Механизм действия гормона роста

Механизм действия гормона роста
Источник:
Клиническая фармакология по
Гудману и Гилману, том 4.
Редактор: профессор А.Г.
Гилман Изд.: Практика, 2006 год.
. Механизм действия СТГ
Действие СТГ обусловлено его связыванием с соответствующими рецепторами, что
подтверждается наличием тяжелого поражения у гомозигот с мутацией гена рецептора СТГ
(карликовость Ларона, вызванная резистентностью к СТГ). Рецепторы СТГ, имеющиеся почти
во всех тканях, относятся к семейству мембранных рецепторов цитокинов и имеют
структурное сходство с рецепторами пролактина, эритропоэтина и некоторыми рецепторами
интерлейкинов (Finidori et al., 2000). Как и другие рецепторы цитокинов, рецептор СТГ имеет
внеклеточный домен, связывающий гормон, один трансмембранный домен и
внутриклеточный домен, обеспечивающий внутриклеточную передачу сигнала. Активация
рецептора СТГ происходит при связывании одной молекулы СТГ с двумя одинаковыми
рецепторами (de Vos et al., 1992). Образование такого димера ведет к сближению
внутриклеточных доменов двух рецепторов, что, вероятно, необходимо для внутриклеточной
передачи сигнала.
Строение рецептора СТГ было установлено путем клонирования и определения
нуклеотидной последовательности кДНК соответствующего гена (Leung et al., 1987). Рецептор
СТГ содержит 620 аминокислотных остатков, 260 из которых образуют внеклеточный домен, а
350 — внутриклеточный. Образование тройного комплекса СТГ с рецепторами начинается с
высокоаффинного взаимодействия СТГ с одним рецептором, после чего другой участок СТГ
связывается со вторым рецептором, но уже с меньшим сродством. Были синтезированы
аналоги СТГ, у которых второй участок связывания с рецептором поврежден, поэтому они не
приводят к димеризации рецепторов. Один из них, пегвисомант, обладает свойствами
антагониста СТГ и изучается в качестве перспективного средства лечения акромегалии
(Trainer et al., 2000).
Помимо полноценного рецептора СТГ были описаны и укороченные его формы. Так
называемый СТГ-связывающий белок представляет собой внеклеточный домен рецептора,
образующийся путем протеолитического отщепления. В экспериментах СТГ-связывающий
белок замедлял клиренс СТГ и усиливал его активность in vitro, однако физиологическая роль
этого белка остается неясной. Были также описаны мембраносвязанные фрагменты
рецептора СТГ. Их роль не изучена; видимо, они образуются в результате альтернативного
сплайсинга и составляют некоторую долю от общего числа рецепторов. Их наличие в
культивируемых клетках снижало активность СТГ. Укороченные рецепторы СТГ были
обнаружены у членов одной семьи с наследственной низкорослостью и резистентностью к
СТГ (Ayling et al., 1997). Тот факт, что эти больные были гетерозиготны по мутантному гену,
говорит в пользу доминантно-негативного характера мутации.
Рецептор СТГ не обладает собственной тирозинкиназной активностью, но его димер образует
участки связывания с двумя молекулами JAK2 (цитоплазматической тирозинкиназой из
семейства Янус-киназ). Сближение двух молекул JAK2 ведет к их взаимному
фосфорилированию и активации, с последующим фосфорилированием остатков тирозина в
цитоплазматических белках, обеспечивающих дальнейшую передачу сигнала (рис. 56.2). К
этим белкам относятся факторы транскрипции STAT, адаптерный белок She (участвующий во
внутриклеточной передаче сигнала через белок Ras и митоген-активируемые протеинкиназы),
белки 1RS-1 и 1RS-2 (субстраты инсулинового рецептора, активирующие сигнальный путь с
участием фосфатидилинозитол-3-киназы).
Усиление липолиза в липоцитах и глюконеогенеза в гепатоцитах происходит за счет прямого
воздействия СТГ на клетки, тогда как анаболическое действие СТГ и его влияние на рост
опосредуются секрецией ИФР-I и ИФР-II. Ceкреция ИФР-I в большей степени зависит от СТГ;
кроме того, в постнатальном периоде ИФР-1 более активен, чем ИФР-II. Поэтому действие
СТГ опосредовано главным образом ИФР-I. Источником ИФР-I крови служит в основном
печень. ИФР-I, образующийся во многих других тканях, может оказывать паракринное и
аутокринное действие на пролиферацию клеток. ИФР-1 связывается с рядом белков плазмы,
которые не только участвуют в транспорте, но и могут опосредовать его влияние на клетки.
Важная роль ИФР-I в действии СТГ подтверждается тем, что у людей с нарушением функции
обоих аллелей гена ИФР-I наблюдается выраженная как внутриутробная, так и постнатальная
задержка развития, резистентная к СТГ, но поддающаяся лечению рекомбинантным
человеческим ИФР-I (Comacho-Hiibner et al., 1999).
ИФР-I взаимодействует с мембранными рецепторами на поверхности клеток. Рецепторы
ИФР-I близки к рецепторам инсулина (гл. 61) и представляют собой гетеротетрамеры с
собственной тирозинкиназной активностью. Эти рецепторы присутствуют почти во всех тканях
и имеют высокое сродство как к ИФР-I, так и к ИФР-II. Инсулин также может активировать
рецепторы ИФР-I, но при этом у него сродство к рецептору примерно в 100 раз меньше, чем у
ИФР. Рецептор ИФР-II локализуется в основном на внутриклеточных мембранах; это тот же
самый рецептор, что и рецептор маннозо-6-фосфата, направляющий кислые гидролазы и
другие маннозосодержащие гликопротеиды из аппарата Гольджи в лизосомы. Этот рецептор,
видимо, активируется только ИФР-II.
Секреция гормона роста (соматотропина)
Секреция и действие СТГ.
Гормон роста (соматотропин, СТГ) — основной гормон гипофиза, синтезируемый
соматотропными клетками, которые составляют около половины секретирующих
клеток аденогипофиза и сосредоточены в основном в боковых его отделах. Суточная
секреция СТГ с возрастом меняется: она достаточно высока у детей, достигает максимума в
подростковом возрасте, а затем в течение жизни постепенно снижается. Секреция СТГ
происходит импульсно с разной амплитудой и частотой. Между импульсами концентрация
СТГ крови существующими методами не определяется. Амплитуда импульсов увеличивается
ночью, при этом мак симальная секреция отмечается вскоре после начала глубокого сна.
Поскольку в промежутках между импульса ми концентрация СТГ в крови не определяется, для
диагностики его дефицита имеют значение только результаты стимуляционных проб.
Регуляция секреции СТГ схематично отражена на рис. 56.1. Соматолиберин, образующийся
в нейронах ядра воронки, стимулирует высвобождение СТГ за счет связывания с рецептором,
сопряженным с G-белком, на поверхности соматотропных клеток; при этом повышается
внутриклеточная концентрация цАМФ и кальция.Соматостатин подавляет секрецию СТГ; он
обнаружен не только в нейронах различных областей гипоталамуса, но и в ЖКТ и
поджелудочной железе. При расщеплении предшественника соматостатина, содержащего 92
аминокислотных остатка, образуются две основных формы активного гормона —
соматостатин-14 и соматостатин-28. Эти гормоны действуют через соматостатиновые
рецепторы, относящиеся к суперсемейству рецепторов сопряженных с G-белками. Активация
этих рецепторов приводит к снижению концентрации цАМФ, открыванию калиевых каналов и
активации фосфотирозинфосфатазы. Описаны пять типов соматостатиновых рецепторов; все
они связывают соматостатин уже в наномолярных концентрациях. Рецепторы типов 1—4
(SST,— SST4-peuenTopbi) имеют примерно одинаковое сродство кобоим эндогенным
соматостатинам, тогда как рецепторы типа 5 (SST5-peuenTopbi) имеют в 10—15 раз большее
сродство к соматостатину-28 (Patel, 1999). В регуляции секреции СТГ наибольшее участие
принимают, по-видимому, SST2- и SST5-peцeптоpы. Влияние соматостатина на секрецию СТГ
обусловлено не только его прямым действием на соматотропные клетки, но и влиянием на
нейроны ядра воронки, секретирующие соматолиберин.
Аналоги соматостатина применяют при избытке СТГ, в частности при акромегалии (см. ниже).
Представление еще об одном регуляторном пути сформировалось благодаря открытию
стимуляторов секреции СТГ (Smith etal., 1999). После того как выяснилось, что производные
лей- и мет-энкефалинов усиливают секрецию СТГ, были разработаны другие пептидные и
непептидные стимуляторы его секреции, действующие через рецепторы, сопряженные с Gбелками, но отличные от рецепторов соматолиберина (Howard et al., 1996).
Эти рецепторы имеются и в соматотропных клетках, и в нейронах ядра воронки;
следовательно, стимуляторы секреции СТГ действуют как непосредственно на гипофиз, так и
опосредованно через гипоталамус. Интересно, что нейроны ядра воронки, секретирующие
соматолиберин, подавляются как СТГ (короткая петля обратной связи), так и соматостатином.
Последний, таким образом, реализует свое действие на уровне не только гипофиза, но и
гипоталамуса. Возможность клинического применения стимуляторов секреции СТГ при
дефиците этого гормона активно изучается, так же как и роль возможного эндогенного
лиганда их рецепторов.
На секрецию соматолиберина и соматостатина, а тем самым и СТГ, влияют многие
медиаторы, лекарственные средства, метаболиты и другие вещества, хотя конкретные
механизмы их действия остаются не до конца понятными. Дофамин, серотонин и а2адреностимуляторы усиливают секрецию СТГ, а β-адреностимуляторы, свободные жирные
кислоты и ИФР-I (см. ниже), так же как и сам СТГ, — подавляют. Гипогликемия, физические и
психические нагрузки, эмоциональное возбуждение и потребление белковой пищи
стимулируют секрецию СТГ. Напротив, после приема глюкозы секреция СТГ у здоровых
людей снижается.
На основании этих наблюдений для оценки секреции СТГ были предложены стимуляционные
пробы. Увеличения секреции СТГ добиваются введениемаргинина, глюкагона, инсулина,
клонидина и леводофы (предшественника дофамина). В норме через 45—90 мин после
введения любого из этих веществ уровень СТГ в сыворотке повышается. Сейчас для
выявления дефицита СТГ Общество по изучению СТГ рекомендует проводить
гипогликемическую пробу с инсулином (Anonymous, 1998), тогда как ФДА считает критерием
дефицита отрицательные результаты двух разных стимуляционных проб. Для диагностики
избытка СТГ (см. ниже) проводят пробу с глюкозой; проба считается положительной, если
после приема глюкозы внутрь уровень СТГ остается высоким. Кроме того, для
дифференциальной диагностики между поражением гипофиза и гипоталамуса проводят
пробу с соматолиберином.
Недостаток гормона роста
Давно известно, что важнейшая причина низкорослости у детей — дефицит гормона
роста (СТГ). Уже более 30 лет при тяжелом дефиците СТГ у детей с успехом применяют
заместительную терапию. Дефицит СТГ у взрослых, напротив, был описан относительно
недавно; он характеризуется увеличением смертности от сердечно-сосудистых заболеваний
(возможно, за счет перераспределения жира и гиперлипопротеидемии), снижением мышечной
массы и переносимости физической нагрузки, а также нарушением социальной адаптации. С
появлением рекомбинантного СТГ большее внимание стали уделять заместительной терапии
СТГ у взрослых. Считается (хотя и не доказано окончательно), что она показана, по крайней
мере, при выраженных клинических проявлениях дефицита СТГ. Кроме того, заместительная
терапия СТГ дает некоторый эффект и одобрена ФДА при ВИЧ-кахексии. СТГ не следует
применять при острых тяжелых состояниях, вызванных осложнениями после
кардиохирургических и абдоминальных операций, а также при множественных травмах и
острой дыхательной недостаточности, поскольку в контролируемых клинических испытаниях
было показано, что в этих случаях введение СТГ увеличивает смертность. Кроме того, СТГ не
следует применять при подозрении на злокачественные новообразования и до завершения
противоопухолевой терапии.
Диагностика дефицита СТГ
У детей дефицит СТГ проявляется низкорослостью и сниженной для данного возраста
скоростью роста. Чаще всего при этом наблюдается изолированный дефицит СТГ, а его
причиной считается поражение гипоталамуса. Простое определение концентрации СТГ в
сыворотке неинформативно, поэтому для диагностики дефицита СТГ проводят
стимуляционные пробы. Дефицит СТГ (после исключения других причин) следует
заподозрить при отклонении роста от нормального более чем на 2—2,5 стандартного
отклонения, отставании костного возраста, скорости роста ниже 25-го процентиля, а также
если ожидаемый окончательный рост значительно меньше среднего роста родителей (Vance
and Mauras, 1999). Диагноз подтверждается при концентрации СТГ в сыворотке после
проведения стимуляционных проб (например, с аргинином, леводофой, глюкагоном или
гипогликемической пробы с инсулином) ниже 10 мкг/л; при значениях менее 5 мкг/л дефицит
считается тяжелым.
У взрослых в 90% случаев причиной дефицита СТГ служит органическое поражение гипофиза
при секретирующих или несекретирующих аденомах, а также после хирургического лечения
или лучевой терапии объемных образований гипофиза. При множественном дефиците
гормонов гипофиза почти всегда отмечается и дефицит СТГ. В соответствии с критериями
ФДА нормальный уровень СТГ при проведении стимуляционных проб должен составлять не
менее 5 мкг/л при определении методом РИА и 2,5 мкг/л при определении
иммунорадиометрическим или иммунохемилюминесцентным методом. Общество по
изучению СТГ считает критерием дефицита уровень СТГ менее 3 мкг/л при проведении
гипогликемической пробы с инсулином (Anonymous, 1998).
Лечение дефицита СТГ
Этот гормон обладает высокой видоспецифичностью; из гормонов животных организм
человека чувствителен только к СТГ приматов. Раньше СТГ для заместительной терапии
получали из человеческих гипофизов (трупный материал), но в очень ограниченном
количестве. К тому же существовали опасения, что применение полученного таким образом
гормона сопряжено с повышенным риском болезни Крейтцфельдта—Якоба. С появлением
рекомбинантного СТГ эти трудности исчезли.
Сейчас в разных странах имеется много препаратов рекомбинантного СТГ. Рекомбинантный
СТГ, идентичный человеческому гормону, называют соматропином, а его производное,
содержащее дополнительный остаток метионина на N-конце, носит название соматрем. Хотя
разные препараты слегка отличаются по составу и источнику получения, физиологическое
действие и активность у них примерно одинаковы. Обычно эти препараты вводят п/к,
вечером; несмотря на то чтоТ!/2СТГ в сыворотке составляет всего 20 мин, его биологическая
активность снижается наполовину лишь через 9—17 ч, что позволяет назначать препарат 1
раз в сутки. Новые препараты поставляются в виде заполненных шприцев для
самостоятельного введения; эта лекарственная форма не требует хранения в холодильнике и
реже вызывает раздражение в месте введения. Кроме того, ФДА одобрило соматропин
длительного действия, который вводят в/м один или два раза в месяц. Заметных
преимуществ какого-либо из этих препаратов перед другими пока не выявлено.
При дефиците СТГ помимо рекомбинантного СТГ назначают рекомбинантный соматолиберин
— серморелин; он одобрен ФДА для лечения идиопатического дефицита СТГ. Серморелин
представляет собой N-концевой фрагмент человеческого соматолиберина, состоящий из 29
аминокислотных остатков (в соматолиберине их 44) и обладающий такой же биологической
активностью, как и нативный соматолиберин. Серморелин обычно хорошо переносится и
более дешев, чем соматропин, но в клинических испытаниях было показано, что в
рекомендованных дозах он несколько менее эффективен. Кроме того, серморелин
неэффективен при поражении аденогипофиза (Anonymous, 1999). Поэтому перед началом
лечения необходимо удостовериться в увеличении уровня СТГ по меньшей мере до 2 мкг/л в
ответ на введение пробной дозы серморелина. В последующем серморелин вводят в дозе 30
мкг/кг/сут п/к; для оценки эффективности лечения необходимо регулярно измерять рост
больного. Серморелин применяют также в диагностических целях для дифференциальной
диагностики поражений гипоталамуса и гипофиза, однако клиническое значение пробы с
серморелином пока не установлено.
Соматропин широко применяют как при врожденном, так и при приобретенном дефиците СТГ
у детей. Кроме того, он одобрен ФДА для увеличения окончательного роста при синдроме
Тернера и при ХПН у детей, однако в последнем случае его эффективность не доказана.
Дозы зависят от показаний и конкретного препарата; обычно они составляют 20—40 мкг/кг п/к
1 раз в сутки или 6 раз в неделю. При синдроме Тернера с частичной резистентностью к СТГ
применяют более высокие дозы (до 375 мкг/кг/нед). Эффективность лечения, а также
соблюдение врачебных предписаний можно оценить по уровню ИФР-I в сыворотке; однако в
более долгосрочной перспективе эффективность лечения нужно контролировать путем
точного измерения роста. Наиболее заметное увеличение скорости роста происходит в
первые два года лечения, хотя соматропин продолжают вводить до полного прекращения
роста. Учитывая влияние СТГ на плотность костной ткани и последствия дефицита СТГ у
взрослых, лечение, возможно, следует продолжать и дольше. Однако у многих детей с
дефицитом СТГ, особенно с изолированным идиопатическим дефицитом СТГ, к моменту
прекращения лечения результаты стимуляционных проб нормализуются. Поэтому
продолжать лечение соматропином после прекращения роста следует только в случае
отрицательного результата стимуляционных проб.
Дозы соматропина, ранее рекомендованные для взрослых, сейчас считаются слишком
высокими, поскольку ведут к избыточному увеличению уровня ИФР-I и чаще оказывают
побочные эффекты. Согласно рекомендации ФДА, начальная доза соматропина должна
составлять 3—4 мкг/кг п/к 1 раз в сутки, а максимальная — 25 мкг/кг/сут для больных до 35 лет
и 12,5 мкг/кг/сут в более старшем возрасте. Общество по изучению СТГ рекомендует начинать
с дозы 150—300 мкг/сут вне зависимости от веса (Anonymous, 1998). В дальнейшем дозу
корректируют, ориентируясь на уровень ИФР-I, который должен приближаться к нормальным
значениям для данного пола и возраста. При высоких значениях ИФР-I или устойчивых
побочных эффектах дозу снижают, а если уровень ИФР-I не достигает нормальных значений
в течение 2 мес, дозу повышают. В клинических испытаниях соматропина при ВИЧ-кахексии
использовали значительно более высокие дозы, такие, как 100 мкг/кг/сут.
Как говорилось выше, у некоторых детей с нарушением роста отмечается резистентность к
СТГ при высоком уровне гормона в сыворотке, в основе чего обычно лежит врожденный
дефект рецептора СТГ. В этом случае эффективен рекомбинантный ИФР-I, который
назначают в дозе 40—120 мкг/кг п/к 1—2 раза в сутки (Ranke et al., 1999). Хотя эффективность
такого лечения не вызывает сомнений, конкретные схемы лечения пока не разработаны.
Побочные эффекты
У детей побочные эффекты соматропина проявляются очень редко. Иногда, обычно в течение
первых 8 нед лечения, развивается внутричерепная гипертензия, проявляющаяся застойным
диском зрительного нерва, нарушением зрения, головной болью, тошнотой и рвотой. В связи
с этим перед началом лечения и периодически во время лечения следует проводить
офтальмоскопию. Сообщалось о развитии лейкозов у детей на фоне лечения соматропином,
однако причина возможного увеличения риска лейкозов пока не установлена: она может быть
связана с состояниями, лежащими в основе дефицита СТГ (такими, как синдром Дауна,
лучевая терапия опухолей ЦНС). Тем не менее считается, что лечение детей соматропином
не следует начинать в течение года после лечения новообразований, в том числе лейкозов, а
после лечения медуллобластом и эпенди-мом — в течение 2 лет (Blethen et al., 1996).
Имеются сообщения о повышенной заболеваемости инсулинонезависимым сахарным
диабетом, что, возможно, связано с контринсулярным действием СТГ (Gutfield et al., 2000).
У взрослых при лечении соматропином возникают такие побочные эффекты, как отеки,
синдром запястного канала, артралгия и миалгия. Эти реакции чаще возникают у пожилых и
тучных больных и обычно исчезают при снижении дозы. Хотя СТГ, как контринсулярный
гормон, теоретически может нарушать толерантность к глюкозе, при использовании
рекомендованных доз это не имеет существенного клинического зна
Избыток гормона роста
Клинические проявления избытка гормона роста (СТГ) зависят от возраста больного. До
закрытия эпифизарных зон роста избыток СТГ приводит к высокорослости и гигантизму. У
взрослых избыток СТГ вызывает акромегалию, которая проявляется артропатией, синдромом
запястного канала, увеличением внутренних органов, артериальной гипертонией, нарушением
толерантности к глюкозе, головной болью, сонливостью, потливостью и апноэ во сне. Все эти
симптомы нарастают медленно, что затрудняет раннюю диагностику. Продолжительность
жизни при акромегалии снижается, смертность возрастает по крайней мере в два раза, в
основном за счет сердечно-сосудистых заболеваний, обструкции верхних дыхательных путей
и злокачественных новообразований ЖКТ.
Предварительный диагноз акромегалии может быть поставлен на основании клинической
картины, однако для его подтверждения необходимо определить уровни СТГ и ИФР-1 в крови.
Начинают обычно с определения уровня ИФР-1. Если он оказывается нормальным для
данного возраста и пола, то диагноз акромегалии крайне маловероятен. Если же уровень
ИФР-1 повышен или находится на верхней границе нормы, а также при выраженной
клинической картине проводят дополнительно пробу с глюкозой (измеряют уровень СТГ в
плазме после приема глюкозы внутрь). Уровень СТГ, измеренный методом РИА, через 2 ч
после приема глюкозы не должен превышать 2 мкг/л; более высокие значения подтверждают
диагноз акромегалии.
При акромегалии применяют транссфеноидальную аденомэктомию, лучевую терапию и
медикаментозное лечение препаратами, подавляющими секрецию или действие СТГ.
Традиционно предпочтение отдавали хирургическому лечению. При микроаденомах
(аденомах диаметром менее 1 см) опытные нейрохирурги добиваются успеха в 80—90%
случаев; однако отдаленные результаты намного хуже — излечение достигается менее чем в
50% случаев. Сейчас становится понятным, что во многих случаях кажущегося успеха
хирургического лечения избыточная секреция СТГ на самом деле продолжается. В связи с
этим все больше внимания уделяется медикаментозному лечению, как в дополнение к
хирургическому лечению, так и в качестве самостоятельного метода (Newman, 1999).
Аналоги соматостатина
Таблица 56.2. Аминокислотные последовательности соматостатина и его аналогов
Появление аналогов соматостатина (табл. 56.2) полностью изменило подходы к
медикаментозному лечению избытка СТГ. Наиболее широко применяется синтетический
аналог соматостатина октреотид; этот октапептид обладает большим по сравнению с
натуральным соматостатином Т1/2 и связывается преимущественно с SST1- и SSTj-
рецепторами. Обычно октреотид назначают в дозе 100 мкг п/к 3 раза в сутки.; Эффективность
лечения оценивают по уровням СТГ и ИФР-I в сыворотке: уровень СТГ при пробе с глюкозой
не должен превышать 2 мкг/л, а уровень ИФР-I должен находиться в пределах нормы для
данного возраста и пола. Для достижения успеха могут потребоваться как более высокие, так
и более низкие дозы октреотида.
У некоторых больных помимо подавления секреции СТГ октреотид уменьшает и размер
опухоли. Однако в этих случаях после отмены октреотида рост опухоли обычно
возобновляется. Кроме того, октреотид заметно подавляет секрецию ТТГ; поэтому при
тиротропиномах, если хирургическое лечение невозможно, назначение октреотида — метод
выбора. Применение октреотида при заболеваниях ЖКТ обсуждается в гл. 39.
Примерно в половине случаев октреотид оказывает побочные эффекты на ЖКТ,
проявляющиеся поносом, тошнотой и болью в животе. У большинства больных эти симптомы
со временем проходят и не требуют отмены препарата. Примерно у четверти больных,
длительно получающих октреотид, развивается желчнокаменная болезнь, предположительно,
из-за снижения сократимости желчного пузыря и замедления пассажа кишечного
содержимого. При бессимптомном течении желчнокаменной болезни лечение октреотидом
можно продолжать. Октреотид значительно слабее соматостатина влияет на секрецию
инсулина и лишь изредка нарушает толерантность к глюкозе.
Необходимость проведения инъекций октреотида 3 раза в сутки часто ведет к несоблюдению
режима лечения. В этом отношении более удобен октреотид длительного действия, который
вводят по 20—30 мг в/м 1 раз в 4 нед. Октреотид длительного действия (октреотида ацетат в
рассасывающихся микросферах) обладает по меньшей мере той же эффективностью, что и
обычный препарат; его назначают при положительной реакции на пробное лечение обычным
октреотидом. Октреотид длительного действия, как и обычный октреотид, переносится
хорошо. Риск побочного действия (в основном желудочно-кишечных нарушений и
раздражения в месте инъекции) для обоих препаратов примерно одинаков; такое действие
обычно не требует отмены препарата.
Ланреотид — октапептидный аналог соматостатина, который при введении в дозе 30 мг в/м
длительно подавляет секрецию СТГ. Активность ланреотида сравнима с активностью
октреотида длительного действия, однако продолжительность действия первого препарата
несколько меньше, поэтому его вводят с интервалом 10 или 14 сут. В одном небольшом
исследовании, где сравнивали эффективность рекомендуемых доз ланреотида и октреотида
длительного действия, последний сильнее снижал уровень СТГ (Turner et al., 1999). По риску
и тяжести побочных эффектов ланреотид не отличается от других аналогов соматостатина. В
США ланреотид не используется, поскольку он не одобрен ФДА.
Соматостатин подавляет секрецию не только СТГ, но и других гормонов, факторов роста и
цитокинов. Поэтому октреотид и аналоги соматостатина длительного действия назначают в
качестве симптоматического лечения при карциноидном синдроме (приливы, понос) и
ВИПомах (водянистый понос). Кроме того, октреотид и другие аналоги соматостатина,
меченные радиоактивным индием или технецием, применяют для лучевой диагностики таких
опухолей нейроэндокринного происхождения, как аденомы гипофиза и карциноид.
Биологическая активность соматостатина и его аналогов определяется в основном
аминокислотными остатками в положениях 7—10 (Фен—Трп—Лиз—Тре). Наличие
триптофана и лизина строго обязательно, тогда как фенилаланин и треонин могут заменяться
на близкие по структуре аминокислоты. Во всех активных аналогах соматостатина этот
фрагмент включен в состав пептидного кольца, замкнутого при помощи пептидной или
дисульфидной связи и обеспечивающего оптимальную конформацию (Patel, 1999). Как
отмечалось выше, большинство соматостатиновых рецепторов обладают одинаковым
сродством к эндогенным соматостатинам (соматостатину-14 и соматостатину-28), исключение
составляют SST5-peцeптopы, несколько лучше связывающие соматостатин-28. Аналоги
соматостатина обладают большей избирательностью. Так, сродство октапептидов
октреотида, ланреотида и вапреотида, а также гексапептида сеглитида к разным типам
рецепторов распределяется следующим образом: SST2 > SST5 > SST3 »SST, и SST4.
Октапептид BIM-23268 обладает умеренной избирательностью в отношении SST 5рецепторов, а СН-275, по-видимому, — SSTp и SST4-peuenTopoB (Patel, 1999). Помимо
пептидных аналогов с помощью методов комбинаторной химии были получены и
непептидные избирательные стимуляторы соматостатиновых рецепторов отдельных типов.
Возможно, эти вещества найдут применение в качестве высокоизбирательных препаратов
для приема внутрь.
Стимуляторы дофаминовых рецепторов
Эти лекарственные средства подробно рассматриваются ниже в разделе, посвященном
лечению гиперпролактинемии. Обычно они увеличивают секрецию СТГ, однако, как это ни
парадоксально, при акромегалии в некоторых случаях они вызывают снижение секреции.
Поэтому, если больной акромегалией отказывается от инъекций, можно назначить внутрь
каберголин (стимулятор дофаминовых рецепторов длительного действия), с помощью
которого иногда удается удерживать уровни СТГ и ИФР-I в нужных пределах. Наиболее
эффективен этот препарат при аденомах, секретирующих одновременно СТГ и пролакгин.
При акромегалии применяют более высокие дозы каберголина, чем при пролактиномах.
Блокаторы рецепторов СТГ
Как уже говорилось, разработаны аналоги СТГ, которые связываются с рецептором СТГ, но
не вызывают его димеризации и последующей внутриклеточной передачи сигнала. Один из
этих аналогов, пегвисомант, проходит клинические испытания в качестве средства для
лечения акромегалии. В одном 12-недельном испытании пегвисомант значительно снижал
уровень ИФР-I в сыворотке; при введении пегвисоманта в дозе 20 мг/сут уровень ИФР-I
нормализовался у 90% больных. Кроме того, отмечалось и клиническое улучшение —
снижался отек мягких тканей, менее выраженными становились потливость и утомляемость
(Trainer et al., 2000). Поскольку по структуре пегвисомант отличается от СТГ, при длительном
применении пегвисоманта к нему могут вырабатываться антитела, снижающие
эффективность лечения. Помимо этого пегвисомант значительно увеличивает секрецию СТГ,
что может привести к неожиданному побочному действию. Наконец, существуют опасения,
что нарушение отрицательной обратной связи, осуществляемой СТГ и ИФР-I, может
способствовать росту соматотропином. Таким образом, пегвисомант представляет собой
перспективный препарат для лечения акромегалии, но пока требует дальнейшего изучения.