Глава 26 Нутриционная поддержка при раке
реклама
Тема 26 Нутритивная поддержка при онкологических заболеваниях Модуль 26.3 Возможности и ограничения традиционной нутритивной поддержки больных раком Kenneth C. H. Fearon Richard J. E. Skipworth University of Edinburgh United Kingdom Цели изучения Понять механизмы, лежащие в основе патогенеза недостаточности питания/кахексии у больных раковыми заболеваниями; Понять каким образом недостаточность питания может негативно влиять на исход лечения и качество жизни пациента; Понять возможности и ограничения разных форм нутритивной поддержки. Содержание 1. Введение 2. Влияет ли плохой нутритивный статус на неблагоприятный исход лечения после операции, химиотерапии или радиотерапии? 3. Улучшает ли обычная нутритивная поддержка результат противораковой терапии? 3.1 Хирургическое вмешательство 3.2 Химиотерапия и радиотерапия 4. Существуют ли частичные ограничения эффективности традиционной нутритивной поддержки при раке? 5. Что является причиной слабой реакции на обычную нутритивную поддержку у некоторых раковых больных? 6. Заключение 7. Клинический случай 8. Тест на самооценку Основные положения Раковая кахексия является синдромом, характеризующимся истощением, включающим потерю мускулатуры и жира, либо напрямую связанных с факторами развития раковой опухоли, либо косвенно, являясь реакцией организма хозяина на присутствие раковой опухоли в его организме; У пациентов с раковой кахексией развивается хронический отрицательный энергетический и белковый баланс из-за комбинации сниженного потребления пищи и изменений метаболизма; Недостаточность питания связана с неблагоприятным исходом при раке; Нутритивная поддержка приносит большую пользу, но существуют возможности для совершенствования; В большинстве случаев прием нутриентов перорально предпочтителен парентеральному питанию. 1. Введение Раковые больные часто страдают потерей веса и иногда настолько тяжело, что могут умереть от голода. Синдром кахексии считается синонимом тяжелой потери веса. Однако, важно помнить, что это многоуровневый, многофакторный синдром комплексной этиологии, где потеря веса – лишь один из компонентов (Рис. 1). 1 круг (внутренний) – лечение рака; 2 – цитокины, гормоны, продукты опухоли; 3 – прием пищи, метаболические изменения; 4 – мускулатура, печень, кишечник, иммунная система, мозг, кровь, жировая ткань; 5 – качество жизни, потеря веса, анорексия, неподвижность, слабость. Рис. 1 Многоуровневый характер раковой кахексии. В основе синдрома кахексии лежит проблема прогрессирующего развития раковой опухоли и катаболические побочные эффекты традиционной противоопухолевой терапии (1). Эти два феномена последовательно приводят к изменениям деятельности нейроэндокринной системы, к продуцированию различных провоспалительных цитокинов и к высвобождению раковых кахектических факторов. В свою очередь, они ведут либо к уменьшению приема пищи, нарушению метаболизма (включая гиперметаболизм), либо к комбинации этих процессов. Отрицательный энергетический и азотистый баланс ведет к изменениям массы тела и функций ряда органов и, в конечном итоге, эти изменения превращаются в симптомы. Немалая часть которых снижают качество и, возможно, продолжительность жизни. Ясно, что выраженная кахексия представляет собой конечную стадию процесса, начавшегося на гораздо более ранних стадиях болезни. Более того, многие пациенты теряют вес и страдают от нутритивных проблем средней и тяжелой cтепени именно в это время необходимо принять меры по обеспечению нутритивной поддержки. Целью данного модуля стало рассмотрение современных знаний о пользе нутритивной поддержки у раковых больных (после операции или проходящих химиотерапию), обсуждение причин слабой реакции на традиционную нутритивную поддержку раковых больных и предложения по повышению эффективности нутритивной поддержки в будущем. 2. Влияет ли плохой нутритивный статус на неблагоприятный исход лечения после операции, химиотерапии или радиотерапии? Связь между низким нутритивным статусом и негативным исходом очевидна. У хирургических пациентов существующая недостаточность питания повышает уровень заболеваемости, уровень смертности, продолжительность лечения и госпитальные затраты (2, 3). Интересно, что рутинное использование до или послеоперационной нутритивной поддержки не увеличивает затраты обычного содержания хирургического больного (4). В послеоперационном периоде нутритивный статус может продолжать снижаться несколько месяцев (5). Пациенты, которым проводят химиотерапию, в основном, страдают от потери массы тела (Рис. 2), у них этот показатель также кореллирует с продолжительностью жизни, сниженной реакцией на лечение, низким качеством жизни (Рис. 3), сниженным статусом активности (6, 7). Пациенты, которые перестают терять в весе, как было показано, демонстрируют лучшие показатели общей выживаемости (7). Пациенты, страдающие потерей массы тела (%) Потеря веса за первые 6 месяцев Белый – 0-5% Желтый – 6-10% Красный – более 10% Рис. 2 Нутритивный статус раковых больных: частота и тяжесть потери массы тела (6). Потеря веса и уровень качества жизни Желтый – пациенты с потерей веса Белый – пациенты без потери в весе Р<0.01 для каждого сравнения; Р<0.0001 для всех групп в целом Показатель качества жизни по шкале (QOL) – по вертикали, Виды рака: Пищевода, Желудка, Поджелудочной железы, Толстой кишки - по горизонтали Рис. 3 Потеря массы тела и качество жизни при злокачественной опухоли ЖКТ (7). 3. Улучшает ли традиционная нутритивная поддержка результат противораковой терапии? 3.1 Хирургическое вмешательство Последние 30 лет показали насколько выросла роль возможностей периоперационного полного парентерального питания (ППП) в процессе уменьшения частоты серьезных осложнений и смертности среди пациентов в отделении абдоминальной хирургии. Первоначальные исследования описывали положительные результаты (8). Однако, последующие исследования позволили предположить,что неудивительно, что ППП в ближайшее время до и после операции не является страховкой от слабой хирургической техники или неправильного выбора пациентов, и, чаще всего, помогает только пациентам, которые страдали питательной недостаточностью с самого начала (9). Недавний мета-анализ хирургических пациентов в критическом состоянии (сфокусированный, в основном, на больных с раком верхних отделов ЖКТ) не смог продемонстрировать никаких преимуществ ППП в отношении частоты осложнений или смертности (Рис. 4) (10). Положительное влияние ППП Негативное влияние ППП Рис. 4 Отношение рисков и 95% доверительный интервал по влиянию полного парентерального питания на показатель летальности у хирургических больных в критическом состоянии (10). Более того, очевидно, что наиболее истощенные пациенты составляют менее 5-10% общей массы больных, проходящих операцию, и среди этой группы существует риск, что недостаток в питании может вызвать осложнения – это является ключевым моментом. Недавние тенденции в периоперационной нутритивной поддержке были направлены не в сторону ППП, а в сторону энтерального и перорального питания. В контексте с традиционной периоперационной терапией, использование пероральных нутритивных добавок (ПНД), совместно с добровольным потреблением пищи в послеоперационный период, оказалось недорогим, благотворным и не приводящим к осложнениям. Важно, что послеоперационное введение ПНД благоприятно повлияло на исход после операции (5, 11, 12). Изменение массы тела Изменение массы тела – по горизонтали; Время введения (недели) – по вертикали Голубая линия – пероральные нутритивные добавки Красная линия – контрольная группа Рис. 5 Влияние ПНД на послеоперационную потерю веса у пациентов, страдающих недостаточностью питания и подвергшихся массивному оперативному вмешательству (5). Недавние исследования оценивали эффективность введения нутритивных добавок хирургическим больным в течении длительного периода времени перед поступлением в больницу, во время пребывания в больнице и после выписки. Этот подход помог уменьшить послеоперационную потерю в весе и случаи легких, но не тяжелых осложнений (4). Введение периоперационных нутритивных добавок, включая иммунное питание, служит методом снижения инфекционных осложнений и является экономически целесообразным (13). Дальнейшее развитие нутритивной и метаболической терапии у раковых пациентов, подвергшихся массивным операциям, преследовало целью выявить многофакторные подходы к терапии, чтобы снизить случаи послеоперационной дисфункции органов и как можно раньше приводить пациентов к нормальному состоянию (14). Как, например, «антистрессовый» подход к периоперационной терапии включает использование в предоперационном периоде жидкости через рот и нагрузки углеводами и раннего послеоперационного перорального питания (включая использование ПНД). Таким образом пациенты находятся в менее катаболическом состоянии и меньше страдают от голодания, что находит отражение в более скором выздоровлении и менее длительном пребывании в стационаре. 3.2 Химиотерапия и радиотерапия Комбинированная цитотоксическая химиотерапия связана с часто встречающейся токсичностью по отношению к ЖКТ, которая может привести к изъязвлениям ротовой полости, анорексии, тошноте, рвоте, диарее. Долго считалось также, что такого рода токсичность может снизить прием пищи, ухудшить нутритивный статус, поэтому, искуственная нутритивная поддержка сохраняла надежду на решение эти проблемы - поддержать пациента во время токсичной терапии и позволить ему перенести целый курс лечения, улучшая, таким образом, исход и показатели выживаемости. В 80-е годы проводился целый ряд подобных исследований в группах пациентов с различными химиочувствительными и химиорезистентными видами опухоли. Общие результаты принесли разочарование и не улучшили реакцию на терапию или выживаемость, демонстрируя, что если что-либо приводит к высокому уровню септических осложнений, то это полное парентеральное питание (15). Однако, при некоторых условиях ППП является более эффективным. Например, оно помогает увеличить массу тела и улучшить нутритивный статус у пациентов, которым проводится пересадка костного мозга (16). Далее было показано, что парентеральное питание, обогащенное аминокислотами с разветвленной цепью, помогает сохранению висцеральных протеинов у пациентов с пересадкой костного мозга лучше, чем стандартное парентеральное питание (16). Признание того, что агрессивное и дорогостоящее введение парентерального питания, в общем, не улучшает исход также агрессивной химиотерапии, привело к ряду исследований, оценивающих возможности нутритивных рекомендаций и пероральных добавок параллельно с амбулаторной химиотерапией. Однако, метаболические осложнения системной и желудочно-кишечной токсичности, связанной с химиотерапией, вместе с очень ограниченным улучшением перорального питания, которого можно достичь (добавочные 100-300 ккал и 10-15 протеинов в день), означали, что невозможно достичь устойчивых положительных результатов в параметрах нутритивного статуса, таких как, например, в массе тела (17, 18). Рис. 6 Изменения в приеме пищи (а) и массе тела (б) у пациентов с прогрессирующим раком, получающих химиотерапию, случайно разделенных на принимающих нутритивные добавки и получающих рекомендации по питанию и группу без нутритивного вмешательства (18). Более недавние исследования, однако, попытались продемонстрировать положительное влияние диетических рекомендаций (и, в меньшей степени, нутритивных добавок) на улучшение исходов радиотерапии у пациентов с раком толстой кишки, включая симптомы (анорексия, тошнота, рвота, диарея) и качество жизни (19). Эти работы отражают смещение в концепции о целях нутритивной поддержки – удаляясь от традиционных показателей заболеваемости и смертности в сторону пациент-ориентированных исходов, таких как улучшенная физическая активность и качество жизни (Рис. 7). Пациенториентированные исходы Осложнения средней тяжести Тяжелые осложнения/ смертность Критерий улучшения Рис. 7 Возможность положительного влияния нутритивной поддержки в хирургии/химиотерапии/радиотерапии. Понимание ограниченной эффективности нутритивной подержки vis-àvis с исходом операции или химиотерапии приводит к необходимости переоценки возможностей обычной нутритивной поддержки по улучшению нутритивного статуса раковых больных. Вместо использования лишь нутритивной поддержки необходимо разрабатывать и внедрять комбинацию стратегий, включая нутритивную поддержку. Подобные методы открывают большие перспективы, как было показано в недавно опубликованных исследованиях. 4. Существуют ли частичные ограничения эффективности обычной нутритивной поддержки при раке? В ранних работах Cohn и коллег тестировалось введение парентерального питания или пероральных нутритивных добавок в течении 6 недель у гетерогенных групп раковых больных. В результате было видно, что пациенты, получившие парентеральное питание, прибавили в весе, причем выросла как масса жировой, так и мышечной ткани (Рис. 8). Рис. 8 Изменения в организме пациентов с прогрессирующим раком после 6 недель питания (парентеральное питание или обогащение диеты) (20). Легенда: масса тела, белок, общее количество жидкости в организме, жировая прослойка. Напротив, пероральные добавки оказались гораздо менее эффективны: некоторые пациенты набрали вес, некоторые остались без изменений, остальные продолжали терять в весе. Более того, даже у повысивших массу тела пациентов, изменения произошли практически полностью за счет повышения массы воды и жировой массы. Этот факт подтвердил предположение, что обычные пероральные добавки имеют лишь ограниченные преимущества раковых больных с прогрессирующим основным процессом. Другая группа исследователей сконцентрировала свое внимание на возможности восстановления мышечной массы при помощи обычной нутритивной поддержки у теряющих в весе раковых больных. Shaw и коллеги исследовали влияние парентерального питания на кинетику протеинов организма у истощенных онкологических пациентов и не имеющих онкологического заболевания пациентов. Было выявлено, что парентеральное питание смогло совершить сдвиг от катаболизма протеинов к синтезу протеинов у пациентов без онкологических заболеваний, а у раковых больных было невозможно достичь даже нулевого азотистого баланса (Рис. 9) Синтез протеина (г/кг/день) Катаболизм протеина (г/кг/день) Оранжевый – контрольная группа Белый – парентеральное питание Рис. 9 Влияние парентерального питания на кинетику протеинов у истощенных пациентов с раковыми процессами и без онкологических заболеваний (21). Равно, как Nixon и коллеги продемонстрировали, что у выздоравливающих пациентов без раковой опухоли, 6 недельное введение энтерального питания привело к последовательному увеличению массы тела, повышению концентрации альбумина и увеличило обьем как жировой, так и мышечной ткани (Рис. 10). И, напротив, у пациентов с раковыми заболеваниями оказалось возможным лишь небольшое увеличение массы тела, в основном, за счет увеличения жировой прослойки и концентрация альбумина осталась без изменения. Подобные результаты приводят нас к мысли, что в случае с раковыми больными влияние нутритивной поддержки оказывается слабым и наиболее трудной для восстановления оказывается именно мышечная ткань. Нужно сказать, однако, что другие исследователи находят, что раковые больные могут быть сравнимы с пациентами без рака в контексте всего орагнизма и периферического метаболизма как до, так и во время реакции на энтеральное питание (23). Показатели массы тела, альбумина, жировой ткани, мышечной массы У раковых больных У пациентов без рака Рис. 10 Изменения в нутритивном статусе у раковых больных с питательной недостаточностью и пациентов без рака во время 6-недельного периода введения энтерального питания (22). 5. Что является причиной слабой реакции на обычную нутритивную поддержку у раковых больных? Два важных фактора оказывают влияние на реакцию раковых больных на обычную нутритивную поддержку. С одной стороны, существует влияние нутриентов на опухоль, с другой стороны – влияние на носителя (Рис. 11). Несомненно, в некоторых моделях кахексии у животных питание организма хозяина стимулирует также и рост опухоли (24). В лучшем случае ткани организма носителя достигают какого-то уровня восстановления, а опухоль остается прежней. Однако, нужно учесть, что рак грызунов отличается от злокачественной опухоли человека и склонен быть более чувствительным к ограничениям/увеличениям нутритивной поддержки. Слабая реакция на нутритивную поддержку Раковая опухоль Стимуляция роста Активность опухоли как ловушки азота Носитель Постоянная системная воспалительная реакция Постоянное влияние катаболических медиаторов Рис. 11 Роль раковой опухоли и организма носителя в этиологии слабой реакции на нутритивную поддержку раковых больных. Данные о влиянии нутритивной поддержки на злокачественное заболевание человека немногочислены и довольно трудны в интерпретации. Heys и коллеги (25) показали, что у пациентов с раком толстой кишки введение парентерального питания в течение 24 часов непосредственно перед операцией привело к стимуляции синтеза протеинов опухоли. Однако, неясно продолжался бы подобный эффект, если бы парентеральное питание вводилось дольше, чем 24 часа. Более того, возможно, что описанный эффект происходит, в основном, внутри опухоли (около 50% опухоли – стромальная ткань). Возможно также, что деградация белка увеличилась, а стимуляции роста опухоли не произошло. Таким образом, еще не получены доказательные клинические данные о быстром росте раковой опухоли у пациентов, получающих длительное исскуственное питание. Факторы, связанные с организмом хозяина, которые могут частично влиять на замедление роста тощей массы во время исскуственного питания схожи с механизмами и медиаторами потери массы тела (Рис. 12). В частности, важно также влияние про-воспалительных цитокинов, таких как TNF, интерлейкин-6 (IL-6) на изменение метаболизма азота организма хозяина, его смещения от тощей массы периферических тканей в сторону печени (для обеспечения синтеза протеинов острой фазы). Слабая реакция на питание при раковой кахексии? Системное воспаление Физическая активность Возраст Рис. 12 Факторы, связанные с организмом хозяина, влияющие на слабый эффект нутритивной поддержки при раковой кахексии. Недавнее исследование показало, что у раковых больных с гипоальбуминемией синтез альбумина не подавлен и во время еды заметно возрастает синтез альбумина и, в большей степени, фибриногена (Рис. 13) (26). Это противоречие существует и у здоровых людей, хотя синтез альбумина стимулируется питанием через рот, а синтез фибриногена – нет. В нормальных условиях принято думать, что синтез альбумина и фибриногена составляют 5070% общего синтеза белка печени. Таким образом, с точки зрения метаболизма азота в печени кормление истощенных раковых больных с продолжительной реакцией на острую фазу развития болезни, может ускорять последнее и, следовательно, не допускать аминокислоты до синтеза периферической тощей массы, такой как скелетная мышца. г/день Зеленый цвет – контрольная группа Красный – раковые больные От голодающих к получающим питание Рис. 13 Синтез фибриногена (общая скорость синтеза) у пациентов с прогрессирующим раком и у здоровых людей (26). Возраст пациента также может играть роль в слабой анаболической реакции на аминокислоты пищи. Пациенты старшего возраста менее чувствительны к введению аминокислот и хуже синтезируют мышечный белок, возможной причиной этому является сниженая внутримышечная экспрессия и замедленная активация белка (Рис. 14) (27). Эти факторы не зависят от инсулиновых процессов, которые могут чаще происходить у пациентов старшего поколения. Данным анаболическим дефицитом обусловлено повышение NFkappaB, связанного с воспалением фактора транскрипции. Все эти факторы влияют на низкий мышечный статус пациентов старшего возраста. Рис. 14 Мышечное истощение у пациентов старшего возраста – доказательство сниженного синтеза мышечного белка в ответ на кормление: анаболическая резистентность? (24) Черная линия – молодые пациенты Прерывистая линия – старшее поколение Сниженная физическая активность – следующий фактор слабой реакции на нутритивную поддержку. Теряющие вес раковые больные заметно снижают физическую активность (28). У гиперметаболических, теряющих в весе пациентов с раком поджелудочной железы общий расход энергии (ТЕЕ – total energy expenditure) значительно снижен из-за низкого уровня физической активности (PAL – physical activity level) (уровень физической активности: отношение общего расхода энергии к энергопотребности покоя (REE – resting energy expenditure)) (Рис. 15) (28). Уровень физической активности больных гораздо ниже уровня, измереного у здоровых людей того же возраста, и сравним с теми, что измерены у пациентов с травмами позвоночника, живущих дома, или пациентов с церебральным параличем (29-31). Логично, что такие низкие уровни физической активности могут привести к истощению мышцы, наблюдаемому при кахексии (32). Сидячая работа Не постельный режим Не живой! Рис. 15 Уровень физической активности может заметно снижаться у раковых больных (30). В постпрандиальных экспериментах демонстрировалось как мышечная бездеятельность негативно влияет на опосредованный аминокислотами синтез белка (Рис. 16) (33). Однако, способность комбинации введения инсулина и глюкозы замедлять протеолиз организма не нарушается (33). Таким образом, нарушенная способность белкового/аминокислотного питания стимулировать синтез белка может выступать основным катаболическим механизмом влияния постельного режима/физической бездеятельности на метаболизм белка. Следовательно, во время нутритивнной поддержки пациентов с раковой кахексией может потребоваться повышенный уровень потребляемого белка, чтобы достичь такого же постпрандиального анаболического эффекта во время сниженной активности мышцы. Стоит отметить, что у больных раком поджелудочной железы, теряющих в весе, стало возможным увеличить общий расход энергии и уровень физической активности при помощи нутритивной поддержки, содержащей эйкозапентоеновую кислоту, вводимую более 8 недель, а не при помощи контрольной изокалорической, изонитрогенной энтеральной смеси (28). Амбулаторно постельный режим Рис. 16 Краткосрочный постельный режим негативно влияет на аминокислотный анаболизм у человека. В заключение можно подчеркнуть, что на фоне продолжающейся деградации белка и замедленного синтеза трудно представить восстановление истощенной мускулатуры только при помощи питания. Здесь необходима комбинация различных стратегий. 6. Заключение Нутритивная поддержка имеет ограниченные возможности в контексте снижения показателей частота осложнений/смертность, но может быть очень полезна в улучшении ориентированных на пациента исходов; Сложная, многофакторная природа раковой кахексии и раковая терапия требуют более разумного подхода в лечении, чем исключительно одна нутриционная поддержка. 7. Клинический случай Мужчина 63 лет поступил в больницу с внезапным вздутием живота, следующим за историей темно-окрашенного стула в течение 6 месяцев, нерегулярных опорожнений кишечника, плохого аппетита и усталости. Его индекс массы тела (ИМТ) – 28. Он потерял 7% от своего веса до начала заболевания. Анализ крови показал гемоглобин – 79 г/л, альбумин – 19 г/л, C-реактивный протеин – 170 мг/л. Рентген брюшной полости показал увеличение толстой кишки, и колоноскопия подтвердила обтурационную ректальную раковую опухоль. КТ сканирование грудной клетки и живота не выявили метастазов. Какие из приведенных высказываний верны, а какие – нет? 1. Этот человек страдает белково-энергетической недостаточностью. 2. Этот пациент нуждается во вмешательстве с целью избавления от кишечной непроходимости. 3. Немедленно нужно назначить парентеральное питание данному пациенту. 4. Если данный пациент был выбран для плановой хирургической резекции, предоперационный курс нутритивных пероральных добавок должен благоприятно повлиять на исход. 5. Нутритивные пероральные добавки предпочитаются диетическим рекомендациям на пути к улучшению потребления энергии и качества жизни пациента во время и после радиотерапии. 6. Пациент должен использовать все возможности для отдыха. 8. Тест на самооценку Литература 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. 12. 13. 14. 15. Tisdale MJ. Biology of cachexia. J Natl Cancer Inst 1997: 89: 1763-1773. Dempsey DT, Mullen JL, Buzby GP. The link between nutritional status and clinical outcome: can nutritional intervention modify it? Am J Clin Nutr 1988; 47(Suppl): 352-356. Giner M, Laviano A, Meguid MM, Gleason JR. In 1995, a correlation between malnutrition and poor outcome in critically ill patients still exists. Nutrition 1996; 12: 23-29. Smedley F, Bowling T, James M et al. Randomized clinical trial of the effects of preoperative and postoperative oral nutritional supplements on clinical course and cost of care. Br J Surg 2004; 91: 983-990. Beattie AH, Prach AT, Baxter JP, Pennington CR. A randomized controlled trial evaluating the use of enteral nutritional supplements postoperatively in malnourished surgical patients. Gut 2000; 46: 813-818. Dewys WD, Begg C, Lavin PT et al. Prognostic effect of weight loss prior to chemotherapy in cancer patients. Eastern Cooperative Oncology Group. Am J Med 1980; 69: 491-497. Andreyev HJ, Norman AR, Oates J, Cunningham D. Why do patients with weight loss have a worse outcome when undergoing chemotherapy for gastrointestinal malignancies? Eur J Cancer 1998; 34: 2132-2133. Muller JM, Bremner U, Dienst C, Picklmaier H. preoperative parenteral feeding in patients with gastrointestinal carcinoma. Lancet 1982; 1: 68-71. The Veterans Affairs Total Parenteral Nutrition Cooperative Study Group. Perioperative total parenteral nutrition in surgical patients. N Engl J Med 1991; 325: 525-532. Heyland DK, MacDonald S, Keefe L, Drover JW. Total parenteral nutrition in the critically ill patient: a meta-analysis. JAMA 1998; 280: 2013-2018. Lewis SJ, Egger M, Sylvester PA, Thomas S. Early enteral feeding versus "nil by mouth" after gastrointestinal surgery: systematic review and meta-analysis of contolled trials. BMJ 2001; 323: 773-776. Keele AM, Bray MJ, Emery PW, Duncan HD, Silk DBA. Two phase randomised controlled clinical trial of postoperative oral dietary supplements in surgical patients. Gut 1997; 40: 393-399. Braga M, Gianotti L. Preoperative immunonutrition: cost-benefit analysis. JPEN 2005; 29(Suppl): 57-61. Fearon KCH, Ljungqvist O, Von Meyenfeldt M et al. Enhanced recovery after surgery: a consensus review of clinical care for patients undergoing colonic resection. Clin Nutr 2005; 24: 466-477. McGeer AJ, Detky AS, O'Rourke K. Parenteral nutrition in patients receiving chemotherapy. Ann Intern Med 1989: 110: 734-736. 16. 17. 18. 19. 20. 21. 22. 23. 24. 25. 26. 27. 28. 29. 30. 31. 32. 33. 34. Hwang TL, Chiang CL, Wang PN. Parenteral nutrition support after bone marrow transplantation: comparison of total and partial parenteral nutrition during the early posttransplantation period. : Nutrition 2001; 17: 773-775. Evans WK, Nixon DW, Daly JM et al. A randomised trial of oral nutritional support versus ad lib nutritional intake during chemotherapy for advanced colorectal and non-small cell lung cancer. J Clin Oncol 1987; 5: 113-124. Ovesen L, Allingstrup L, Hannibal J, Mortensen EL, Hansen OP. Effect of dietary counselling on food intake, body weight response rate, survival and quality of life in cancer patients undergoing chemotherapy: a prospective randomised study. J Clin Oncol 1993; 11: 2043-2049. Ravasco P, Montiro-Grillo I, Vidal PM, Camilo ME. Dietary counselling improves patient outcomes: a prospective, randomized, controlled trial in colorectal cancer patients undergoing radiotherapy. J Clin Oncol2005; 23: 1431-1438. Cohn SH, Gartenhaus W, Vartsky D et al. Body composition and dietary intake in neoplastic disease. Am J Clin Nutr 1981; 34: 1997-2004. Shaw JHF. Influence of stress, depletion, and/or malignant disease on the responsiveness of surgical patients to total parenteral nutrition. Am J Clin Nutr 1988; 48: 144-147. Nixon D, Lawson DH, Kutner M et al. Hyperalimentation of the cancer patient with potein-calorie undernutrition. Cancer Res 1981; 41: 2038-2045. Bennegard K, Eden E, Ekman L, Schersten T, Lundholm K. Metabolic response of whole body and peripheral tissues to enteral nutrition in weight-losing cancer and non-cancer patients. Gastroenterology 1983; 85: 92-99. Cameron JL, Pavalat WA. Stimulation of growth of a transplantable hepatoma in rats by parenteral nutrition. J Natl Cancer Inst 1976; 56: 597-601. Heys SD, Park KGM, McNurlan MA et al. Stimulation of protein synthesis in human tumours by parenteral nutrition: evidence for modulation of tumour growth. Br J Surg 1991; 78: 483-487. Barber MD, McMillan DC, Donelly J et al. Liver export protein synthetic rates are increased by oral meal feeding in weight-losing cancer patients. Am J Physiol 2000; 279: E707-714. Todorov P, Cariuk P, McDevitt T, Coles B, Fearon KCH, Tisdale M. Characterisation of as cancer cachectic factor. Nature 1996; 379: 739-742. Cuthbertson D, Smith K, Babraj J et al. Anabolic signaling deficits underlie amino acid resistance of wasting, aging muscle. : FASEB J 2005; 19: 422-424. Moses AW, Slater C, Preston T, Barber MD, Fearon KC. Reduced total energy expenditure and physical activity in cachectic patients with pancreatic cancer can be modulated by an energy and protein dense oral supplement enriched with n-3 fatty acids. Br J Cancer 2004; 90: 996-1002. Gibney ER. Energy expenditure in disease: time to revisit? Proc Nutr Soc 2000; 59(2):199-207. Mollinger LA, Spurr GB, el Ghatit AZ, Barboriak JJ, Rooney CB, Davidoff DD et al. Daily energy expenditure and basal metabolic rates of patients with spinal cord injury. Arch Phys Med Rehabil 1985; 66: 420-426. Stallings VA, Zemel BS, Davies JC, Cronk CE, Charney EB. Energy expenditure of children and adolescents with severe disabilities: a cerebral palsy model. Am J Clin Nutr 1996; 64: 627-634. Franssen FM, Wouters EF, Schols AM. The contribution of starvation, deconditioning and ageing to the observed alterations in peripheral skeletal muscle in chronic organ diseases. Clin Nutr 2002; 21:1-14. Biolo G, Ciocchi B, Lebenstedt M, Barazzoni R, Zanetti M, Platen P et al. Short-term bed rest impairs amino acid-induced protein anabolism in humans. J Physiol 2004; 558: 381-388.
