Кафедра фармакологии и клинической фармакологии ДГМА - 2010 Лекция на тему: “ФАРМАКОТЕРАПИЯ СИСТЕМЫ ПИЩЕВАРЕНИЯ” (препараты, применяемые при нарушениях секреции желудка, гастроцитопротекторы) Кислотозависимые заболевания Язвенная болезнь ГЭРБ НПВП-гастропатии Синдром Золлингера-Эллисона Хронический гастрит Функциональная диспепсия Классификация гастритов острый катаральный фибринозный коррозийный флегмонозный хронический тип А (аутоиммунный) тип В (бактериальный) тип С (химический) хронический гастрит поверхностный -гипертрофический -атрофический - Классификация язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки - По локализации язвы язва желудка язва двенадцатиперстной кишки (луковицы, постбульбарная) комбинированные язвы желудка и двенадцатиперстной кишки гастроеюнальная язва (язва анастомоза) - - - По этиологии НР - положительная язва НР - отрицательная язва медикаментозная стрессовая следствие эндокринологических заболеваний (синдром ЗоллингераЭллисона, гиперпаратиреоз) при болезни Крона, лимфоме или саркоидозе при заболеваниях внутренних органов (сердечная недостаточность, цирроз печени) идиопатическая Париетальная клетка и механизмы активации выработки НCl Париетальная клетка и механизмы активации выработки НCl Патогенез язвенной болезни (ЯБ) В настоящее время признано, что ЯБ желудка и 12-перстной кишки развивается вследствие нарушения равновесия между факторами агрессии желудочного сока и факторами защиты слизистой оболочки в сторону преобладания факторов агрес-сии, а также инфицирование H.Pylori. Факторы агрессии: - Гиперпродукция соляной кислоты и пепсина в результате гиперплазии обкладочных клеток , гиперплазии главных клеток , ваготонии , повышения чувствительности желудочных желез к нервной и гуморальной стимуляции - Хеликобактерная инфекция - Дуоденогастральный рефлюкс,гастродуоденальная дисмоторика Защитные факторы: локальный синтез защитных простагландинов,эндорфинов,энкефали нов,которые: - активирую секрецию слизи муцинозными клетками-защитный слизистый барьер; - стимулируют активную регенерацию поверхностного эпителия; - способствуют адекватному кровоснабжению стенки желудка; - секреция бикабонатов Осложнения течения язвенной болезни желудка 1. Желудочное кровотечение 2. Пенетрация и перфорация язвы 3. Стеноз пилорического отдела 4. Малигнизация 5. Перивисцерит Диагностика Данные объективного обследования: - жалобы - анамнез заболевания Физикальные методы исследования: - пальпация живота Лабораторные методы исследования: - общий анализ крови - анализ кала на скрытую кровь - исследование антител к Н.pylori, париетальным клеткам - выделение культуры Н.pylori Инструментальные методы исследования Эндоскопические метод исследования: - фиброгастродуоденоскопия (ФГДС) с биопсией - уреазный дыхательный тест - интрагастральная рН-метрия - рентгенологическая диагностика Методы внутриполостного исследования кислотности верхних отделов ЖКТ кратковременная (экспресс) рН-метрия (до 3-х часов); продолжительная (3-48-ми часовая) рН-метрия; эндоскопическая рНметрия; рН-метрия с использованием радиокапсул Длительный мониторинг рН желудка позволяет: Судить о процессе кислотообразования в течение суток в естественных условиях с оценкой действия различных факторов; Оценить действие различных антисекреторных препаратов и выявить резистентность; Оценивать функциональное состояние желудка до и после оперативных вмешательств; Подобрать индивидуальную схему приема антисекреторных препаратов Основные направления в терапии Препараты,снижающие активность кислотно-пептического фактора. Препараты, повышающие защитные и регенеративные свойства слизистой оболочки желудка и 12-перстной кишки. Антихеликобактерная терапия. Препараты,снижающие активность кислотно-пептического фактора Антацидные средства Блокаторы Н2-гистаминовых рецепторов (ранитидин, фамотидин) Ингибиторы протонной помпы –ИПП (омепразол, лансопразол, пантопразол, эзомепразол, рабепразол) Холиноблокаторы (атропин, платифиллин, пирензепин) Блокаторы рецепторов гастрина (проглумид) Механизмы действия кислотоснижающих средств Препараты, снижающие активность кислотно-пепсического фактора 1. Антацидные препаратынейтрализуют свободную соляную кислоту в желудке, снижают пептическую активность желудочного сока. Карбонаты: -Ренни (кальция и магния карбонат) -Анре (кальция и магния карбонат) -сода -Тальцид(магния-алюминия гидрокарбонат) -Гастал (магния-алюминия гидрокарбонат, магния гидроксид) Преимущества - быстрый эффект Недостатки - после быстрого снижения pH желудочного сока коротко действующими препаратами возможно рефлекторное увеличение секреции HCL. Также возможно повышение pH крови (при употреблении препаратов в больших дозах) Гидроокиси: - Альмагель (3:1), Маалокс (1:1), Альма-Гал (1,3:1) (гидроокись алюминия, гидроокись магния) -Альмагель А (гидроокись алюминия, магния гидроокись, анестезин) -Альмагель Нео (гидроокись алюминия, магния гидроокись, симетиконсредство, уменьшающее метеоризм) -Алюмаг (гидроокись алюминия, магния гидрохлорид) -Тривин (алюминия гидроокись, магния алюмосиликат, магния гидроксид, симетикон ) -Дигель (магальдрат, симетикон) -Гелусил лак (алюминия-магния гидросиликат) Антацидные препараты разделяют на: Всасывающиеся Гидрокарбонат натрия Карбонат кальция Окись магния Невсасывающиеся Гидроокиси магния и алюминия Фосфат алюминия Основные фармакодинамические свойства антацидов: Снижение пептической активности Нейтрализация HCl Абсорбция пепсина и желчных кислот Протективное действие Обволакивающий эффект Усиление синтеза простагландинов (Alсодержащие антациды) Усиление секреции слизи Состав и форма выпуска Сбалансированная комбинация Al(OH)3 и Mg(OH)2. Коэффициент соотношения Al/Mg - 0,9 (1) ФОРМА ВЫПУСКА Таблетки Состав 1-й таблетки: Гидроокись Алюминия 400мг Гидроокись Магния 400мг Упаковки по 40 таблеток в каждой Суспензия Состав 15 мл суспензии: Гидроокись Алюминия 523,5мг Гидроокись Магния 598,5мг Флаконы по 250 мл Пакетики по 15 мл - 30 шт в упаковке Антацидное действие МА АЛ ОКС Аl(OH)3 Mg(OH)2 Mg(OH)2 + 2HCl = MgCl2 + 2H2O Быстрое действие НЕЙТРАЛИЗ АЦИЯ СОЛЯНОЙ КИСЛОТЫ •Быстрое развитие лечебного эффекта •Усиливает антацидный эффект •Послабляющий эффект •Пенообразующий эффект, что удлинняет время пребывания препарата в желудке •Создает плавающий эффект, что предотвращает поступление кислого содержимого желудка в нижнюю треть пищевода Al(OH)3 + 3HCl = AlCl3 + 3H2O + Адсорбция HCl Медленное и длительное действие •Обеспечивает длительное действие •Адсорбция •Обволакивание •Нейтрализация •Цитопротекция Гребенев А.Л., Шептулин А.А. 1996 Главным критерием эффективности антацидного препарата является его кислотонейтрализующая способность. ПРЕПАРАТ Маалокс, таблетки КИСЛОТОНЕЙТРАЛИЗУЮЩАЯ СПОСОБНОСТЬ 18,5 мэкв/табл Маалокс, суспензия 27,0 мэкв/10мл Фосфалюгель, суспензия 3,5 мэкв/10мл Ренни, таблетки 16 мэкв/ табл Альмагель, суспензия 15,5 мэкв/10мл Маалокс имеет самую высокую кислотонейтрализующую способность среди всех присутствующих в Украине антацидов *По Рысс Показания к применению • Функциональная диспепсия: Дискомфорт в эпигастральной области при: погрешностях в диете, злоупотреблении кофе, алкоголем, никотином, использовании лекарственных препаратов (НПВП). • Грыжа пищеводного отверстия диафрагмы. • Острые и хронические гастриты с различной секреторной функцией. • Рефлюкс-эзофагит. • Язвенная болезнь желудка и 12-перстной кишки (включая сезонную и круглогодичную профилактику язвенной болезни). • Профилактика стрессовых язв у критических больных (распространенные ожоги, нарушения мозгового кровообращения, ЧМТ, полостные операции). Способ применения и дозы По 15 мл (1 пакет) суспензии через 1-1.5 ч после еды или при болях Суточная доза – 6 пакетов По 1-2 табл через 1-1.5 ч после еды или при болях Препараты, снижающие активность кислотно-пептического фактора БЛОКАТОРЫ ГИСТАМИНОВЫХ Н2РЕЦЕПТОРОВ 1поколение-CIMETIDINE( в настоящее время не применяется из-за большого количества побочных эффектов) 2поколение-RANITIDINE(Рантан,Зантак,Гистак, Ранигаст 75, Ринит) 3поколение-FAMOTIDINE (Квамател, Гастросидин, Ульфамид, Фамосан) Фармакологическое действие Блокаторы гистаминовых H2-рецепторов подавляют продукцию соляной кислоты, как базальную, так и стимулированную гистамином, гастрином и в меньшей степени ацетилхолином. Одновременно со снижением продукции соляной кислоты и увеличением рН снижают активность пепсина. Препараты, снижающие активность кислотно-пептического фактора Ингибиторы протонной помпы (Н+-К+-АТФ-азы) 1 поколение - OMEPRAZOLE(Лосек, Гасек, Омез, Лорсек, Лосид, Омез, Омезин, Омзол, Осид. Опразол, Прояз, Ультоп) 2 поколение- LANSOPRAZOLE(Ланзап, Ланза, Ланпро, Ланцерол, Ланцидом) PANTOPRAZOLE(Пантосан, Контролок, Паноцид, Пантасан, Пантокар, Помпазол, Проксиум, Пульцет) 3 поколение- RABEPRAZOLE(Париет, Рабелок, Рабизол, Рабимак, Барол 20, Велоз) 4 поколение- ESOMEPRAZOLE(Нексиум) Фармакологическое действие Тормозят активность H+-K+-АТФ-азы в париетальных клетках желудка и блокируют тем самым заключительную стадию секреции соляной кислоты. Это приводит к снижению уровня базальной и стимулированной секреции, независимо от природы раздражителя. Оказывают бактерицидный эффект на Helicobacter pylori. Побочное действие Редко - тошнота, диарея, запор, боли в животе, метеоризм, в отдельных случаях - анемия, эозинопения, нейтропения, тромбоцитопения. При длительном применении возможно развитие атрофического гастрита,особенно на фоне нелеченной хеликобактерной инфекции!! Со стороны мочевыделительной системы: редко- гематурия, протеинурия. Со стороны костно-мышечной системы: в отдельных случаях артралгия, мышечная слабость, миалгия. Аллергические реакции: редко - кожная сыпь Особенности фармакотерапевтического эффекта ИПП Максимальный антисекреторный эффект разворачивается тогда, когда препарата уже нет в плазме Наблюдается феномен функциональной кумуляции, т.е. накопление эффекта, а не препарата Полное восстановление секреторной функции наблюдается в течение 3-4 дней, которые требуются для синтеза новых молекул фермента Нет феномена секреторного «рикошета» G.Sachs et al. Aliment.Pharmacol.Ther.14:2000, 1383-1401 Сравнительная эффективность Н2гистаминовых блокаторов и ИПП Трухманов А.С., 2002 Препараты, повышающие защитные и регенеративные свойства слизистой оболочки желудка и 12-перстной кишки Стимуляторы слизеобразования: - синтетические простогландины (мизопростол, енпростил) - карбеноксолон Создают защитную пленку: - коллоидный субцитрат висмута - сукральфат Обволакивающие и вяжущие: - препараты висмута (викалин, викаир) Механизмы действия : 1. 2. 3. Вяжущее действие-денатурация белков в области язвенного поражения, создание защитной пленки на поверхности язвы Гастроцитопротекторное действие-усиление синтеза простагландинов и, как следствие, улучшение микроциркуляции, увеличение образования муцина, активация репаративных процессов (митотической активности клеток), снижение секреции HCl и повышение секреции бикарбонатов Антимикробное действие-висмута субцитрат: нарушение проницаемости мембран и нарушение функции ферментов H.рilori, снижение подвижности и вирулентности.Сукральфат: снижение адгезивных свойств H.рilori Побочное действие 1. возможны тошнота, рвота, учащение стула, запоры 2. редко - кожная сыпь, зуд 3. при длительном применении препарата в высоких дозах возможно развитие обратимой энцефалопатии. Новый гастроцитопротектор ребамипин (Мукоген) - Повышая синтез простагландинов, проявляет цитопротекторный эффект - Не влияет на секрецию Показания: гиперацидный гастрит, эрозивный гастрит, неязвенная диспепсия, профилактика НПВС-гастропатий Режим применения: по 1 табл.3 раза в день, курс от 2-4 до 8 недель Антихеликобактерная терапия Антимикробные средства Кларитромицин(Клацид, Клабакс, Фромилид, Зосин, Клеримед, др.) -антибиотик группы макролидов,подавляет синтез белка в микробной клетке, взаимодействуя с 50S рибосомальной субъединицей бактерий. Амоксициллин(Амоксил, Грамокс, Флемоксин, Хиконцил, )антибиотик группы полусинтетических пенициллинов широкого спектра действия. Представляет собой 4-гидроксильный аналог ампициллина. Оказывает бактерицидное действие. Ингибирует развитие резистентности Helicobacter pylori к метронидазолу Метронидазол(Трихопол, Клион, Флагил, Трикасайд и др.) механизм действия связан с нарушением структуры ДНК чувствительных микроорганизмов. Активен в отношении Trichomonas vaginalis, Gardnerella vaginalis, Giardia lamblia, Entamoeba histolytica, а также облигатных анаэробных бактерий Орнидазол-механизм действия связан с нарушением структуры ДНК чувствительных микроорганизмов. Активен в отношении Trichomonas vaginalis, Giardia lamblia, Entamoeba histolytica, а также в отношении некоторых анаэробных бактерий (в т.ч. Bacteroides spp., Clostridium spp., Fusobacterium и анаэробных кокков). Тинидазол-Trichomonas vaginalis, Entamoeba histolytica, Lamblia intestinalis. Оказывает бактерицидное действие в отношении следующих анаэробных бактерий: Bacteroides spp. (в т.ч. Bacteroides fragilis, Bacteroides melaninogenicus), Clostridium spp., Eubacterium spp., Fusobacterium spp., Peptococcus spp., Peptostreptococcus spp., Veillonella spp. Тетрациклин-Активен в отношении аэробных грамположительных бактерий: Staphylococcus spp.(в т.ч. штаммы, продуцирующие пенициллиназу), Streptococcus spp.; грамотрицательных бактерий: Neisseria gonorrhoeae, Bordetella pertussis, Enterobacter spp., Escherichia coli, Klebsiella spp., Salmonella spp., Shigella spp.; анаэробных бактерий: Clostridium spp. Активен также в отношении Rickettsia spp., Chlamydia spp., Mycoplasma spp., Spirochaetaceae. К тетрациклину устойчивы Pseudomonas aeruginosa, Proteus spp., Serratia spp., большинство штаммов Bacteroides fragilis, большинство грибов, мелкие вирусы. Фуразолидон-Противомикробное средство, производное нитрофурана. Активен в отношении грамотрицательных бактерий (в т.ч. Shigella spp., Salmonella spp.), некоторых грамположительных бактерий, а также Trichomonas vaginalis, Giardia lamblia. КОМБИНИРОВАННЫЕ ПРЕПАРАТЫ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ЯЗВЕННОЙ БОЛЕЗНИ Торговое название Клатинол Бета-клатинол Орнистат Пилобакт, Пиломат Пилобакт Нео Состав Ланзопразол, Кларитромицин, Пантопразол, Кларитромицин, Рабепразол, Кларитромицин, Омепразол, Кларитромицин, Омепразол, Кларитромицин, Гастростат* Тетрациклин, Метронидазол, Висмута субцитрат Тинидазол Амоксициллин Орнидазол Тинидазол Амоксициллин СТАНДАРТНАЯ ЭРАДИКАЦИОННАЯ ТЕРАПИЯ ПРИ ИНФИЦИРОВАНИИ НР (УТВЕРЖДЕНА МААСТРИХСКИМ КОНСЕНСУСОМ 2005Г.) Проведение УДТ(уреазный дыхательный тест) УДТ “+” инфицирование H.pylori Первая линия (не менее 7 сут до 14 сут) Ингибитор протонной помпы Кларитромицин Амоксициллин В стандартной дозировке: 2 х 500 мг 2 х 1000 мг Омепразол Эзомепразол Ланзопразол Рабепразол 20-40мг2р/д 20мг 2 р/сут 30-60мг 2 р/сут 20мг 2 р/сут Ингибитор протонной помпы Кларитромицин Метронидазол Стандартная доза 2 х 500 (250) мг 2 х 400 мг или 2 х 500 мг а !!!!При осложненном течении заболевания, после окончания курса эрадикационной терапии-продолжают применение ИПП до рубцевания язвенного дефекта. Проведение УДТ(уреазный дыхательный тест) через 1 месяц после окончания эрадикационной терапии Если УДТ “+” Вторая линия (7 сут) ИПП Висмута субцитрат Стандартная доза (4 х 120 мг) Тетрациклин Метронидазол 4 х 500 мг 3 х 500 мг Проведение УДТ через 1 месяц после окончания 2-ой линии эрадикационной терапии Если УДТ «+» Определение чувствительности H.pylori к другим антибактериальным препаратам. Третья линия эрадикационной терапии Фитотерапия при язвенной болезни -Альтан, Ольхи соплодия: вяжущее, дезинфицирующее, противовоспалительное, кровоостанавливающее действие. -Чаи: Гастросан - тысячелистник, тмин, мята, золототысячник, подорожник, спорыш, сушеница болотная, чистотел, шалфей (профилактика ЯБ) -Сборы: Гастрофит (15 растений) Кафедра фармакологии и клинической фармакологии ДГМА - 2006 Спасибо ! Дякую! С уважением, Опрышко В.И. pharma@dsma.dp.ua