Иммунный контроль Алгоритм выбора средств этиотропной терапии ХВГВ Противопоказания к лечению ИФН Непереносимость, предшествующее лечение ИФН Декомпенсированный ЦП; Трансплантация в анамнезе; Реактивация HBV-инфекции после иммуносупрессивной терапии Да Предикторы успешного лечения ИФН Нет Высокий уровень АЛТ; Низкая вирусная нагрузка; HBeAg (+); Отсутствие выраженного фиброза; Молодой возраст; Отсутствие коинфекции другими гепатотропными вирусами Да ИНТЕРФЕРОН Нет НУКЛЕОЗ(Т)ИДНЫЕ АНАЛОГИ Залог успешного лечения – быстрая и полная супрессия вируса «Дикий» вирус Начало лечения Естественные варианты вируса Резистентные к лечению вирусы HBV репликация • Неполная супрессия – – – – Недостаточная эффективность Недостаточная дозировка Неадекватный прием Предсуществующие устойчивые к лечению вирусы Время Fung SK & Lok ASF. Antivir Ther 2004; 9:1013–1026. Locarnini S, et al. Antivir Ther 2004; 9:679–693. HBeAg+ пациенты: УВО при лечении Телбивудином. Исследование GLOBE. 2-й год терапии ITT Анализ Телбивудин (n=458) Ламивудин (n=463) 100 Ответ к 104 неделе (%) P<0.0001 80 P=0.014 70% 62% 60 40 56% P=0.095 39% 30% 25% 20 0 ПЦР (-)* Liaw YF, et al. Gastroenterology 2009;136:486-95. Нормализация АЛТ HBeAg сероконверсия * COBAS® Amplicor. ≤300 копий/мл HBeAg– пациенты: УВО при лечении Телбивудином. Исследование GLOBE. 2-й год терапии ITT Анализ Телбивудин (n=458) Ламивудин (n=463) P<0.0001 Ответ к 104 неделе (%) 100 P=0.073 82% 78% 70% 80 57% 60 40 20 0 ПЦР (-)* Liaw YF, et al. Gastroenterology 2009;136:486-95. Нормализация АЛТ * COBAS® Amplicor. ≤300 копий/мл Как наблюдать? Ответ на лечение ХВГВ Log HBV DNA +1.0 Противовирусный препарат 0.0 1 log -1.0 Первичный ответ на ПВТ ч-з 12 нед -2.0 1 log Уровень-3.0 Чувств. ПЦР Вирусологический прорыв -4.0 Вирусологический рикошет Lok A, McMahon B. Hepatology, 2007;45:507-539. Мониторинг эффективности терапии ХВГВ Начало лечения Нед. 12: Оценка первичного ответа на лечение Нед. 24: Ранние предикторы эффективности терапии Полный ответ <300 копий/мл Частичный ответ 300-104 копий/мл Неадекватный ответ >104 копий/мл Продолжать лечение Заменить/добавить новый препарат Добавить новый препарат Keeffe EB, Zeuzem S, Koff RS, Dieterich DT, Esteban-Mur R, Gane E, Jacobson IM, Lim SG, Naoumov NN, Marcellin P, Piratvisuth T, Zoulim F. Clin Gastroenterol Hepatol. In press. Кинетика HBV ДНК как предиктор исходов при лечении Телбивудином в течение 2-х лет • Отсутствие ДНК на 24-й неделе лечения строго коррелирует с исходами 2-х летней терапии • У HBeAg+ больных: – Негативная ПЦР * (P <0.001) – Сероконверсия HBeAg (P <0.001) – Нормализация АЛТ (P = 0.0002) – Низкая резистентность (P <0.0001) • У HBeAg– пациентов : – Негативная ПЦР * (P <0.0001) – Нормализация АЛТ (P = 0.0015) – Низкая резистентность (P <0.0001) Zeuzem S, et al. J Hepatol. 2009; Epub ahead of print. *Quantification limit ≤300 copies/mL by COBAS® Amplicor. Как увеличить эффективность лечения больных ХВГВ телбивудином? Предикторы ответа на лечение Телбивудином у HBeAg+ больных Исходные характеристики Исходы к концу 2-го года лечения ПЦР (-) HBeAg Сероконверсия ALT Нормализация Низкая резистентность HBV ДНК <9 log10 P < 0.0001 P = 0.004 – P < 0.0001 ALT ≥2 × ВГН P < 0.0002 P < 0.0001 – – + + + – P = 0.003 – – P = 0.0267 P = 0.0011 HBV ДНК <9 log10 и + ALT ≥2 × ВГН Низкий ИМТ (<22.5 P = 0.0036 кг/м2) Молодой возраст – (<30 лет) + = Позитивная корреляция / тендеция при анализе в подгруппах (n = 80). * COBAS® Amplicor. ≤300 копий/мл Zeuzem S, et al. J Hepatol. 2009; Epub ahead of print. Предикторы ответа на лечение Телбивудином у HBeAg– пациентов Исходная характеристика Исходы лечения ПЦР (-) * Нормализация АЛТ Низкая резистентность + + + P = 0.0107 – P = 0.0217 – P = 0.0174 – ИГА Knodell – – P = 0.0156 Шкала фиброза Ishak – – P = 0.0002 Генотип – – P = 0.0099 HBV ДНК <7 log10 Низкий ИМТ (<22.5 кг/м2) Молодой возраст (<30 лет) + = Позитивная корреляция / тендеция при анализе в подгруппах (n = 80). * COBAS® Amplicor. ≤300 копий/мл Zeuzem S, et al. J Hepatol. 2009; Epub ahead of print. Исходные характеристики в сочетании с ранним ответом на лечение хорошо коррелируют с отдаленными (2 года) исходами лечения Телбивудином • Значимо лучшие исходы 2-х летней терапии при лечении телбивудином у HBeAg+ пациентов при: – Исходной HBV DNA <9 log10 и – ALT ≥2 x ВГН и – Отсутствии ДНК на 24 неделе лечения • Значимо лучшие исходы 2-х летней терапии при лечении телбивудином у HBeAg (-) пациентов при: – Исходной HBV DNA <7 log10 и – Отсутствии ДНК на 24 неделе лечения * Zeuzem S, et al. J Hepatol. 2009; Epub ahead of print. * COBAS® Amplicor. ≤300 копий/мл HBeAg+ пациенты: Предсказание ответа → Оптимизация исхода HBeAg (+) Исходная ALT ≥2 × ВГН, HBV ДНК <9 log10 (n = 80) 71% Больных, получавших лечение Телбивудином ДНК-негативны на 24 Нед (n = 67/80) 89% ПЦР (-) * 104 нед. (n = 61/67) 81% ALT в норме 104 нед (n = 46/67) Zeuzem S, et al. J Hepatol. 2009; Epub ahead of print. 52% Сероконверсия 104 нед (n = 26/48) 1.8% Резистентность 104 нед (n = 1/67) HBeAg - пациенты: Предсказание ответа → Оптимизация исхода HBeAg-негативные пациенты с исходной HBV ДНК <7 log10 (n = 91) 95% Пациентов, получавших лечение Телбивудином к 24-й неделе ПЦР-негативны (n=86/91) 91% ПЦР (-)* 104 неделя (n = 78/86) Zeuzem S, et al. J Hepatol. 2009; Epub ahead of print. 83% ALT в норме 104 неделя (n = 57/69) 2% Резистентность 104 неделя (n = 2/86) Как долго продолжать лечение? Устойчивая супрессия вируса предполагает лучшие исходы HBeAg+ ХВГВ • Устойчивая супрессия репликации HBV • HBeAg сероконверсия Прекращение лечения 6 - 12 месяцев после HBeAg сероконверсии при отсутствии HBV ДНК HBeAg– ХВГВ • Устойчивая супрессия репликации HBV Долговременная терапия Высокая частота рецидивов при прекращении лечения после исчезновения ДНК Keeffe EB et al. Clin Gastroenterol Hepatol. 2006;4:936–62; Lok AS, McMahon BJ. Hepatology. 2007;45:507–39; EASL Clinical Practice Guidelines. J Hepatol. 2009;50:227-42; Liaw Y-F, et al. Hepatology Int. 2008;2:263–83; Fung SK, et al. J Viral Hepat. 2004;11:432–38; Hadziyannis SJ, et al. Hepatology. 2006;44:231A. Выводы • Уровень ДНК ВГВ – предиктор прогрессии заболевания, главный фактор, определяющий необходимость терапии и ее эффективность • Нуклеоз(т)идные аналоги являются наиболее часто назначаемыми препаратами для лечения ХВГВ • Телбивудин обладает большей эффективностью, по сравнению с ламивудином, подтвержденной результатами многолетних исследований • Эффективность лечения телбивудином может быть увеличена путем целенаправленнного отбора больных на терапию